胸膜結(jié)核瘤發(fā)病機(jī)制及治療的研究進(jìn)展

高衛(wèi)衛(wèi) 胡煒燚 徐元龍 曾誼

南京市第二醫(yī)院結(jié)核三科,南京211132

胸膜結(jié)核瘤(pleural tuberculoma,PTM)是多繼發(fā)于結(jié)核性胸膜炎之后發(fā)生在壁層或臟層胸膜的瘤樣病灶,影像表現(xiàn)多為單發(fā),少數(shù)為多發(fā),由胸壁突向肺野,形態(tài)有橢圓形、“D”字形、乳頭狀以及圓形病灶,增強(qiáng)CT 可見包膜強(qiáng)化、病灶內(nèi)部壞死的瘤樣病灶[1-2],亦稱胸膜結(jié)核球,容易誤診為周圍型肺癌、胸膜間皮瘤等疾病[3-5]。大量的臨床研究發(fā)現(xiàn),幾乎所有的PTM 患者均有同側(cè)結(jié)核性胸膜炎的病史,也有少數(shù)患者起初為單側(cè)胸膜炎,之后雙側(cè)出現(xiàn)PTM,多數(shù)是在結(jié)核性胸膜炎患者病情經(jīng)抗結(jié)核治療過程中胸水完全吸收后緩慢、隱匿地出現(xiàn)。PTM 雖為良性增殖性病灶,但病灶可廣泛累及肺部,不經(jīng)積極治療,部分病灶會(huì)不斷增大、數(shù)目增多,嚴(yán)重影響患者肺功能,部分病灶內(nèi)部可出現(xiàn)壞死及液化,膿液突破病灶包膜后液化壞死液漏入胸腔導(dǎo)致結(jié)核性膿胸,內(nèi)科藥物治療困難,但外科手術(shù)會(huì)面臨瘤體過大、數(shù)目多,手術(shù)創(chuàng)傷大、術(shù)后肺功能損傷大等困境嚴(yán)重影響疾病預(yù)后。近年來,隨著輔助檢查手段的提高,尤其是CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮病灶穿刺技術(shù)的開展與推廣[5-6],加上國內(nèi)外學(xué)者對(duì)該疾病的進(jìn)一步認(rèn)識(shí),PTM 的發(fā)病率明顯增加,但目前該疾病的發(fā)病機(jī)制仍處于探索、研究的初期階段,導(dǎo)致該疾病的治療也處于探索及經(jīng)驗(yàn)治療階段。所以,對(duì)PTM 發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究對(duì)該疾病的診治顯得非常重要。該述評(píng)結(jié)合近年的相關(guān)文獻(xiàn),探討其診治現(xiàn)狀及發(fā)病機(jī)制。

根據(jù)PTM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要包括以下幾點(diǎn):(1)胸部CT 可見緊貼胸壁并突向肺野的乳頭狀、圓形或半圓形軟組織腫塊影;(2)經(jīng)皮肺穿刺活組織病理檢查提示結(jié)核病變;(3)隨訪證實(shí)病灶經(jīng)抗結(jié)核治療后吸收或明顯縮小。符合(1)與(2)或(1)與(3)即可診斷PTM[7]。

一、PTM 發(fā)病機(jī)制

針對(duì)PTM 的預(yù)防及治療目前無一確切、有效、統(tǒng)一的治療方案,最主要的原因在于對(duì)PTM發(fā)病機(jī)制研究不清,以至于缺乏針對(duì)該疾病的預(yù)防及治療方案。近年來國內(nèi)外有關(guān)PTM 的發(fā)病機(jī)制研究大多處于初步探討階段。有關(guān)PTM 的發(fā)病機(jī)制歸納三點(diǎn)。

(一)PTM 是機(jī)體獲得性免疫參與為主的肉芽腫性病變

PTM 的典型病理結(jié)構(gòu)同肺結(jié)核一致,均為結(jié)核性肉芽腫。結(jié)核性肉芽腫由先天性和適應(yīng)性的宿主免疫細(xì)胞共同組成,其通常由壞死性酪蛋白為中心,周圍包繞失去吞噬能力的上皮樣及多核巨細(xì)胞,其外周由一層淋巴細(xì)胞以及周圍纖維化細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell,NK)圍繞組成[8]。相對(duì)于先天性免疫反應(yīng),其中以淋巴細(xì)胞參與為主的獲得性免疫反應(yīng)起主要作用。進(jìn)入肉芽腫內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌一部分被單核巨噬細(xì)胞、NK 細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞(dendritic cells,DC)等天然免疫細(xì)胞識(shí)別及消滅,同時(shí)巨噬細(xì)胞將信號(hào)提呈給免疫細(xì)胞(T、B 淋巴細(xì)胞)啟動(dòng)獲得性免疫調(diào)節(jié)作用,殺滅病原菌同時(shí)減輕對(duì)機(jī)體本身造成的免疫損傷,誘發(fā)該類炎癥細(xì)胞釋放相關(guān)的炎癥因子[如:γ干擾素(interferon-γ),IFN-γ,白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-2,腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α),IL-6,IL-10,IL-18)而誘發(fā)炎癥反應(yīng),此時(shí)淋巴細(xì)胞的免疫表型發(fā)生變化[9]。大量的動(dòng)物研究結(jié)果顯示,結(jié)核性肉芽腫內(nèi)的結(jié)構(gòu)、微生物和免疫學(xué)存在很大異質(zhì)性,而且該差異直接影響到疾病的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后。Phuah等[10]研究同一動(dòng)物模型不同的肉芽腫,隨著肉芽腫內(nèi)結(jié)核菌量的不同,T 淋巴細(xì)胞的免疫反應(yīng)也各不相同。這種差異表明,結(jié)核瘤體的局部感染與結(jié)核分枝桿菌的菌量密切相關(guān)。Gideon等[11]研究支持Phuah的研究,通過食蟹獼猴的動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn),單個(gè)宿主內(nèi)的每個(gè)肉芽腫在細(xì)胞總數(shù)、T 細(xì)胞比例、細(xì)胞因子反應(yīng)模式和細(xì)菌負(fù)荷方面均不同,同時(shí)產(chǎn)生促炎性和抑炎性細(xì)胞因子,如IL-10和IL-17均與結(jié)核分枝桿菌的菌量密切相關(guān)。Carow 等[12]和Cadena等[13]的研究也支持以上觀點(diǎn),說明結(jié)核性肉芽腫的結(jié)構(gòu)、微生物和免疫學(xué)異質(zhì)性可直接影響到疾病的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后。研究顯示,結(jié)核肉芽腫細(xì)胞有序的組織是由TNF、IFN-γ、IL-12和其他信號(hào)分子調(diào)節(jié)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞遷移以及淋巴細(xì)胞的募集形成的[14]。PTM在病理學(xué)上的典型結(jié)構(gòu)是結(jié)核性肉芽腫,之所以稱之為PTM,因其病灶大多分布在胸膜下,根據(jù)肺部淋巴道解剖結(jié)構(gòu)分布及引流,胸膜下淋巴網(wǎng)分布較密集,同時(shí)胸膜下淋巴道因受呼吸的影響使得引流差,容易發(fā)生“交通堵塞”,而隨血道及淋巴道引流至胸模的結(jié)核分枝桿菌在臟層或壁層胸膜聚集,激活機(jī)體先天性及獲得性免疫反應(yīng),從而形成結(jié)核性肉芽組織。所以,PTM 是結(jié)核分枝桿菌經(jīng)血行或淋巴系統(tǒng)播散到胸膜,啟動(dòng)機(jī)體獲得性免疫系統(tǒng)而發(fā)生的局限性纖維包裹而形成的干酪樣壞死性肉芽腫性病變[15]。

(二)PTM 是局部胸膜增厚、分隔及胸水引流不徹底而引起

引流不徹底的胸水,其內(nèi)包含結(jié)核分枝桿菌、胸膜纖維組織,隨著胸水的減少、濃縮、干涸,殘留組織被纖維組織包裹后形成干酪樣肉芽腫,即PTM。目前認(rèn)為胸膜增厚是發(fā)生PTM 的高危因素[16-18]。結(jié)核性胸膜炎胸水在吸收過程中,殘留的結(jié)核分枝桿菌及纖維組織作為一種抗原、刺激機(jī)體產(chǎn)生肉芽組織增生,從而形成結(jié)核性胸膜瘤。結(jié)核性胸膜炎病程長、疾病治療不及時(shí)、胸水治療不徹底、胸水分隔可能與PTM 有相關(guān)性[19-20]。有研究[20-21]通過檢測(cè)與胸膜增厚、胸水分隔包裹相關(guān)的因子,如胸腔積液乳酸脫氫酶水平的升高,部分細(xì)胞因子的改變,如纖溶酶原激活物抑制劑(plasminogen activator inhibitors,PAI),PAI水平升高及組織纖溶酶原激活物(tissue plasminogen activator,t-PA)水平下降可以預(yù)測(cè)結(jié)核性胸膜炎患者發(fā)生PTM 的風(fēng)險(xiǎn)。PTM 多發(fā)生在結(jié)核性胸膜炎患者胸腔積液完全或大部分吸收后一段時(shí)間才逐漸出現(xiàn),臨床中,通過對(duì)大量的PTM 患者病灶進(jìn)行CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺術(shù)取病理檢查,通過Gene-Xpert/RIF、組織病理抗酸染色及組織病理結(jié)核PCR 檢測(cè)發(fā)現(xiàn),部分結(jié)核瘤組織病灶內(nèi)有結(jié)核分枝桿菌組織及基因片段的存在。有理由相信,PTM 的發(fā)病機(jī)制可能與結(jié)核分枝桿菌的治療不徹底相關(guān)。目前,有大量的關(guān)于結(jié)核性肉芽腫的研究指出,結(jié)核性肉芽腫在結(jié)核分枝桿菌的免疫反應(yīng)主要作用有兩方面:(1)通過免疫調(diào)節(jié)作用,殺傷及消滅結(jié)核分枝桿菌。(2)物理屏障的作用限制結(jié)核分枝桿菌的進(jìn)一步播散;同時(shí),肉芽腫的屏障作用還可以防止機(jī)體免疫細(xì)胞對(duì)結(jié)核菌的殺滅作用[22]。PTM 瘤體因其具有較厚的包膜,瘤體內(nèi)部血供差,全身抗結(jié)核藥物很難被運(yùn)送至瘤體內(nèi)將結(jié)核分枝桿菌徹底殺滅,使瘤體本身成為結(jié)核分枝桿菌的“避風(fēng)港”[8,23],導(dǎo)致該疾病內(nèi)科藥物治療困難,部分患者不得不進(jìn)行手術(shù)治療[23]。

(三)PTM 可能是抗結(jié)核化學(xué)治療所引起的一種矛盾現(xiàn)象或過敏反應(yīng),也是機(jī)體免疫失衡的一種臨床表現(xiàn)

PTM 是一個(gè)肉芽組織增殖的過程[12,25-27],而抗結(jié)核藥物的早期、規(guī)律、足量、聯(lián)合應(yīng)用降低了機(jī)體病原菌的炎性反應(yīng)及纖維蛋白溶解酶的作用,破壞了機(jī)體的自然免疫反應(yīng),進(jìn)而形成PTM[28]。周柳青等[17]通過回顧性分析415例結(jié)核性胸膜炎患者,與未罹患PTM 的結(jié)核性胸膜炎患者相比較,并發(fā)PTM 的209例患者在起初結(jié)核性胸膜炎的治療過程中,使用非標(biāo)化方案治療者的比例明顯高于未并發(fā)者(42.6%比29.6%,P＜0.05),提示結(jié)核性胸膜炎治療不規(guī)范、激素使用的劑量及時(shí)間不合理是PTM 形成的重要原因[18]。因此,結(jié)核性肉芽腫組織內(nèi)細(xì)菌與宿主的相互作用決定了疾病的結(jié)果:控制感染和治愈或疾病進(jìn)展。同時(shí)也強(qiáng)調(diào)了平衡的免疫反應(yīng)在結(jié)核病中的重要性[29]。PTM多見于青年患者,而青年機(jī)體過敏性高,炎癥反應(yīng)較旺盛,對(duì)病原過敏性滲出性反應(yīng)明顯,從而引起病變周圍組織過度增殖后被纖維包裹形成干酪樣壞死團(tuán)塊影,也有臨床研究結(jié)果顯示,加用潑尼松治療PTM,其機(jī)制可能是減少機(jī)體的矛盾反應(yīng),從而達(dá)到治療PTM 的目的。

二、PTM 治療及困惑

(一)延長抗結(jié)核療程及強(qiáng)化抗結(jié)核治療

根據(jù)WHO 制定結(jié)核病治療指南,肺結(jié)核及其結(jié)核性胸膜炎治療方案分別為:2 HRZE/4 HR,3 HRZE/6HRE。周柳青等[17]通過回顧性研究發(fā)現(xiàn),結(jié)核性胸膜炎患者并發(fā)PTM 后,繼續(xù)給予原強(qiáng)化方案治療,療程適當(dāng)延長,可使大多數(shù)PTM獲得明顯吸收,出現(xiàn)PTM 后,根據(jù)病情,將抗結(jié)核方案延長至9～12個(gè)月,或通過在HRZE 基礎(chǔ)上加用氟喹諾酮類藥物后部分患者病灶能吸收好。在臨床中,對(duì)該病灶進(jìn)行CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺術(shù),進(jìn)行常規(guī)病理組織檢查同時(shí),行抗酸染色、結(jié)核分枝桿菌PCR 檢測(cè)、穿刺組織Gene-Xpert檢查,如上述檢測(cè)結(jié)果之一為陽性的患者,說明結(jié)核分枝桿菌治療不徹底,這時(shí)通過延長療程及加強(qiáng)抗結(jié)核方案后對(duì)疾病能起到一定治療作用。

(二)在抗結(jié)核治療基礎(chǔ)上加用激素治療

考慮到PTM 可能是抗結(jié)核化學(xué)治療所引起的一種治療矛盾現(xiàn)象或過敏反應(yīng),這是一個(gè)細(xì)胞增殖的過程,同時(shí)與部分炎癥因子的釋放相關(guān),臨床中通過不更改抗結(jié)核治療方案,但加用潑尼松(5 mg·kg-1·d-1)治療后部分患者病灶能吸收好轉(zhuǎn),但針對(duì)結(jié)核性胸膜炎或者PTM 患者,目前激素的使用無統(tǒng)一共識(shí)[29-30]。通過CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺術(shù),病理結(jié)果提示:慢性炎癥組織增殖,所以考慮PTM 與炎癥細(xì)胞的增殖密切相關(guān),使用潑尼松治療后可減少肉芽組織增殖,從而阻斷胸膜瘤的增殖狀態(tài),達(dá)到治療疾病的目的。但對(duì)于一些病灶時(shí)間長、病灶內(nèi)因血液供應(yīng)較差導(dǎo)致瘤體內(nèi)缺血、壞死及液化PTM 患者,此時(shí)不能加用激素治療,因?yàn)榇藭r(shí)的瘤體并非是炎性細(xì)胞的強(qiáng)烈增殖狀態(tài),而是組織壞死期,加用激素后有使病灶壞死加重,甚至瘤體包膜破潰、膿液外溢導(dǎo)致膿胸的風(fēng)險(xiǎn)。所以對(duì)于PTM 患者,可行增強(qiáng)CT 檢查,如增強(qiáng)CT 顯示瘤體密度較高,瘤體內(nèi)未見明顯壞死區(qū),此時(shí)說明瘤體血供豐富,處于增殖狀態(tài),可加用激素治療。

(三)局部穿刺抽膿、藥物注射及外科手術(shù)治療

針對(duì)單發(fā)性胸膜瘤可于外科胸腔鏡下手術(shù)切除病灶[31]。但對(duì)于病灶較多,為避免手術(shù)切除病灶范圍較大,影響術(shù)后肺功能,可進(jìn)行選擇性手術(shù)切除病灶。但臨床中也發(fā)現(xiàn),即使是單發(fā)病灶,手術(shù)徹底切除病灶后,肺部其他部位可再次出現(xiàn)胸膜瘤病灶,所以針對(duì)胸膜瘤患者,手術(shù)切除病灶治療并非像其他肺部良性病灶一樣,達(dá)到一勞永逸的效果。臨床中也有報(bào)道,對(duì)于部分瘤體內(nèi)已壞死、化膿的結(jié)核瘤患者,可行局部穿刺抽取膿液及局部抗結(jié)核藥物注射[4,32],相對(duì)外科手術(shù),該方法手術(shù)創(chuàng)傷小,局部藥物濃度高,安全性高等特點(diǎn),但局部穿刺可導(dǎo)致瘤體包膜刺破后膿液外滲、導(dǎo)致疾病播散,同時(shí)也不能徹底治療疾病。

總之,從目前的研究狀態(tài)來看,PTM 是結(jié)核性胸膜炎一個(gè)重要的臨床和病理學(xué)特征之一,也是結(jié)核性胸膜炎發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸的一個(gè)重要過程,可認(rèn)為PTM 是結(jié)核性胸膜炎的并發(fā)癥,像結(jié)核性胸膜炎的其他并發(fā)癥如胸膜增厚、結(jié)核性膿胸一樣,該病雖為良性病灶,但該病對(duì)已患有肺結(jié)核患者肺功能損傷較多,因其發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚,臨床上治療仍處于探索及經(jīng)驗(yàn)積累階段。對(duì)該病再認(rèn)識(shí),尤其是發(fā)病機(jī)制的探討在臨床預(yù)防與治療中有重要意義。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突