假體周圍感染聯(lián)合診斷方法的初步探討*

李程 徐馳 楊學(xué) 王雷 Andrej Trampuz

（1.北京積水潭醫(yī)院骨科，北京 100035；2.夏里特柏林大學(xué)骨科，德國柏林13353；3.周口骨科醫(yī)院骨科，周口 466001；4.中國人民解放軍總醫(yī)院骨科，北京 100853）

關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周圍感染（periprosthetic joint infection,PJI）的診斷是臨床較為棘手的問題。除了竇道這種典型的臨床表現(xiàn)可明確診斷外，多數(shù)病例需要通過實驗室檢查進一步明確或排除感染[1]。近年來，PJI在診斷方面取得了很大的進展，不斷有新的方法在臨床應(yīng)用，而且一些診斷流程圖及PJI診斷標(biāo)準(zhǔn)可協(xié)助醫(yī)師分析感染。但目前仍缺乏診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，沒有單一的實驗室檢查可達到100%敏感度和特異度。即使是依照現(xiàn)有的診斷標(biāo)準(zhǔn)判斷，如美國肌肉骨骼感染學(xué)會（Musculoskeletal Infection Society,MSIS）、美國感染病學(xué)會（Infectious Diseases Society of America,IDSA）、歐洲骨與關(guān)節(jié)感染學(xué)會（European Bone and Joint Infection Society,EBJIS）等，也需要通過多個檢查綜合分析是否為PJI[2-4]。然而，現(xiàn)有的組合診斷方法中，哪些可為患者提供最精確的診斷仍然是未知的。本文通過對近年來有關(guān)PJI術(shù)前、術(shù)中、術(shù)前聯(lián)合術(shù)中組合診斷的文獻進行回顧分析，為進一步的診斷試驗的研究與評估，提供初步參考。

1 術(shù)前檢查

1.1 血液檢查

紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate,ESR）、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein,CRP）是早期懷疑PJI時臨床常用的初篩方法。在2013年的MSIS診斷標(biāo)準(zhǔn)中，CRP 與ESR 升高是診斷PJI 的次要標(biāo)準(zhǔn)之一。CRP 在單獨使用時的敏感度和特異度范圍為58%～96%、66%～92%；ESR 的敏感度范圍為64%～94%、特異度范圍為70%～87%。兩者聯(lián)合使用時的敏感度為50%～96%、特異度為56%～93%[5-10]。繼CRP、ESR 之后，2018 年的PJI 國際共識會議推薦D-二聚體也作為血液學(xué)檢測的指標(biāo)[11]。Qin等[10]報道顯示，血清D-二聚體與CRP、ESR組合的敏感度均高于CRP與ESR的組合（98.1%、89.1%vs.88.7%），但特異度均低于CRP 與ESR 組合（41.8%、43.3% vs.56.7%）。由于實驗室條件的緣故，一些醫(yī)院使用血漿D-二聚體檢測PJI。Xu 等[12]的回顧性研究對血漿D-二聚體、白細胞介素-6（interleukin 6,IL-6）、纖維蛋白降解產(chǎn)物、CRP、ESR 診斷PJI 的價值進行評估。在所有系列試驗中，纖維蛋白降解產(chǎn)物與血漿D-二聚體組合的敏感度最高（60.5%），特異度最低（61.3%）。纖維蛋白降解產(chǎn)物與IL-6 組合的敏感度最低（42.9%），特異度最高（91.1%）。在所有平行試驗中，纖維蛋白降解產(chǎn)物與CRP 的敏感度最高（86.1%），與IL-6 的特異度最高（58.9%）。纖維蛋白降解產(chǎn)物與血漿D-二聚體結(jié)合的敏感度與特異度最低（67.4%、44.1%）。由于目前D-二聚體檢查可分為血清和血漿D-二聚體兩種方法，采用血清或血漿D-二聚體是否有差異，還需要進一步研究。

血漿黏度測試是一種快捷、方便的檢查方法，而且價格低于CRP 與ESR。血漿黏度與CRP 的平行試驗的敏感度和特異度均高于CRP 與ESR 的組合（75%vs.74.2%，92.6%vs.68.9%）[7]。相比CRP 與ESR 的組合，一些研究發(fā)現(xiàn)CRP 與IL-6 的組合可能是一種較為理想的方法[13-16]，Yildirim等[15]的研究發(fā)現(xiàn)CRP 聯(lián)合IL-6 的敏感度為99%，特異度為98%。Abou 等[16]的研究也證明了這種組合有較高的敏感度和特異度（100%、99%）。有相關(guān)meta分析研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)CRP 與IL-6 聯(lián)合使用時，平行試驗的敏感度為94%，系列試驗的特異度為96%[17]。

1.2 關(guān)節(jié)液檢查

關(guān)節(jié)腔穿刺是術(shù)前診斷PJI 的可靠方法。白細胞計數(shù)（white blood cell,WBC）及中性粒細胞百分比（polymorphonucleocytes percentage,PMN%）是兩種傳統(tǒng)的術(shù)前關(guān)節(jié)液檢查，雖然一些國際上的診斷指南，將關(guān)節(jié)液WBC、PMN%納入診斷標(biāo)準(zhǔn)，但是這兩種方法在診斷閾值方面仍有爭議。Ghanem等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)液WBC＞1100 cells/μl 時，敏感度和特異度為90.7%、88.1%。關(guān)節(jié)液PMN%＞64%時，敏感度和特異度均優(yōu)于關(guān)節(jié)液WBC（95.0%、94.7%）。兩者結(jié)合后，平行試驗的敏感度可升至97.5%，系列試驗的特異度提升至99.2%。Sousa 等[19]以關(guān)節(jié)液WBC＞1463 cells/μl、PMN%＞81%評估PJI，關(guān)節(jié)液WBC 的敏感度高于PMN%（100%vs.78%），但特異度低（72%vs.75%）。當(dāng)以系列試驗結(jié)合兩者時，特異度無明顯提高（75%）。但是，作者發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)液WBC 與關(guān)節(jié)液CRP 結(jié)合時，平行試驗的敏感度和系列試驗的特異度均可達到100%。

近年來，一些新的關(guān)節(jié)液相關(guān)檢測指標(biāo)開始陸續(xù)應(yīng)用于PJI的診斷[20]，較為關(guān)注的方法是2018年P(guān)JI國際共識會議標(biāo)準(zhǔn)中的關(guān)節(jié)液a 防御素、CRP、白細胞酯酶[11]。Stone 等[21]的報道顯示單獨使用關(guān)節(jié)液a防御素時的敏感度為81.1%，特異度為95.9%。筆者發(fā)現(xiàn)a防御素可能在金屬病的病例中表現(xiàn)為假陽性，而在低毒力感染中可能會出現(xiàn)假陰性的結(jié)果。當(dāng)結(jié)合關(guān)節(jié)液CRP 時，系列試驗組合的特異度提升至99.3%，平行試驗的敏感度為91.9%。Deirmengian等[22]的研究顯示，關(guān)節(jié)液a防御素的敏感度和特異度分別為97.3%和95.5%，關(guān)節(jié)液CRP 的敏感度和特異度分別為97.3%和78.6%。關(guān)節(jié)液a 防御素5 例假陽性中，3 例為金屬病。當(dāng)關(guān)節(jié)液a 防御素與CRP 結(jié)合時的敏感度和特異度為97.3%和100%，關(guān)節(jié)液CRP糾正了5例a防御素的假陽性結(jié)果。

關(guān)節(jié)液炎性細胞因子也是PJI 診斷的熱點研究，F(xiàn)rangiamore 等[23]的研究對9 種關(guān)節(jié)液細胞因子在肩關(guān)節(jié)PJI的診斷價值進行評估，發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子與IL-2、IL-6的組合最適用于診斷PJI（敏感度和特異度分別為80%、93%），優(yōu)于納入研究中9種細胞因子單獨使用的結(jié)果。

1.3 血液加關(guān)節(jié)液檢查

傳統(tǒng)的血清CRP、ESR與關(guān)節(jié)液檢查相結(jié)合的方法也常用于診斷PJI。Ghanem 等[18]的研究分析了關(guān)節(jié)液WBC、PMN%與血清CRP、ESR 結(jié)合診斷膝關(guān)節(jié)PJI 的價值。在系列試驗中，血清CRP 結(jié)合PMN%的敏感度和特異度高于血清CRP 與關(guān)節(jié)液WBC（89.1%vs.86.1%，97%vs.93%），ESR 與關(guān)節(jié)液PMN%的結(jié)合均優(yōu)于與關(guān)節(jié)液WBC結(jié)合的敏感度和特異度（88.8%vs.85%，98.1%vs.96.7%）。血清CRP、ESR與關(guān)節(jié)液PMN%的組合均優(yōu)于與關(guān)節(jié)液WBC的組合。也有學(xué)者對血清CRP、ESR 同時結(jié)合關(guān)節(jié)液PMN%、WBC 的聯(lián)合診斷方法進行評估。在診斷髖關(guān)節(jié)PJI 時，CRP 與關(guān)節(jié)液PMN%、WBC 聯(lián)合使用時敏感度優(yōu)于ESR 的組合（80%vs.75%），但特異度低于ESR 的組合（80%vs.100%）。ESR 與關(guān)節(jié)液PMN%、WBC 組合的整體準(zhǔn)確性高于CRP 組合（86%vs.80%）[24]。

血清學(xué)檢查除了與關(guān)節(jié)液PMN%、WBC結(jié)合外，也有研究分析了血清學(xué)CRP與傳統(tǒng)關(guān)節(jié)液培養(yǎng)結(jié)合的檢查，F(xiàn)ink等[25]研究發(fā)現(xiàn)CRP與關(guān)節(jié)液培養(yǎng)聯(lián)合的敏感度為77.8%，特異度為95.5%。當(dāng)加入關(guān)節(jié)液聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction,PCR）后，敏感度提升至85.2%，但特異度下降至82%。Fernández-Sampedro 等[26]的研究結(jié)果顯示CRP 與關(guān)節(jié)液培養(yǎng)結(jié)合時，診斷髖膝關(guān)節(jié)PJI 的敏感度與上述結(jié)果相近（79.8%）,但特異性較低（84.5%）。

關(guān)節(jié)液IL-6 和血液IL-6 均可用于PJI 診斷。Gallo 等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，血清IL-6 與關(guān)節(jié)液IL-6 的結(jié)合的敏感度為44.4%，特異度為100%。然而，當(dāng)血清IL-6與關(guān)節(jié)液CRP結(jié)合時，同樣表現(xiàn)為100%的特異度，但敏感度更高（73.7%）。

1.4 術(shù)前活檢

在診斷PJI 時，少數(shù)醫(yī)師使用關(guān)節(jié)鏡采集樣本。Pohlig 等[24]的研究使用關(guān)節(jié)鏡取出假體周圍組織，然后進行微生物培養(yǎng)及組織病理學(xué)檢查。當(dāng)單獨使用組織微生物培養(yǎng)時，敏感度為75%，特異度為83.3%。結(jié)合組織病理學(xué)檢查時，診斷的準(zhǔn)確性從80%提升至95%；敏感度為87.5%，特異度為100%。此外，作者將術(shù)前血清學(xué)檢查（ESR、CRP）、關(guān)節(jié)液檢查（WBC、PMN%）、術(shù)前活檢結(jié)合時，并沒有提高診斷的準(zhǔn)確性。敏感度的值與術(shù)前活檢結(jié)合的方法相同，但特異度降至91.7%。

2 術(shù)中檢查

2.1 術(shù)中微生物培養(yǎng)聯(lián)合檢查

雖然a 防御素等一些術(shù)前檢查方法有較高的敏感度和特異度，但是不能有效的檢測病原微生物，通過術(shù)中采集組織樣本及取出的關(guān)節(jié)假體進行超聲裂解是獲取微生物培養(yǎng)結(jié)果的可靠途徑。Yan 等[28]的研究顯示，常規(guī)超聲裂解液培養(yǎng)與組織標(biāo)本血培養(yǎng)瓶聯(lián)合應(yīng)用時，敏感度為76.9%，特異度為96%。僅納入髖膝關(guān)節(jié)病例時，敏感度為73.3%、特異度為98%。診斷肩肘關(guān)節(jié)PJI 的敏感度和特異度分別為94.4%、87.5%。Bellova 等[29]以超聲裂解血培養(yǎng)瓶結(jié)合常規(guī)組織培養(yǎng)的結(jié)果顯示，其敏感度為76.6%、特異度為83%。Stylianakis 等[30]結(jié)合3 種超聲裂解液培養(yǎng)方法（常規(guī)超聲裂解液、超聲裂解液PCR、超聲裂解液血培養(yǎng)瓶）進行組合，結(jié)果顯示常規(guī)培養(yǎng)與PCR的結(jié)合敏感度最高（50%），特異度最低（91%）。血培養(yǎng)瓶法與PCR 結(jié)合時，敏感度為38%，特異度為99%。然而，在此基礎(chǔ)上結(jié)合普通超聲裂解培養(yǎng)的方式，特異度未發(fā)生改變，但敏感度下降至35%。

2.2 術(shù)中組織病理學(xué)聯(lián)合檢查

雖然組織病理學(xué)檢查無法明確病原菌，但可作為一種驗證術(shù)前檢查或進一步確證術(shù)中診斷的可靠的參考指標(biāo)。Fernández-Sampedro 等[26]的研究發(fā)現(xiàn)組織病理學(xué)與超聲裂解相結(jié)合的敏感度高于組織培養(yǎng)與超聲裂解、組織病理的結(jié)合（100% vs.85.4%、96.1%），特異度基本相近（99.5% vs.99.2%、99.7%）。此外，筆者將PJI 分為早期感染、延遲感染和晚期感染進行對比。組織病理學(xué)與超聲裂解結(jié)合，在所有分組中的敏感度均為100%。Viktor 等[31]的研究結(jié)果也顯示，組織病理學(xué)與超聲裂解結(jié)合有著較高的敏感度（96%）。

3 術(shù)前聯(lián)合術(shù)中檢查

傳統(tǒng)的術(shù)前血清學(xué)檢查與術(shù)中檢查的聯(lián)合也應(yīng)用于臨床診斷PJI 的研究，Viktor 等[31]的研究發(fā)現(xiàn)，血清CRP 聯(lián)合假體周圍界膜或超聲裂解液的敏感度，與假體周圍界膜聯(lián)合超聲裂解方法結(jié)果相同（96%）。但是，術(shù)中檢查表現(xiàn)出更高的特異度（72%、59%vs.77%）。Wu等[32]使用CRP、ESR聯(lián)合術(shù)中冰凍切片的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中冰凍切片(每高倍視野＞5 PMN)聯(lián)合CRP（15 mg/L）的系列試驗的診斷準(zhǔn)確性最高（91%），敏感度和特異度為65%、99%。當(dāng)使用平行試驗時，這種組合的敏感度提升至92%，特異度下降至79%。診斷的準(zhǔn)確性下降至83%。術(shù)中冰凍切片（每高倍視野＞5 PMN）聯(lián)合ESR（30 mm/hr）的系列試驗，其敏感度、特異度均低于與CRP 的組合（54%、98%vs.65%、99%）。Xu 等[5]的研究將術(shù)中冰凍切片與CRP、ESR聯(lián)合診斷發(fā)現(xiàn)，術(shù)中冰凍切片（每高倍視野＞5 PMN）的聯(lián)合診斷的敏感度優(yōu)于每高倍視野＞10 PMN（85%vs.81%），特異度均為79%。CRP 除了與組織病理學(xué)聯(lián)合診斷外，CRP與術(shù)中微生物診斷方法的結(jié)合也表現(xiàn)出較高的診斷價值。CRP 與超聲裂解聯(lián)合的敏感度為93%、與組織培養(yǎng)結(jié)合的敏感度85.9%，特異度相近（84.2%、84.5%）。在早期感染的病例中，CRP與超聲裂解組合的敏感度低于與組織培養(yǎng)的聯(lián)合（93.8%vs.100%），在延遲、晚期感染的病例中，CRP與超聲裂解的敏感度優(yōu)于與組織培養(yǎng)的組合（97.1%vs.91.4%，90.9%vs.80.5%）[26]。Hischebeth等[33]評估了PCR 技術(shù)在關(guān)節(jié)液與超聲裂解液的診斷價值。當(dāng)單獨使用時，關(guān)節(jié)液PCR 的敏感度優(yōu)于超聲裂解PCR（55.6%vs.50%），特異度均為100%。當(dāng)兩者聯(lián)合時，敏感度提升至66.7%。

4 總結(jié)

PJI 是關(guān)節(jié)置換術(shù)后的最可怕的并發(fā)癥，明確診斷是臨床醫(yī)師管理PJI 需要面臨的首個挑戰(zhàn)。PJI 的診斷不僅依賴于有經(jīng)驗的醫(yī)師團隊及高水平的實驗室條件，而且采用不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)也會對診斷指標(biāo)的敏感度和特異度造成影響[34,35]。根據(jù)近年來PJI 術(shù)前、術(shù)中診斷的meta 分析評估結(jié)果顯示[36]，目前仍缺乏單一的診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”。通過選擇適當(dāng)?shù)穆?lián)合診斷方法，能夠協(xié)助醫(yī)師明確或排除PJI 的病例。但是，由于目前的聯(lián)合診斷方法的臨床研究設(shè)計方案的不同，對于既往患有合并癥的患者的納入或排除，在一定程度上也會影響整體的敏感度和特異度[22]，這些聯(lián)合診斷的方法是否具有較高的診斷價值，還需要更多研究驗證其有效性。