長期應(yīng)用抗生素在支氣管擴(kuò)張癥中的有效性和安全性研究進(jìn)展

張慧娟 韓秀迪 劉學(xué)東

青島市市立醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科266000

支氣管擴(kuò)張癥是以 “慢性氣道感染-炎癥-纖毛黏膜受損-結(jié)構(gòu)性肺損傷”為惡性循環(huán)的慢性化膿性感染疾病[1]。慢性氣道感染使支氣管擴(kuò)張癥患者氣道上皮細(xì)胞釋放促炎因子 (IL-8、腫瘤壞死因子α等)募集中性粒細(xì)胞,釋放彈性蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶等損傷上皮細(xì)胞、減弱纖毛運(yùn)動并促進(jìn)杯狀細(xì)胞分泌黏液,進(jìn)而加重慢性氣道感染和炎癥[2]?？刂坡詺獾栏腥臼谴蚱茞盒匝h(huán)的關(guān)鍵。此外,感染也是支氣管擴(kuò)張癥急性加重的首要原因,導(dǎo)致肺功能和生活質(zhì)量下降,住院率和病死風(fēng)險(xiǎn)增加[3]。長期應(yīng)用抗生素是指≥3個(gè)月的抗生素療程,近年研究顯示長期應(yīng)用抗生素對于根除銅綠假單胞菌 (Pseudomonasaeruginosa,PA)、減少急性加重、改善臨床癥狀和生活質(zhì)量方面具有重要作用。2019年英國胸科協(xié)會指南[3]建議:(1)新分離出PA 的支氣管擴(kuò)張癥患者需長期應(yīng)用抗生素根除PA,一線治療方案:口服環(huán)丙沙星 (500～750 mg,2次/d)2周,繼之吸入抗生素 (多黏菌素/妥布霉素/慶大霉素)3個(gè)月;二線治療方案:靜脈注射抗PA 的β-內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類2周,然后吸入抗生素3個(gè)月。(2)急性加重≥3次/年的支氣管擴(kuò)張癥患者需長期應(yīng)用抗生素治療。無PA 感染者:首選口服大環(huán)內(nèi)酯類 (阿奇霉素/紅霉素250 mg,3次/周),非結(jié)核分枝桿菌感染除外,若無效或不耐受換用多西環(huán)素或吸入抗生素;慢性PA 感染者:首選吸入多黏菌素抗生素,次選慶大霉素,若不耐受換用口服大環(huán)內(nèi)酯類,效果欠佳可聯(lián)合口服大環(huán)內(nèi)酯類。(3)急性加重≥5次/年的患者應(yīng)考慮周期性靜脈抗生素治療。

目前國內(nèi)尚無支氣管擴(kuò)張癥長期應(yīng)用抗生素的大型多中心前瞻性研究報(bào)道,現(xiàn)主要介紹長期應(yīng)用抗生素對支氣管擴(kuò)張癥的有效性和安全性研究進(jìn)展,以指導(dǎo)臨床前瞻性研究和實(shí)踐。

1 支氣管擴(kuò)張癥的流行病學(xué)

支氣管擴(kuò)張癥患病率近年在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢,英國2004-2013 年女性患病率增至566.1/10 萬,男性患病率增至485.5/10 萬[4]。美國2000-2007 年支氣管擴(kuò)張癥患病率每年增加8.7%[5];2009-2013 年美國支氣管擴(kuò)張癥患病率增至139/10萬,年發(fā)病率約為29/10萬[6]。我國支氣管擴(kuò)張癥的流行病學(xué)研究仍較滯后,2002-2004年對7個(gè)省市≥40歲人群的問卷調(diào)查顯示支氣管擴(kuò)張癥患病率為1.2%,男性1.5%,女性1.1%[7]。我國對三甲醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院患者的疾病組成調(diào)查發(fā)現(xiàn)支氣管擴(kuò)張癥位居第三位,在住院患者疾病構(gòu)成比中占5.2%～13.8%,并且呈逐年升高趨勢[8-9]。

2 長期應(yīng)用抗生素在支氣管擴(kuò)張癥中的有效性

2.1 根除治療療效 根除PA 2019年英國胸科協(xié)會指南建議對新分離出PA 的支氣管擴(kuò)張癥患者進(jìn)行根除PA 治療[3]。PA 感染是支氣管擴(kuò)張癥患者急性加重、住院及病死風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。Meta分析顯示PA 感染使支氣管擴(kuò)張癥患者病死風(fēng)險(xiǎn)增加3倍[11]。近年研究顯示根除PA 可顯著降低急性加重頻率和住院率[12-14]。Pieters等[14]對60例痰中首次分離出PA 的支氣管擴(kuò)張癥患者進(jìn)行根除治療,痰培養(yǎng)PA 清除率6個(gè)月為73%,3年為42%,急性加重比例顯著降低。Orriols等[13]對新分離出PA 的支氣管擴(kuò)張癥患者給予靜脈抗生素2周,繼之吸入妥布霉素(300 mg,2次/d)或安慰劑3個(gè)月,治療組第1、12個(gè)月PA 清除率分別為90.9%、54.5%,顯著高于對照組(76.5%、29.4%),急性加重和住院頻率顯著下降。最近一項(xiàng)前瞻性研究對48例慢性PA感染(分離≥2次,間隔＞3個(gè)月)患者行根除治療,第3、6、9、12個(gè)月的PA 清除率分別為61.2%、50.7%、43.3%、40.3%,加重頻率、住院率均較治療前減少[12]。慢性PA 感染根除率較低,且持續(xù)時(shí)間較短,目前指南不推薦進(jìn)行根除治療[3,12]。

2.2 降低急性加重頻率 2019年英國胸科協(xié)會指南建議急性加重≥3次/年的支氣管擴(kuò)張癥患者長期應(yīng)用抗生素治療[3]。支氣管擴(kuò)張癥患者平均每年的急性加重次數(shù)為1.5～6.5次[15]。急性加重＞2次/年對患者肺功能、生活質(zhì)量下降具有重要影響,長遠(yuǎn)可能導(dǎo)致病死風(fēng)險(xiǎn)增加[16]。近年研究顯示長期口服/吸入抗生素可減少急性加重頻率,延長首次加重時(shí)間。Wong 等[17]研究顯示長期口服阿奇霉素(500 mg,3次/周),6個(gè)月隨訪中治療組人均急性加重頻率下降近3倍 (0.59比1.57)。Murray等[18]對支氣管擴(kuò)張癥患者霧化吸入慶大霉素 (80 mg,2次/d)12個(gè)月的隨訪中,治療組急性加重頻率較對照組明顯降低 (0 比1.5),首次加重時(shí)間也明顯延長 (120 d 比61.5 d)。另一項(xiàng)對慢性PA 感染支氣管擴(kuò)張癥患者吸入多黏菌素 (100 萬/次,2次/d)的隨機(jī)對照試驗(yàn)中,治療組首次加重時(shí)間也明顯長于對照組 (168 d 比103 d,P=0.038)[19]。近年研究顯示吸入環(huán)丙沙星干粉也可減少加重頻率、延長首次加重時(shí)間[20]。

2.3 改善臨床癥狀和生活質(zhì)量 支氣管擴(kuò)張癥的治療目標(biāo)是減少急性加重次數(shù),改善患者臨床癥狀和生活質(zhì)量[3]。Diego 等[21]研究發(fā)現(xiàn)患者口服阿奇霉素 (250 mg,3次/周)3個(gè)月痰液量較前減少4倍 (2.1 ml比8.9 ml)。劉楠等[22]研究 (n=104)顯示口服阿奇霉素 (250 mg,1次/d)12個(gè)月,患者痰液性狀、痰液量和改良版英國醫(yī)學(xué)研究委員會呼吸問卷評分均顯著改善。在劉積鋒等[23]研究中,支氣管擴(kuò)張癥患者口服羅紅霉素 (150 mg/d)治療,6個(gè)月后的生活質(zhì)量評分較對照組顯著改善 [(42±12)分比(56±15)分]。Haworth等[19]研究對支氣管擴(kuò)張癥患者持續(xù)吸入多黏菌素6個(gè)月,治療組26周圣喬治呼吸問卷評分 (St.George's Respiratory Questionnaire,SGRQ)顯著改善 (下降10.5 U),但治療早期無明顯改變。在吸入慶大霉素試驗(yàn)中,第3、6、12個(gè)月治療組SGRQ 評分改善≥4分占比例 (78.2%、81.8%、87.5%)均顯著高于對照組(31.8%、34.7%、19.3%)[18]。相關(guān)研究顯示吸入環(huán)丙沙星、妥布霉素對改善臨床癥狀和生活質(zhì)量方面未見明顯作用[13,24]。

3 長期應(yīng)用抗生素的安全性問題

3.1 耐藥細(xì)菌比例上升 我國2011-2016年對881例肺炎鏈球菌進(jìn)行耐藥分析顯示,大環(huán)內(nèi)酯類耐藥率達(dá)92%以上,青霉素耐藥率為52%[25]。Altenburg等[26]研究中,阿奇霉素治療12個(gè)月,流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌的耐藥率為88%。Serisier等[27]研究顯示長期口服紅霉素的患者口咽鏈球菌耐藥比例增加27.7%。Meta分析顯示長期吸入抗生素耐藥菌的感染風(fēng)險(xiǎn)增加近2倍,尤其對喹諾酮類藥物耐藥風(fēng)險(xiǎn)較高[28]。研究顯示吸入環(huán)丙沙星增加 PA 的最小抑菌濃度 (minimal inhibitory concentration,MIC)MIC50 (0.5～1 mg/L)和MIC90(4～6 mg/L)[29]。在吸入妥布霉素的試驗(yàn)中耐藥菌比例雖無增加,但治療組2例患者出現(xiàn)新生細(xì)菌 (嗜麥芽窄食單胞菌1例,木糖產(chǎn)堿桿菌和惡臭假單胞菌1 例)[13]。在吸入慶大霉素和多黏菌素的試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)耐藥發(fā)生[18,30]。

3.2 不良反應(yīng)發(fā)生率增加 長期口服阿奇霉素的患者腹痛、腹瀉、惡心等胃腸道反應(yīng)發(fā)生率明顯增加 (40%比5%)[26]。一項(xiàng)分析大環(huán)內(nèi)酯類藥物心血管安全性的研究顯示,紅霉素、克拉霉素可能增加心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[31]。阿奇霉素有關(guān)的心血管不良反應(yīng)包括Q-T 間期延長、心律失常,多發(fā)生在老年高?；颊遊32-33]。對于大環(huán)內(nèi)酯類藥物的心血管安全性評價(jià)需進(jìn)一步的研究分析。Yang 等[34]的meta分析顯示吸入抗生素存在較高的喘息 (24.0%)和支氣管痙攣 (9.2%)不良反應(yīng)。長期吸入環(huán)丙沙星試驗(yàn)中,骨骼肌肉系統(tǒng)不良事件的發(fā)生率顯著高于對照組 (20%比12%),主要為關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)炎等[20]。喹諾酮類藥物其他不良反應(yīng)包括Q-T 間期延長、跟腱損傷或精神異常等[35-36]。吸入氨曲南藥物呼吸困難不良反應(yīng)明顯,并且治療組7.0%的患者發(fā)生嚴(yán)重的生命安全相關(guān)不良事件[37],2019年英國胸科協(xié)會指南不建議應(yīng)用。

4 小結(jié)

長期應(yīng)用抗生素對于根除PA、減少急性加重、改善臨床癥狀和生活質(zhì)量方面均具有重要作用,但在治療中可能會導(dǎo)致耐藥細(xì)菌、新生細(xì)菌和不良反應(yīng)發(fā)生率增加,經(jīng)濟(jì)成本較高和患者依從性差等問題。國內(nèi)對于長期應(yīng)用抗生素尚缺乏多中心前瞻性研究,目前支氣管擴(kuò)張癥治療仍偏重于急性加重期應(yīng)用抗生素治療,對于穩(wěn)定期管理缺乏重視。反復(fù)的急性加重勢必導(dǎo)致靜脈抗生素應(yīng)用頻繁、細(xì)菌耐藥風(fēng)險(xiǎn)增加、肺功能和生活質(zhì)量下降,長期可能導(dǎo)致病死風(fēng)險(xiǎn)增加。長期應(yīng)用抗生素對減少急性加重、改善臨床癥狀等方面具有顯著的臨床效益,但仍需進(jìn)一步探討其耐藥和不良反應(yīng)發(fā)生率問題。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突