生物可吸收材料在頜面部骨折治療中的研究進(jìn)展

羅義方，李小丹

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院整形外科，湖北 武漢，430022)

頜面部骨折的治療常以骨折斷端的復(fù)位和堅固內(nèi)固定為主，金屬鈦板被認(rèn)為是頜面部骨折內(nèi)固定治療的首選材料。然而鈦板的使用也會帶來一些問題，例如影響兒童骨骼生長，干擾放射成像，冷熱刺激敏感，產(chǎn)生應(yīng)力遮擋以及需要二次手術(shù)取出等[1]。近年來，生物可吸收材料在頜面部骨折中的應(yīng)用成為研究熱點，因具有組織相容性好、可降解吸收、無須取出的特點，使其能夠應(yīng)用于頜面外科的內(nèi)固定治療，在國內(nèi)的使用也越來越普遍。然而，生物可吸收內(nèi)固定系統(tǒng)的機(jī)械強(qiáng)度、穩(wěn)固性、安全性等一直是令人擔(dān)憂的問題。本文就頜面外科生物可吸收材料的發(fā)展和分類、臨床并發(fā)癥、面臨的問題等進(jìn)行綜述。

1 頜面外科生物可吸收材料的發(fā)展

自Cutright DE等在1971年[2]首次嘗試在頜面區(qū)域使用生物可吸收材料來固定面部骨折以來，越來越多的高分子聚合物被用于頜面外科，經(jīng)過幾十年的發(fā)展，頜面部可吸收材料有了很大進(jìn)步，并且逐漸被頜面外科醫(yī)師所接受。傳統(tǒng)的生物可吸收固定板和螺釘主要有以下幾種：

1.1 聚乙醇酸（polyglycolic acid,PGA）

PGA是一種生物可吸收聚合物，平均分子質(zhì)量在2.0×104到1.45×105之間，具有高度的結(jié)晶結(jié)構(gòu)，用于骨外科的針、螺釘和固定板。具有質(zhì)韌和堅硬的特點，但由于降解速度快，大約在植入后4-7周，PGA在體內(nèi)出現(xiàn)早期機(jī)械強(qiáng)度喪失，而且在骨科手術(shù)中使用PGA進(jìn)行骨固定時，會出現(xiàn)腫脹、積液和竇道形成等不良反應(yīng)，因此，使用PGA進(jìn)行頜面部手術(shù)的病例較少[3-4]。

1.2 聚乳酸（PLA）：聚-L-乳酸(PLLA)和聚-D-乳酸(PDLA)

PLA是另一種高分子聚合物（分子量1.8-5.3×105），由于乳酸中的光學(xué)活性碳，它有兩種立體異構(gòu)體：PLLA和PDLA。PLLA被認(rèn)為是第一代生物可吸收骨合成材料，自20世紀(jì)90年代初開始應(yīng)用于頜面外科，也是目前應(yīng)用較為廣泛的內(nèi)固定材料。其優(yōu)點是機(jī)械強(qiáng)度高和具有良好的生物相容性，但體內(nèi)完全降解時間過長（超過3.5年），容易產(chǎn)生異物反應(yīng)。PDLA生物相容性較好，其主要不足之處為降解較快（植入后1月開始降解）和機(jī)械強(qiáng)度不足，同時會產(chǎn)生不完全降解的結(jié)晶顆粒，可能會引起炎癥反應(yīng)[5-6]，目前尚無單純PDLA用于頜面部區(qū)域骨固定的研究。

1.3 PGA、PLLA和PDLA的共聚物

不同聚合物的共聚物讓材料在屬性上得到了互補(bǔ)，PGA、PLLA和PDLA的共聚物被稱為第二代生物可吸收骨合成材料，它們表現(xiàn)出比第一代聚合物更快的吸收速率和更高的生物相容性。利用不同的α-羥基酸衍生物進(jìn)行共聚，可以獲得不同的力學(xué)性能和降解率，降解產(chǎn)物為二氧化碳和水，最終由肺部排泄[7-8]。自20世紀(jì)80年代末至90年代初，隨著材料科學(xué)及制造工藝的發(fā)展，出現(xiàn)了利用自身增強(qiáng)技術(shù)制成的可吸收材料，采用自身增強(qiáng)聚合物專利技術(shù)，這些技術(shù)使得自身增強(qiáng)型可吸收內(nèi)固定材料具有更好的剛度、強(qiáng)度和耐化學(xué)腐蝕性。例如PLDLA、SR-PLDLA、PLGA等，這些材料都具有不同的特點和優(yōu)勢，被廣泛應(yīng)用于頜面外科，其缺點是這些材料制成的固定板較厚，不利于組織薄弱部位的使用。

1.4 羥基磷灰石：u-HA/PLLA

未燒結(jié)羥基磷灰石(unsintered Hydroxyapatite，u-HA)和PLLA的復(fù)合材料在具有生物降解性的基礎(chǔ)上增加了骨傳導(dǎo)能力，具有更高的機(jī)械強(qiáng)度，被認(rèn)為是第三代生物可吸收骨合成材料。此外，它們還具有放射不透光性，可以在術(shù)后拍攝X線隨訪[9]，頜面外科手術(shù)中使用也較為廣泛，不足之處為其降解性能不確切。

雖然有研究比較了幾種聚合物基材料在頜面外科中的應(yīng)用[10-13]，但并沒有得出哪種材料更好的結(jié)論，還需要進(jìn)一步的隨機(jī)對照試驗。不同類型的生物材料也可能存在不同的細(xì)胞毒性[14]，此外，即便是同一種材料，也不能排除由于不同生產(chǎn)廠家因制作工藝不同而產(chǎn)生不同的臨床應(yīng)用效果，這可能需要外科醫(yī)師長期的使用、觀察和隨訪。

2 并發(fā)癥及防治

隨著人們生活水平的提高，頜面部骨折的治療不僅要恢復(fù)正常的解剖結(jié)構(gòu)和功能，還要兼顧美觀，這對頜面整形外科醫(yī)師提出了更高的要求。盡管國內(nèi)外很多研究結(jié)果都表明在頜面部骨折和正頜手術(shù)中使用基聚合物的生物可吸收材料具有良好的效果，但也存在并發(fā)癥。很多并發(fā)癥不僅影響骨折的愈合，更有可能導(dǎo)致面部毀容，例如嚴(yán)重感染、膿腫、瞼外翻、畸形愈合等，增加了患者的身心負(fù)擔(dān)。因此外科醫(yī)師使用生物可吸收材料時，應(yīng)當(dāng)充分考慮可能發(fā)生的并發(fā)癥及處理措施。目前報道的并發(fā)癥大致可以分為以下幾類：

2.1 固定板相關(guān)并發(fā)癥

（Plate-related complications），例如感染、傷口裂開、板暴露、板斷裂、松動和移位等[15]。Choi SH等人[15]認(rèn)為，根據(jù)臨床情況的不同，對植入物感染的處理也不盡相同，嚴(yán)重感染需要再次手術(shù)取下或更換固定板，而對于輕微感染，則可根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果使用抗生素。對于傷口裂開和固定板暴露，大多是由于材料植入后皮膚軟組織張力較大，或軟組織覆蓋不足所致[16]，因此在治療頜面骨折時，應(yīng)根據(jù)骨折部位、軟組織情況，選擇合適厚度和大小的生物材料。固定板的固定位置需適當(dāng)遠(yuǎn)離牙齦、眶骨邊緣等縫合位置，在骨折固定穩(wěn)固的同時，還需要保證軟組織能夠徹底覆蓋創(chuàng)面。有研究[17]表明，固定板厚度與板暴露的風(fēng)險顯著相關(guān)，大部分與板暴露相關(guān)的并發(fā)癥，均發(fā)生在口腔內(nèi)手術(shù)部位，當(dāng)在口內(nèi)部位使用接骨板時，需注意板暴露的并發(fā)癥。一般來說，使用生物可吸收材料進(jìn)行骨固定的部位應(yīng)滿足應(yīng)力小、承重小和軟組織完整。Janickova等[18]的研究認(rèn)為，可吸收材料是治療頜面骨中1/3、頜面骨上1/3的下部以及下頜骨骨折的最佳材料。Albougha等[19]進(jìn)行生物力學(xué)的有限元分析結(jié)果表示，鈦板中最堅硬的設(shè)計是直板，但在可生物降解的固定板中則是雙Y形，因此使用生物可降解固定板固定升支矢狀劈開截骨術(shù)時，推薦采用雙Y形設(shè)計。但實際的頜面部應(yīng)力較為復(fù)雜，可能還涉及軟組織張力、肌肉牽引力以及重力等相互作用的結(jié)果，期待后續(xù)有關(guān)于不同形狀生物材料用于骨折固定的研究。國內(nèi)出現(xiàn)了一種采用骨塊間榫卯結(jié)構(gòu)輔助可吸收板及螺釘進(jìn)行固定的新方式，使其能夠拮抗頜面骨更大的應(yīng)力，從而防止骨塊移位[20]，但操作較為復(fù)雜。

2.2 異物反應(yīng)

（Foreign body reaction）是生物可吸收材料在頜面外科使用中最常見的并發(fā)癥[21]，例如炎性異物反應(yīng)、異物肉芽腫、遲發(fā)性異物反應(yīng)、蜂窩織炎等，任何異體植入物都存在產(chǎn)生異物反應(yīng)的風(fēng)險，現(xiàn)有的生物可吸收材料由于降解時間長，風(fēng)險也隨之增加。Kim等[22]、Jeon等[23]均報道了因可吸收板的降解不足導(dǎo)致遲發(fā)性的炎癥性異物反應(yīng)或異物肉芽腫，發(fā)生時間約為術(shù)后9-28個月，臨床表現(xiàn)為局部紅腫、脹痛、異物感等。在切口部位或皮膚較薄的地方使用可吸收固定板可以增加延遲降解的可能性，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮延遲并發(fā)癥的可能性，并且需要進(jìn)行更長時間、更近距離的隨訪觀察。Kim等[24]的結(jié)果表明，材料的結(jié)晶度對其吸收和降解的影響最大，結(jié)晶度較高的材料會形成更多的結(jié)晶物質(zhì)，更難降解和吸收，并且在體內(nèi)停留的時間更長，這可能會引發(fā)更多組織水平的反應(yīng)。影響降解和吸收的其他因素包括固定板的大小和形狀、血液循環(huán)、軟組織厚度和移植部位。He J等[25]則認(rèn)為炎性異物反應(yīng)可能與患者有皮膚過敏和上呼吸道感染的反復(fù)病史有關(guān)。選擇可吸收材料前，應(yīng)當(dāng)充分詢問病史，了解患者的過敏體質(zhì)，年齡、周圍有無病變（感染、炎癥、骨質(zhì)疏松等）。而對于骨腫瘤患者，目前沒有統(tǒng)一的觀點，Tams等[26]和Rozema等[27]的研究認(rèn)為由于PLLA在放療中不會引起局部劑量分布的變化，惡性腫瘤患者在術(shù)后需要放療時，應(yīng)考慮使用可生物降解的種植體。Ketola-Kinnula等[28]則認(rèn)為可吸收內(nèi)固定系統(tǒng)還不應(yīng)該用于骨腫瘤的截骨固定，其原因是周圍組織內(nèi)環(huán)境已產(chǎn)生變化，內(nèi)固定材料不易降解和吸收。

外傷、墜落傷、交通事故等導(dǎo)致的頜面部骨折往往是包括眼眶在內(nèi)的多處骨折，眶內(nèi)植入可吸收材料報道的并發(fā)癥多為蜂窩組織炎[29-31]，治療常使用敏感抗生素，必要時切開引流。具體原因可能與炎性異物反應(yīng)有關(guān)，Chien等[32]的一項尸體研究表明，眶內(nèi)脂肪的血供受損可能是導(dǎo)致厭氧性蜂窩織炎或眼瞼炎的原因。

2.3 降解吸收相關(guān)并發(fā)癥

（Degradation-related complications），生物材料的降解吸收過程中可能會引起一些并發(fā)癥，例如瘺管形成、骨溶解和無菌膿腫等；An J等[33]使用可吸收內(nèi)固定系統(tǒng)治療小兒下頜骨骨折中發(fā)現(xiàn)，兩名患兒在術(shù)后2個月的口內(nèi)切口出現(xiàn)了小瘺管，1個月后無需特殊治療可自行愈合。20例患者的隨訪X線顯示出不同程度的射線透明度，表明發(fā)生了骨溶解，2年后骨缺損區(qū)域幾乎消失，對骨折愈合沒有不利影響。司晨晨等[34]和Doh等[35]報道了顴頜復(fù)合體骨折可吸收接骨板治療后無菌膿腫形成的病例，主要臨床表現(xiàn)為無痛性腫脹，手術(shù)探查可發(fā)現(xiàn)膿樣分泌物和降解物質(zhì)，病理檢查顯示異物反應(yīng)伴無菌膿腫，經(jīng)沖洗、換藥后傷口可愈合。在頜面部骨折手術(shù)中，植入生物可吸收裝置引起的這一并發(fā)癥較為少見，嚴(yán)重者需手術(shù)切開探查，放置引流等，延長患者恢復(fù)時間，面部遺留瘢痕、凹陷等對面部外觀具有很大的影響，應(yīng)該引起頜面整形外科醫(yī)師的關(guān)注。Lee等[36]報道了一例顴頜復(fù)合體骨折可吸收固定板內(nèi)固定術(shù)后18個月遲發(fā)性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染，經(jīng)保守治療無效，二次手術(shù)后康復(fù)，并認(rèn)為傷口感染的原因是酗酒、吸煙、上頜竇前壁粘膜暴露等多種因素共同作用的結(jié)果，因此指導(dǎo)患者術(shù)后良好的生活習(xí)慣尤為重要。

2.4 功能相關(guān)并發(fā)癥

（Function-related complications）是很多隨訪研究中的觀察指標(biāo)，例如張口受限、口角歪斜、錯位咬合等大多與下頜骨、顳下頜關(guān)節(jié)、髁狀突骨折有關(guān)[37-38]，復(fù)視、斜視、眼瞼外翻后移、眼瞼變厚、畸形愈合等多與眼眶骨折有關(guān)[39]。建議術(shù)前應(yīng)掌握生物可吸收材料在頜面部中使用的適應(yīng)癥和禁忌癥，與患者及家屬充分溝通并發(fā)癥，并做好預(yù)防[40-41]。

3 現(xiàn)有可吸收材料的局限性及新型生物材料的研究

盡管一些Meta分析和系統(tǒng)評價[37,42]都展示了生物可吸收材料在頜面外科中使用的安全性、穩(wěn)固性、并發(fā)癥發(fā)生率等方面都與鈦板無明顯差異，聚合物材料的發(fā)展克服了金屬鈦板和螺釘相關(guān)的問題，但它們也不是理想的材料，而且存在很多局限性，包括機(jī)械強(qiáng)度不足、板材彎曲和成型過程麻煩。Gareb等[43]的研究結(jié)果表明，可生物吸收組圍手術(shù)期螺釘斷裂比鈦組更頻繁，由于材料失效而導(dǎo)致術(shù)中切換鈦板的可能性也提高了在頜面外科中使用可吸收固定板和螺釘?shù)膿?dān)憂。此外，由于螺釘?shù)墓ソz強(qiáng)度不足，往往需要預(yù)置螺釘或使用超聲波焊接，固定板彎曲塑形時可能需要預(yù)加熱等[44]，固定所需的時間比鈦板長。而且，超聲波焊接過程中釋放的熱量可能增加局部組織反應(yīng)的風(fēng)險[45]。

最終，由于聚合物基可吸收骨固定材料的這些局限性和并發(fā)癥，促使人們轉(zhuǎn)向新型生物可吸收材料的研究，例如鎂基材料、納米骨折粘合劑、鋅銅合金等。近10年來，Mg生物材料的研究再次火熱起來。但Mg生物材料在生理環(huán)境中會產(chǎn)生腐蝕機(jī)制，導(dǎo)致植入物環(huán)境中產(chǎn)生氫氣，以及局部pH值的增加，從而顯著影響周圍組織，這些是鎂基生物材料用于骨固定的最大障礙。目前，人們正在研究各種技術(shù)來提高鎂的力學(xué)性能和耐腐蝕性，以及生物相容性和潛在的骨整合能力，主要包括鎂的合金化、表面處理或涂層技術(shù)[46-49]，使其有望成為新的生物替代材料。理想的可吸收內(nèi)固定材料應(yīng)滿足：①機(jī)械強(qiáng)度高、厚度薄、易塑形；②具有較高的生物相容性；③可完全降解，降解產(chǎn)物無害且能促進(jìn)骨折愈合，如鈣離子、鎂離子等；④降解吸收時間與骨折愈合時間同步；⑤價格低廉。

粉碎性骨折的手術(shù)治療一直以來都是難點，特別是頜面部粉碎性骨折，由于操作空間小，固定游離碎片較為困難，容易導(dǎo)致骨不連、骨折延遲愈合或不愈合等并發(fā)癥，因此人們也迫切希望研究出能夠固定粉碎性骨折的材料，例如可吸收網(wǎng)片、骨折粘合劑等。近年來，Ju GS等[50]使用含氰基丙烯酸酯（cyanoacrylate）的可吸收網(wǎng)片、固定板和螺釘對上頜骨粉碎性骨折進(jìn)行固定取得了良好的效果。而骨折粘合劑由于粘合力低，機(jī)械性能、生物相容性及骨傳導(dǎo)性較差，其目前主要應(yīng)用于骨科領(lǐng)域的關(guān)節(jié)假體置換、骨質(zhì)疏松、腫瘤切除重建和椎體壓縮型骨折經(jīng)皮椎體成形術(shù)等，對骨折固定的應(yīng)用很少[51]。近年來，不同類型的納米骨粘合劑也是研究中的熱點。隨著材料科學(xué)的發(fā)展，未來有望能夠廣泛應(yīng)用于臨床甚至替代現(xiàn)有可吸收板和螺釘。

4 小 結(jié)

盡管生物可吸收材料在頜面外科中使用的成本較金屬鈦高約3-6倍，但患者對可吸收內(nèi)固定系統(tǒng)具有更高的傾向和滿意度，表明生物可吸收材料在頜面外科中的使用具有較好前景。同時，在頜面部使用生物材料產(chǎn)生的并發(fā)癥不容忽視，頜面整形外科醫(yī)師在使用可吸收材料時應(yīng)在充分評估和篩選后進(jìn)行，術(shù)中遵守嚴(yán)格的無菌操作，術(shù)后指導(dǎo)患者良好的生活習(xí)慣并進(jìn)行長期的隨訪和觀察，盡可能避免產(chǎn)生不良反應(yīng)。若新型生物材料能夠解決目前可吸收材料使用中存在的問題，這不僅對推動生物材料的發(fā)展有著重要的學(xué)術(shù)價值，更重要的是能解決和避免傳統(tǒng)方式的各種缺陷和并發(fā)癥，降低面部毀容的風(fēng)險，極大減輕患者痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，能夠創(chuàng)造很大的經(jīng)濟(jì)和社會效益。