右旋氯胺酮的藥理學(xué)特征及其與阿片類藥物聯(lián)合應(yīng)用的研究進(jìn)展

陳小紅（綜述） 李萌萌 解 群（審校）

（解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心，錦州醫(yī)科大學(xué)解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心研究生培養(yǎng)基地；北京 100048）

右旋氯胺酮，亦稱艾司氯胺酮，是氯胺酮的同分異構(gòu)體，與氯胺酮相比，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用更強(qiáng)，呼吸抑制作用小，消除半衰期短，蘇醒快的臨床優(yōu)勢，使用后患者較少發(fā)生精神激動(dòng)和夢幻等不良反應(yīng)[1]。臨床研究還提示，右旋氯胺酮具有神經(jīng)保護(hù)作用[2]。目前的外科快速康復(fù)理念的目標(biāo)之一就是應(yīng)用聯(lián)合鎮(zhèn)痛的方法控制圍術(shù)期疼痛，盡可能減少阿片類藥物的不良反應(yīng)[3]。右旋氯胺酮是圍術(shù)期鎮(zhèn)痛的極佳選擇，且在歐美國家已廣泛應(yīng)用。目前該藥物在國內(nèi)上市，其臨床應(yīng)用有待進(jìn)一步探索。現(xiàn)將右旋氯胺酮的藥理學(xué)特點(diǎn)及圍術(shù)期與阿片類藥物聯(lián)合應(yīng)用的研究進(jìn)展綜述如下。

1 右旋氯胺酮的藥理學(xué)特性

1.1 鎮(zhèn)痛作用機(jī)制 右旋氯胺酮的作用機(jī)制與氯胺酮類似，主要作用于N-甲基-D天冬氨酸(NMDA)受體[1]，非競爭性抑制谷氨酸對該受體的激活，減弱神經(jīng)元的興奮性，發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用。盡管右旋氯胺酮的鎮(zhèn)痛特性主要取決于NMDA受體的拮抗作用，但該藥與阿片類藥物、膽堿能受體、腎上腺素能受體、多巴胺受體和5-羥色胺受體相互作用也產(chǎn)生一定的鎮(zhèn)痛效果。電生理學(xué)研究表明，氯胺酮麻醉期間獨(dú)特的“分離麻醉”作用源于右旋氯胺酮，而右旋氯胺酮?jiǎng)t是通過影響疼痛中樞神經(jīng)反射過程來減弱對疼痛刺激的整體感知，對疼痛引起的不愉快的情感體驗(yàn)和疼痛強(qiáng)度有不同的影響[4]，其對情緒性疼痛感知的影響更大。同時(shí)，右旋氯胺酮對不同類型疼痛影響的途徑亦有差異。對急性疼痛的鎮(zhèn)痛作用是由血漿濃度驅(qū)動(dòng)，表現(xiàn)為開-關(guān)效應(yīng)，即抑制NMDA受體，并激活參與急性疼痛處理的其他受體系統(tǒng)（如阿片受體）；而對慢性疼痛則可能是通過上調(diào)NMDA受體的長期脫敏或通過恢復(fù)/激活疼痛感覺系統(tǒng)的抑制控制起到鎮(zhèn)痛作用[5]。右旋氯胺酮與NMDA受體的親和力是左旋氯胺酮的4倍，是氯胺酮的2倍；對阿片μ受體的親和力，右旋氯胺酮是左旋氯胺酮的4倍，其臨床麻醉的鎮(zhèn)痛效能是氯胺酮的2倍；在達(dá)到相同鎮(zhèn)痛效能的前提下，所用劑量僅為氯胺酮的一半，其藥物不良反應(yīng)亦隨之減少[6]。

1.2 藥代動(dòng)力學(xué)特性 氯胺酮是兩種對映體—右旋和左旋氯胺酮的消旋體，而兩種對映體的藥理特性有顯著差異。與左旋氯胺酮相比，右旋氯胺酮清除率更快，麻醉效能更強(qiáng)[6]。右旋氯胺酮和氯胺酮達(dá)到指定血藥濃度所需藥量分別為（271±80）mg和（409±75）mg（P<0.05）；右旋氯胺酮的血漿清除率 [（26.3±3.5）mL·kg-1·min-1]與氯胺酮 [（14.8±1.7）mL·kg-1·min-1,P<0.05]和左旋氯胺酮 [（13.8±1.3）mL·kg-1·min-1]相比顯著提高[7]，提示右旋氯胺酮代謝更快。右旋氯胺酮分布半衰期與氯胺酮沒有區(qū)別，起效和作用時(shí)間與氯胺酮近似，且右旋氯胺酮的生物利用度較高。另外，給予右旋氯胺酮，其血漿清除率明顯高于消旋體氯胺酮中右旋氯胺酮的清除率，提示左旋氯胺酮對右旋氯胺酮的代謝有一定影響，這一結(jié)果意義重大，強(qiáng)調(diào)使用右旋對映體的右旋氯胺酮更為合理[7]。

1.3 右旋氯胺酮的安全性 右旋氯胺酮起效快，是具有鎮(zhèn)痛作用的理想全身麻醉用藥。與以往氯胺酮相比，小劑量的右旋氯胺酮即可達(dá)到滿意的麻醉效果，具有呼吸抑制風(fēng)險(xiǎn)低，同時(shí)擴(kuò)張支氣管，明顯減少阿片類藥物用量，術(shù)后惡心、嘔吐發(fā)生率低等優(yōu)勢。在右旋氯胺酮的急性毒性及藥物暴露相關(guān)研究中，通過對比格（Beagle）犬單次靜脈注射右旋氯胺酮和鹽酸氯胺酮，觀察不同劑量下動(dòng)物出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛等麻醉狀態(tài)的情況與急性中毒反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)，兩種藥物對Beagle犬麻醉狀態(tài)及近似致死劑量范圍相似，所出現(xiàn)的毒性反應(yīng)也基本相同，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)消除半衰期（t1/2z）等主要指標(biāo)也隨著用藥劑量的增加而增加，趨勢基本一致[8]。由于右旋氯胺酮的麻醉效價(jià)為氯胺酮的2倍，臨床應(yīng)用中小劑量右旋氯胺酮即可達(dá)到滿意的鎮(zhèn)痛效果，藥物使用安全性增加[8]。

1.4 右旋氯胺酮的神經(jīng)保護(hù)作用 大量證據(jù)表明，谷氨酸和部分興奮性氨基酸與腦缺血缺氧后神經(jīng)元的選擇性死亡相關(guān)。谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，有3種離子型受體，分別為NMDA受體、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑啉丙酸（AMPA受體）和海藻酸鈉。腦缺血后能量耗竭導(dǎo)致突觸釋放谷氨酸增加，細(xì)胞再攝取減少，導(dǎo)致谷氨酸及其受體積累，相互作用后引起多種病理過程，如細(xì)胞內(nèi)鈉/鈣離子內(nèi)流、細(xì)胞腫脹及酶類激活，這些過程促使蛋白質(zhì)、脂質(zhì)及核酸分解，引起神經(jīng)元死亡。因此，抑制NMDA受體激活可減少神經(jīng)元凋亡。右旋氯胺酮與NMDA受體親和力高，可非競爭性地對抗谷氨酸等NMDA激動(dòng)劑的作用，理論上在體內(nèi)具有一定的神經(jīng)保護(hù)能力[2]。但臨床應(yīng)用右旋氯胺酮在神經(jīng)保護(hù)作用上的研究尚未見報(bào)道。

2 右旋氯胺酮臨床應(yīng)用進(jìn)展

2.1 右旋氯胺酮在成年患者臨床麻醉中的應(yīng)用研究 臨床常用麻醉藥物對循環(huán)系統(tǒng)均有一定抑制作用，而右旋氯胺酮對循環(huán)系統(tǒng)有輕微的興奮作用，常引起血壓、心率輕度上升，因而可在高齡、燒傷患者等循環(huán)功能不全或低血容量患者的圍術(shù)期應(yīng)用。麻醉過程中，右旋氯胺酮、阿片類藥物、肌松藥及苯二氮 類藥物聯(lián)合應(yīng)用，可補(bǔ)償其他麻醉藥物所產(chǎn)生的循環(huán)抑制，其鎮(zhèn)痛作用也可使阿片類藥物用量減少，進(jìn)而減少其不良反應(yīng)（如術(shù)后惡心、嘔吐）的發(fā)生率；同時(shí)，右旋氯胺酮的不良反應(yīng)（如幻覺、噩夢）在輔以苯二氮 類藥物后明顯減少，圍術(shù)期麻醉質(zhì)量提高。右旋氯胺酮亦可應(yīng)用于無痛胃腸鏡，減少丙泊酚用量，患者蘇醒時(shí)間更快。

燒傷患者在治療過程中常面臨多次清創(chuàng)換藥，隨著換藥次數(shù)的增加，患者對阿片類藥物的需求也相應(yīng)增加，其不良反應(yīng)更為顯著。右旋氯胺酮在亞麻醉劑量和重復(fù)給藥時(shí)能有效控制疼痛，并有一定的鎮(zhèn)靜作用，且無明顯呼吸抑制，可防止患者發(fā)生痛覺過敏[9]。右旋氯胺酮還是剖宮產(chǎn)手術(shù)中妊娠高血壓綜合征昏迷、血小板減少、脊柱畸形、椎管內(nèi)麻醉禁忌證或椎管內(nèi)麻醉失敗患者較為安全的麻醉用藥；經(jīng)靜脈注射后，鎮(zhèn)痛作用起效迅速，對胎兒影響小，可作為全身麻醉藥物使用，也可作為椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛不全的補(bǔ)償用藥，而且產(chǎn)婦蘇醒后鎮(zhèn)痛時(shí)間長，不良反應(yīng)小，患者循環(huán)更平穩(wěn)，安全性更好。

2.2 右旋氯胺酮用于兒童麻醉的臨床研究 國外文獻(xiàn)報(bào)道，右旋氯胺酮用于兒童，可經(jīng)口服、靜脈注射、肌內(nèi)注射、經(jīng)鼻黏膜吸收及直腸給藥，在麻醉誘導(dǎo)和維持階段均可發(fā)揮良好的麻醉作用；圍術(shù)期聯(lián)合應(yīng)用鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物，如咪達(dá)唑侖等，可減少其他藥物使用量，且術(shù)后蘇醒迅速，殘留鎮(zhèn)痛作用明顯減輕患兒的蘇醒后躁動(dòng)[10]；右旋氯胺酮不具有神經(jīng)毒性，臨床所用制劑不含防腐劑，是安全的椎管內(nèi)麻醉藥物。因右旋氯胺酮用藥劑量明顯低于氯胺酮，兒童用藥量更低，不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)也顯著降低[11]；右旋氯胺酮聯(lián)合神經(jīng)阻滯用于兒童，優(yōu)于神經(jīng)阻滯聯(lián)合全身麻醉，并發(fā)癥顯著減少[12]。

2.3 右旋氯胺酮的抗抑郁作用 近年來研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用氯胺酮治療抑郁癥也有不錯(cuò)的前景，其抗抑郁作用的機(jī)制可能為非特異性地拮抗NMDA受體，選擇性拮抗NMDA受體亞單位2B（NR2B）受體，抑制真核細(xì)胞延伸因子2（eEF2）激酶磷酸化，增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）和原肌球蛋白受體激酶B（TrKB）的表達(dá)，以及氯胺酮代謝產(chǎn)物R-羥基去甲氯胺酮（R-HNK）的聯(lián)合作用[13]。右旋氯胺酮對NMDA受體的親和力比氯胺酮高，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用更強(qiáng)，臨床應(yīng)用也顯示具有明顯的抗抑郁作用，并可能在短期內(nèi)預(yù)防自殺行為?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)，0.25 mg/kg右旋氯胺酮用于難治性抑郁癥（TRD）患者，抗抑郁作用顯著[14]。另外，抑郁癥患者靜脈用藥較為困難，經(jīng)鼻黏膜給藥可起到較好的作用。臨床證據(jù)表明，鼻內(nèi)給予右旋氯胺酮的抗抑郁作用顯著，已被美國食品和藥物管理局（FDA）授予為“突破性治療”[15]。采用右旋氯胺酮治療抑郁癥可能的臨床不良反應(yīng)為短暫的血壓升高，輕度和短暫的精神癥狀。自2018年以來，在ClinicalTrials.gov網(wǎng)站上就有14項(xiàng)右旋氯胺酮治療抑郁癥的臨床研究，包含13項(xiàng)鼻腔內(nèi)給藥和1項(xiàng)靜脈給藥的臨床研究，其中，2項(xiàng)研究集中于右旋氯胺酮在TRD治療中的長期安全性和有效性；4項(xiàng)集中于快速降低成人和兒童重度抑郁患者的自殺意念，1項(xiàng)關(guān)注單劑量和重復(fù)服用右旋氯胺酮對研究對象道路駕駛的影響。這些研究結(jié)果將有助于了解右旋氯胺酮治療抑郁癥的有效性和安全性[13]。

圍術(shù)期使用右旋氯胺酮患者術(shù)后精神狀態(tài)及情緒明顯改善[16]，推測與皮質(zhì)-紋狀體-丘腦反饋回路和多巴胺能通路之間的相互作用有關(guān)，情緒改善可能在疼痛控制中發(fā)揮作用[4，17]。

3 右旋氯胺酮與阿片類藥物聯(lián)合應(yīng)用的相關(guān)研究

與氯胺酮相比，右旋氯胺酮具有更完善的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，且不良反應(yīng)少，臨床應(yīng)用更為廣泛。除單獨(dú)使用外，國外大量臨床研究還關(guān)注其與阿片類藥物的聯(lián)合應(yīng)用。

3.1 與阿片類藥物聯(lián)合應(yīng)用的必要性 圍術(shù)期疼痛管理不完善，可能引起手術(shù)損傷后患者的痛覺過敏（由傷害性刺激引起的異常劇烈疼痛）和超敏反應(yīng)（由非痛性刺激引起的疼痛），其生理學(xué)機(jī)制與外周和（或）中樞神經(jīng)系統(tǒng)痛覺敏化有關(guān)。在疼痛門診就診的患者中，20%的慢性疼痛患者源于手術(shù)創(chuàng)傷[18]，而圍術(shù)期阿片類藥物的使用已被證實(shí)可引起患者痛覺過敏和超敏的發(fā)生，該問題已引起廣泛關(guān)注[19]。

阿片受體激動(dòng)劑可發(fā)揮較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，還可誘導(dǎo)傷害性通路中突觸傳遞的長時(shí)程增強(qiáng)（LTP）[20]，引起痛覺過敏。LTP的誘導(dǎo)以突觸后機(jī)制為主，包括NMDA受體和AMPA受體激活。氯胺酮是非競爭性NMDA受體拮抗劑，可阻斷中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中NMDA受體[21-23]。實(shí)驗(yàn)研究表明，右旋氯胺酮可減輕中樞致敏和痛覺過敏，降低術(shù)后患者對阿片類藥物的耐受性[24-25]。對術(shù)前未使用過阿片類藥物的患者，術(shù)中使用亞麻醉劑量的氯胺酮可減少阿片類藥物的消耗和疼痛[24-25]。右旋氯胺酮作為氯胺酮的同分異構(gòu)體，較氯胺酮具有更強(qiáng)的鎮(zhèn)痛效果和更少的不良反應(yīng)，右旋氯胺酮聯(lián)合給藥預(yù)防阿片類藥物急性耐受和痛覺過敏的臨床研究將為患者圍術(shù)期疼痛的管理帶來幫助。

3.2 與阿片類藥物聯(lián)合應(yīng)用的研究現(xiàn)狀 國外已有臨床研究證實(shí)，右旋氯胺酮聯(lián)合阿片類藥物在已經(jīng)產(chǎn)生痛覺過敏的患者中使用，可減少術(shù)后嗎啡用量[24]。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲研究中，接受前列腺根治術(shù)的28例患者術(shù)后靜脈應(yīng)用嗎啡鎮(zhèn)痛，術(shù)中單次給予右旋氯胺酮（100 μg/kg）及術(shù)后連續(xù)輸注右旋氯胺酮2 μg·kg-1·min-1組患者與術(shù)中給予生理鹽水組比較，術(shù)后48 h嗎啡消耗量可減少34%，且靜息疼痛評分更低[26]。在腹部手術(shù)及心臟手術(shù)圍術(shù)期應(yīng)用右旋氯胺酮均可顯著減少術(shù)后阿片類藥物的使用量，且右旋氯胺酮組術(shù)后鎮(zhèn)痛效果更好，無精神類不良事件發(fā)生，術(shù)后惡心、嘔吐的發(fā)生率也明顯降低[17]。對右旋氯胺酮、可樂定與瑞芬太尼的研究中發(fā)現(xiàn)，阿片類物質(zhì)激活NMDA受體系統(tǒng)可誘導(dǎo)痛覺過敏的產(chǎn)生，瑞芬太尼與右旋氯胺酮聯(lián)合應(yīng)用明顯減少術(shù)后對阿片類藥物的需求。

盡管有不少臨床研究證實(shí)，右旋氯胺酮可預(yù)防阿片類藥物急性耐受和痛覺過敏，但I(xiàn)thnin等[27]報(bào)道，在婦科手術(shù)圍術(shù)期應(yīng)用右旋氯胺酮，對患者阿片耐受和痛覺過敏未見明顯效果，考慮與術(shù)中右旋氯胺酮應(yīng)用劑量、輸注時(shí)間、樣本量等相關(guān)。

圍術(shù)期與阿片類藥物聯(lián)合應(yīng)用能否作為降低圍術(shù)期阿片藥物用量、預(yù)防患者術(shù)后痛覺過敏的有效方法有待進(jìn)一步探索。