病理性瘢痕注射治療現(xiàn)狀

李 超，趙美璇，董 海

(延邊大學(xué)附屬醫(yī)院燒傷整形科，吉林 延邊 133000)

瘢痕可分為生理性瘢痕和病理性瘢痕。病理性瘢痕又可分為瘢痕疙瘩和增生性瘢痕。臨床上增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的治療有多種方法，通常分為非手術(shù)治療和手術(shù)治療，藥物注射治療操作方便、簡(jiǎn)單，作為非手術(shù)治療的一種方法長(zhǎng)期以來(lái)被臨床廣泛的研究與應(yīng)用。本文主要就病理性瘢痕注射治療藥物及研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 傳統(tǒng)治療

1.1 糖皮質(zhì)激素類(lèi)

糖皮質(zhì)激素是治療瘢痕疙瘩和增生性瘢痕傳統(tǒng)有效的激素類(lèi)藥物。常用藥物有曲安奈德、地塞米松、氫化可的松、復(fù)方倍他米松等。

常用和典型的激素類(lèi)藥物是曲安奈德注射液，其可通過(guò)促進(jìn)膠原降解，抑制成纖維細(xì)胞增生而改善瘢痕外觀；還能誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞凋亡，抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）的表達(dá)[1]。曲安奈德治療瘢痕疙瘩的藥物濃度是10-60mg/ml,2次治療間隔為4-6周[2]。曲安奈德長(zhǎng)期使用可能產(chǎn)生病灶局部皮膚色素減退、小動(dòng)脈擴(kuò)張和組織壞死等副作用，臨床上其常與其他藥物如：A型肉毒素、5－氟尿嘧啶等聯(lián)合聯(lián)用，不僅可有效改善瘢痕充血和高度，而且明顯降低了其副作用。Khalid等[3]對(duì)120名瘢痕疙瘩患者采用了曲安奈德與5-氟尿嘧啶聯(lián)合注射治療和曲安奈德注射治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，治療組給予瘢痕內(nèi)注射45mg5-FU與4 mg曲安奈德聯(lián)合應(yīng)用，1次/周，共8周，持續(xù)隨訪22個(gè)月，77.2%的患者治療后瘢痕高度下降50%以上，復(fù)發(fā)率為17.5%，結(jié)果表明，兩者聯(lián)合治療瘢痕復(fù)發(fā)率更低，效果更好。

1.2 抗腫瘤藥物

該類(lèi)藥物通過(guò)抑制部分脫氧核糖核酸或核糖核酸合成酶的活性，干擾細(xì)胞的有絲分裂來(lái)抑制細(xì)胞的分裂及增殖，以達(dá)到治療瘢痕的目的。臨床常用的藥物有5-氟尿嘧啶(5-FU)、絲裂霉素C和博來(lái)霉素。

5-FU是具有抗代謝作用的氟化的嘧啶類(lèi)似物，其可中斷膠原蛋白合成TGF-β信號(hào)通路,從而阻止膠原蛋白在局部沉積形成疙瘩。5-FU治療瘢痕疙瘩的單藥注射濃度為50mg/ml,2次治療間隔至少為1周[4]。文獻(xiàn)推薦0.9mL 5-FU(50mg/ml)與0.1 mL曲安奈德(40mg/ml)聯(lián)合治療，1次/周，0.5ml/cm2，最大劑量為2ml,共8次，效果最好[5]。有學(xué)者使用 5-FU給予28例瘢痕疙瘩患者瘢痕內(nèi)注射，1次/周，共7周，并隨訪24周，無(wú)患者復(fù)發(fā)或治療失敗，瘢痕改善在50% 以上的患者占78.5%[6]。其常見(jiàn)的副作用有注射部位的潰瘍、疼痛、燒灼感、皮膚萎縮和色素沉著。5-FU聯(lián)合激素、硅膠及壓力治療瘢痕可顯著減輕副作用。

絲裂霉素C[7]與5-氟尿嘧啶具有類(lèi)似的抗纖維化作用，且具有抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增生的功能，尤其是用于術(shù)后的治療。其治療瘢痕疙瘩的濃度為0.4-1.0mg/ml，療效及不良反應(yīng)均與治療濃度和劑量相關(guān)[8]。博來(lái)霉素[9]通過(guò)促進(jìn)DNA斷裂，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，降低TGF-β1的刺激，抑制膠原纖維的合成，以及使成纖維細(xì)胞的活性降低，達(dá)到減少瘢痕厚度，改善其柔韌度，緩解疼痛、瘙癢等癥狀的目的。一般采用較低濃度博來(lái)霉素治療瘢痕疙瘩，即1.5mg/ml，最大劑量不宜超過(guò)6ml。常見(jiàn)的不良反應(yīng)為潰瘍、疼痛及色素沉著。

1.3 維拉帕米

維拉帕米是較為常用的鈣離子拮抗劑，它通過(guò)調(diào)整細(xì)胞膜內(nèi)外鈣離子濃度影響成纖維細(xì)胞增生及膠原纖維的合成和分泌。最近研究發(fā)現(xiàn)，維拉帕米可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、促進(jìn)核心蛋白多糖迅速降解，以降低瘢痕疙瘩膠原蛋白水平[10]。李金絨[11]研究發(fā)現(xiàn)，維拉帕米局部注射具有抑制白細(xì)胞介素6，促進(jìn)成纖維細(xì)胞凋亡，改善凸起的瘢痕疙瘩的作用。嚴(yán)重的瘢痕疙瘩需與外科手術(shù)、射頻治療及物理治療等聯(lián)合治療。維拉帕米常采用2.5mg/ml的注射濃度，常見(jiàn)的不良反應(yīng)為局部疼痛[12]。

1.4 抗組織胺類(lèi)

此類(lèi)藥物主要是H1受體阻滯劑，常見(jiàn)藥物為異丙嗪、苯海拉明等，其能有效抑制成纖維細(xì)胞增殖，并能抑制瘢痕形成過(guò)程中的免疫應(yīng)答，從而達(dá)到治療瘢痕的目的。一般給予局部注射20-40mg/次,2次/周,5周為1個(gè)療程。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是嗜睡。

1.5 維生素類(lèi)

維甲酸及其它維生素A衍生物可抑制人F b中TGF-β1誘導(dǎo)的Ⅰ型膠原蛋白基因表達(dá)，還可通過(guò)干擾DNA合成來(lái)抑制Fb的增殖。宋強(qiáng)等[13]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，將維甲酸注射于增生性瘢痕動(dòng)物模型中，藥物濃度取1×10-5mol/L、治療4周、每周給藥1次后，瘢痕體積明顯縮小，組織結(jié)構(gòu)向普通瘢痕轉(zhuǎn)化，瘢痕中I型膠原含量明顯下降。維甲酸的常見(jiàn)副作用包括皮膚刺激性、光敏性和皮膚萎縮。維生素E能使堅(jiān)硬的瘢痕疙瘩迅速變軟,減少瘢痕組織形成,可短期應(yīng)用,長(zhǎng)期研究發(fā)現(xiàn),有些患者出現(xiàn)接觸性皮炎。

2 新型治療

2.1 細(xì)胞及細(xì)胞因子

目前研究較多的干細(xì)胞包括以下幾種:誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞，但只有間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段[14]。間充質(zhì)干細(xì)胞來(lái)源于發(fā)育早期中胚層的成體干細(xì)胞，具分泌多種細(xì)胞因子、抗纖維化和進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)功能，其抗纖維化機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為其機(jī)制可能為：（1）分泌多種細(xì)胞因子，抑制炎癥細(xì)胞活性，下調(diào)炎癥細(xì)胞免疫調(diào)控；（2）增加核心蛋白聚糖的表達(dá)，下調(diào)膠原 I型和 III型合成和肌成纖維細(xì)胞分化；（3）促進(jìn)血管生成，加速創(chuàng)面愈合。臨床較為常見(jiàn)的間充質(zhì)干細(xì)胞包括成人的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和脂肪干細(xì)胞。

富血小板血漿(PRP)是一種富含各種生長(zhǎng)和化學(xué)因子、血小板的自體血液制成品。通過(guò)自體血液離心制成，具有促進(jìn)創(chuàng)面愈合、迅速止血的作用。其治療病理性瘢痕的機(jī)制可能為各種生長(zhǎng)因子的負(fù)反饋?zhàn)饔谩zzam等[15]對(duì)50例耳廓瘢痕疙瘩患者采用手術(shù)切除和注射PRP的聯(lián)合治療，治療效果較好，有效率達(dá)68%。Jones等[16]對(duì)49例耳部瘢痕疙瘩患者進(jìn)行手術(shù)后，創(chuàng)面聯(lián)合應(yīng)用PRP及淺層放射治療，有效率達(dá)94%。

細(xì)胞因子治療病理性瘢痕主要通過(guò)負(fù)性細(xì)胞因子的使用和正性細(xì)胞因子拮抗作用調(diào)節(jié)膠原蛋白代謝平衡進(jìn)而達(dá)到治療瘢痕的目的。研究表明，影響瘢痕形成的細(xì)胞因子有轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、血小板衍化生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生成因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子、腫瘤壞死因子α、表皮生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子、白細(xì)胞介素、干擾素 γ等。

在瘢痕疙瘩的形成中，結(jié)締組織生長(zhǎng)因子、血小板衍化生長(zhǎng)因子、TGF-β等均發(fā)揮了重要作用，目前TGF-β是研究較多的一類(lèi)細(xì)胞因子，已有部分種類(lèi)應(yīng)用于臨床[17]。TGF-β家族在組織修復(fù)的過(guò)程中發(fā)揮重要介質(zhì)作用，不同類(lèi)型TGF-β對(duì)傷口愈合產(chǎn)生不同的影響。研究表明，調(diào)節(jié)TFG-β1和TGF-β2與TGF-β3的比例可顯著改善瘢痕。另調(diào)查研究發(fā)現(xiàn) TGF-β1和 TGF-β2增強(qiáng)纖維化，TGF-β3降低纖維化。因此，TGF-β3可減少急慢性傷口和纖維化疾病瘢痕形成。

干擾素具有抗增殖、抗病毒和抗腫瘤的作用，可分為Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。其可通過(guò)下調(diào)TGF-β1減弱膠原蛋白合成和成纖維細(xì)胞增殖。目前在瘢痕疙瘩治療中主要應(yīng)用INFα-2b和INF-γ。干擾素用于治療瘢痕疙瘩尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，INF-γ注射瘢痕疙瘩一般用量為每次注射100-300萬(wàn)U,1次/周,持續(xù)10周為宜。其注射的副作用是發(fā)燒和類(lèi)似流感的癥狀，輕度疼痛和注射部位發(fā)炎。Lee等[18]研究表明：IFNα-2b聯(lián)合TAC注射是一種有效安全的治療方法，尤其是對(duì)于皮質(zhì)類(lèi)固醇治療效果不佳的患者。

2.2 A型肉毒毒素(BTA)

A型肉毒毒素可抑制瘢痕組織內(nèi)成纖維細(xì)胞的增殖、膠原纖維的合成，降低創(chuàng)面周?chē)M織張力和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β的活性。

研究表明，A型肉毒毒素可使病理性瘢痕組織內(nèi)G2-M期的成纖維細(xì)胞明顯減少[19]。成纖維細(xì)胞增殖能力及活性隨著A型肉毒毒素濃度的增加而降低。A型肉毒毒素可顯著降低病理性瘢痕組織內(nèi)Ⅰ型與Ⅲ型膠原蛋白的比例，且對(duì)Ⅰ型膠原蛋白的作用更為明顯。A型肉毒毒素可降低瘢痕周?chē)M織的張力來(lái)減少瘢痕增生，促進(jìn)傷口愈合。它通過(guò)抑制神經(jīng)肌肉接頭處乙酰膽堿的胞吐作用而發(fā)揮作用，從而引起肌肉松弛，減輕瘢痕周?chē)M織的張力。有學(xué)者研究表明，應(yīng)用BTA治療增生性瘢痕和瘢痕疙瘩可以使瘢痕萎縮軟化，癢痛癥狀緩解，有效率及患者滿(mǎn)意率提高[20]。臨床上，A型肉毒毒素治療瘢痕疙瘩尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，一般的治療濃度為40U/ml,每個(gè)注射點(diǎn)約為肉毒素3-5U，每個(gè)注射點(diǎn)間隔1cm，總量不超過(guò)100U，治療間隔8周。部分患者對(duì)A型肉毒毒素治療不敏感。常見(jiàn)的不良反應(yīng)為局部疼痛、瘀血、腫脹、注射部位肉芽腫、肌肉麻痹等不良反應(yīng)。Gamil等[21]的研究表明，相較于單獨(dú)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或BTA，局部瘢痕內(nèi)糖皮質(zhì)激素與BTA聯(lián)合應(yīng)用，在改善瘢痕疙瘩面積和厚度、減緩副作用方面優(yōu)于前者。

2.3 自體脂肪

自體脂肪移植治療瘢痕的具體機(jī)制尚無(wú)明確定論。自體脂肪移植可直接填充瘢痕局部凹陷畸形，從而改善皮膚外觀。在治療萎縮性瘢痕方面自體脂肪移植已有較多研究和臨床應(yīng)用，在病理性瘢痕的治療方面，近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)其也有一定價(jià)值。其治療機(jī)制可能是脂肪組織中的基質(zhì)血管片段和脂肪來(lái)源間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)揮作用，其產(chǎn)生的各種細(xì)胞因子、酶類(lèi)等刺激新生血管的加速形成，繼而抑制膠原纖維過(guò)度沉積，以減少瘢痕組織的纖維化。

Klinger等[22]證實(shí)自體脂肪移植不僅可改善嘴角和眼瞼部位瘢痕的牽拉，使該類(lèi)患者恢復(fù)微笑皺眉、微笑等正常面部表情，還可改善瘢痕外觀、厚度、柔韌性和緩解患者疼痛等。Meta分析表明，自體脂肪移植可明顯改善皮膚色素沉著、彈性以及瘢痕的緊張度和厚度、組織缺損、疼痛等問(wèn)題[23]。目前，臨床上對(duì)自體脂肪的處理尚無(wú)統(tǒng)一規(guī)范。常用的方法有洗滌靜置法、過(guò)濾法、離心法、乳化法等。臨床上隨著自體脂肪移植的廣泛應(yīng)用，其不足之處也逐漸暴露，如供區(qū)的額外損傷、受區(qū)皮膚凹凸不平、脂肪液化吸收、感染等，部分患者尚需進(jìn)行多次手術(shù)調(diào)整、局部可出現(xiàn)新瘢痕等。部分學(xué)者將自體脂肪移植聯(lián)合富血小板血漿治療瘢痕組織，研究表明，與單純自體脂肪移植治療相比，前者在改善瘢痕質(zhì)地和美觀以及維持時(shí)間方面具有更好的效果。

3 總結(jié)

目前，瘢痕的形成機(jī)制尚未完全明確，形成過(guò)程復(fù)雜，受多種因素影響，且存在明顯個(gè)體差異，其評(píng)價(jià)診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療方法尚未完全統(tǒng)一。選擇何種合適的治療方法，并且將各種方法合理有序地聯(lián)合應(yīng)用是臨床醫(yī)師在瘢痕治療中需要解決的根本問(wèn)題。根據(jù)瘢痕診治的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)，首先應(yīng)患者明確瘢痕原因、個(gè)人體質(zhì)的基礎(chǔ)情況，其次將瘢痕分類(lèi)，評(píng)估瘢痕整體情況，再次盡早聯(lián)合應(yīng)用合適的方法，進(jìn)行早期干預(yù)，最后基于評(píng)估結(jié)果及治療效果進(jìn)行持續(xù)、動(dòng)態(tài)治療。

隨著基礎(chǔ)研究的逐漸深入，我們對(duì)瘢痕的認(rèn)識(shí)進(jìn)一步提高，許多新藥物、新技術(shù)開(kāi)始應(yīng)用于臨床。傳統(tǒng)治療方法與新型治療方法相結(jié)合，非手術(shù)與手術(shù)方法相結(jié)合，制定個(gè)體化、綜合有效的治療方案，提高患者滿(mǎn)意度應(yīng)是我們的治療原則。另外，加強(qiáng)患者在治療中的依從性教育也是提高治療效果的重要途徑之一。