妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病/腫瘤醫(yī)學(xué)專(zhuān)有名詞匯集和解讀

石一復(fù)，李娟清

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾?。╣estational trophoblastic disease，GTD）/妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）在歐美國(guó)家中的發(fā)病率已顯著下降，2020 年歐洲滋養(yǎng)細(xì)胞疾病治療組織（European Organisation for Treatment of Trophoblastic Diseases，EOTTD）[1]、美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）[2]、世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）及國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）[3]均將GTD/GTN 定義為罕見(jiàn)病，即某種疾病的發(fā)病率＜5/10 000。然而，我國(guó)本身是GTD/GTN 的高發(fā)地區(qū)，雖然隨著生殖調(diào)控和生育觀念的改變，總體發(fā)病率也已明顯下降，但尚未符合國(guó)際罕見(jiàn)病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。而且由于我國(guó)人口眾多，故GTD/GTN 患病例數(shù)仍較高[4]。但GTD/GTN 若早期診斷、規(guī)范治療、后續(xù)正規(guī)管理則均預(yù)后良好，且化療對(duì)GTD/GTN 十分敏感和有效。隨著GTD/GTN 診治的研究不斷深入，與其相關(guān)的病因、遺傳學(xué)、分子生物學(xué)、基因和臨床研究等方面的論文仍在增多，因此GTD/GTN 相關(guān)專(zhuān)有名詞的正確使用至關(guān)重要。結(jié)合國(guó)情，現(xiàn)將GTD/GTN 相關(guān)專(zhuān)有名詞匯集、分類(lèi)和解讀如下，以饗讀者。

1 妊娠滋養(yǎng)層細(xì)胞

1.1 絨毛前滋養(yǎng)細(xì)胞指胚胎未形成絨毛前的滋養(yǎng)層細(xì)胞，包括細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞（cytotrophoblastic cell）和著床部位細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞分化出的合體滋養(yǎng)細(xì)胞（syncytio-trophoblastic cell）。

1.2 絨毛形成后的滋養(yǎng)細(xì)胞受精卵受精12 d 左右，細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞侵入到合體滋養(yǎng)細(xì)胞柱內(nèi)，形成初級(jí)絨毛、次級(jí)絨毛和三級(jí)絨毛，其內(nèi)層為細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞，外層為合體滋養(yǎng)細(xì)胞。

1.3 中間型滋養(yǎng)細(xì)胞（intermediate type trophoblastic cell 或intermediate trophoblast）系絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞，超微結(jié)構(gòu)較絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞更為復(fù)雜，介于細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞和合體滋養(yǎng)細(xì)胞之間。中間型滋養(yǎng)細(xì)胞又可分為3 種細(xì)胞亞群，即絨毛型中間型滋養(yǎng)細(xì)胞、種植部位中間型滋養(yǎng)細(xì)胞和絨毛膜型中間型滋養(yǎng)細(xì)胞。

2 GTD 的分類(lèi)

GTD 包括葡萄胎（hydatidiform mole）、侵蝕性葡萄胎（invasive mole，IM）、絨毛膜癌（choriocarcinoma，CC）、胎盤(pán)部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（placenta site tropboblastic tumor，PSTT）和上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（epithelioid trophoblastic tumor，ETT），除葡萄胎之外，其余4 種病變均屬于GTN。但1999 年NCCN、2020 年EOTTD 均將葡萄胎列入癌前病變[1-2]，故也可將其列入腫瘤范疇。

IM 指發(fā)生葡萄胎之后，葡萄胎侵入子宮肌層，胎塊性絨毛浸潤(rùn)子宮壁和血管，或發(fā)生子宮外轉(zhuǎn)移，引起癥狀或有子宮外的轉(zhuǎn)移。建議不再用惡性葡萄胎、破壞性葡萄胎等名稱(chēng)。

CC 原稱(chēng)絨毛膜上皮癌，現(xiàn)一律改用絨毛膜癌。系指在任何形式的妊娠后，成堆滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)，顯微鏡下可見(jiàn)增生的滋養(yǎng)細(xì)胞侵入子宮肌層或發(fā)生子宮外轉(zhuǎn)移，伴廣泛出血壞死，但未見(jiàn)絨毛結(jié)構(gòu)，人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotophin，hCG）水平異常增高，易發(fā)生子宮外轉(zhuǎn)移。

中間型滋養(yǎng)細(xì)胞疾病分為良性和惡性。良性中間型滋養(yǎng)細(xì)胞疾病包括胎盤(pán)部位過(guò)度反應(yīng)（超常胎盤(pán)部位反應(yīng)，exaggerated placental site，EPS）和胎盤(pán)部位結(jié)節(jié)或斑塊（placental site nodule or plague，PSN或PSP）。EPS 是指胎盤(pán)種植部位中間型滋養(yǎng)細(xì)胞的非腫瘤性重復(fù)增生，以往又稱(chēng)合體細(xì)胞子宮內(nèi)膜炎。PSN 是由廣泛的透明變化及中間型滋養(yǎng)細(xì)胞構(gòu)成的邊界清晰的卵圓形結(jié)節(jié)狀病變，位于子宮內(nèi)膜或淺肌層，多于刮宮時(shí)偶爾發(fā)現(xiàn)。惡性中間型滋養(yǎng)細(xì)胞疾病包括PSTT 和ETT。PSTT 是指胎盤(pán)附著部位的中間型滋養(yǎng)細(xì)胞增生，浸潤(rùn)子宮肌層，不再用不典型絨毛膜癌、滋養(yǎng)細(xì)胞假瘤等名稱(chēng)，而稱(chēng)為胎盤(pán)部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤。ETT 是由單一的中間型滋養(yǎng)細(xì)胞組成的出血性實(shí)性或囊性腫塊，呈彌漫性生長(zhǎng)侵入宮頸或肌層深部，偶見(jiàn)外觀呈息肉狀。

3 GTD 的組織分型[5]

①GTN 包括CC、IM、PSTT 和ETT。

②葡萄胎妊娠 包括完全性葡萄胎、部分性葡萄胎和IM。

③非腫瘤性病變 包括EPS 和PSN。

④異常絨毛（非葡萄胎）病變 主要包括非葡萄胎非整倍體妊娠、三體綜合征和水腫性流產(chǎn)等。

4 葡萄胎[6-7]

葡萄胎包括完全性葡萄胎和部分性葡萄胎，完全性葡萄胎指胎盤(pán)絨毛完全成水泡樣，未見(jiàn)正常絨毛結(jié)構(gòu)，也無(wú)胚胎及臍帶、羊膜等胎兒附屬物；部分性葡萄胎是指胎盤(pán)部分絨毛變性成水泡樣，但仍可見(jiàn)部分正常絨毛組織或伴有胚胎成分存在。絨毛間質(zhì)水腫而無(wú)滋養(yǎng)細(xì)胞增生者不包括在內(nèi)。不再使用過(guò)渡性葡萄胎（transitional mole）等名稱(chēng)，因其實(shí)質(zhì)上為部分性葡萄胎。

①雙胎之一葡萄胎。

②葡萄胎合并妊娠期高血壓疾病。

③葡萄胎合并甲狀腺功能亢進(jìn)。

④葡萄胎合并成人呼吸窘迫綜合征。

⑤葡萄胎高危因素 包括年齡≥40 歲或≤18歲，子宮明顯大于停經(jīng)月份（尤以＞孕4 周），卵巢黃素化囊腫直徑≥6 cm，血清β-hCG＞10 萬(wàn)IU/L，病程超過(guò)4 個(gè)月，葡萄胎以小水泡為主，有咯血史、滋養(yǎng)細(xì)胞肺栓塞史，合并妊娠期高血壓疾病、甲狀腺功能亢進(jìn)等，也有研究將邊遠(yuǎn)地區(qū)難以隨訪者納入高危因素。

⑥葡萄胎預(yù)防性化療 有高危因素的葡萄胎患者易發(fā)生惡變，凡具有1 項(xiàng)或幾項(xiàng)高危因素者需予以預(yù)防性化療，防止發(fā)生惡變。預(yù)防性化療一般在葡萄胎刮宮前1～3 d 或刮宮當(dāng)天或刮宮后1 d 施行，有特定的時(shí)間要求，通常使用單一藥物化療。

⑦葡萄胎預(yù)防性子宮切除 適合于年齡＞40歲，有高危因素，無(wú)生育要求者。一般在刮宮后進(jìn)行，以防出血或擠壓造成遠(yuǎn)處擴(kuò)散，雖可切除子宮內(nèi)隱匿病灶或小病灶，但不能預(yù)防手術(shù)后出現(xiàn)的子宮外轉(zhuǎn)移。現(xiàn)今使用者甚少，但預(yù)防性子宮切除者仍應(yīng)按規(guī)定隨訪。

⑧葡萄胎后GTN 診斷 葡萄胎后具有下述條件之一即可診斷葡萄胎后GTN，包括：a.hCG 水平至少3 周連續(xù)4 次測(cè)定呈平臺(tái)狀態(tài)（＜10%）；b.hCG水平至少2 周連續(xù)3 次測(cè)定呈上升趨勢(shì)（≥10%）；c.hCG 水平在葡萄胎清宮術(shù)后6 個(gè)月仍未降至正常；d.組織病理學(xué)診斷為CC。

⑨良性葡萄胎轉(zhuǎn)移 良性葡萄胎也可發(fā)生陰道或肺轉(zhuǎn)移（肺部有陰影，病灶小，數(shù)量不超過(guò)2～3 個(gè)，血hCG 滴度很低或陰性），在葡萄胎排出后這些轉(zhuǎn)移可以自然消失，不一定是惡性表現(xiàn)。Novak 稱(chēng)“遷徙”（deportation）或“生理性轉(zhuǎn)移”。其臨床表現(xiàn)和轉(zhuǎn)歸與病灶已侵入子宮肌層或穿入附近組織的IM 不同，但也有學(xué)者認(rèn)為發(fā)生轉(zhuǎn)移即應(yīng)屬惡性范疇。

⑩葡萄胎子宮穿孔 分自發(fā)性和醫(yī)源性2 種，前者系葡萄胎積血和異常增高的hCG 使子宮變軟，或葡萄胎樣組織侵入子宮肌層而自發(fā)破裂穿孔，實(shí)屬I(mǎi)M；后者為刮宮、宮腔鏡檢查等操作導(dǎo)致子宮穿孔。

?殘余葡萄胎（residual mole）是指葡萄胎排除不凈，部分或少許葡萄胎組織殘留宮腔內(nèi)，可致子宮復(fù)舊不全，血hCG 持續(xù)陽(yáng)性，若再次刮宮將殘留葡萄胎組織刮凈則癥狀和體征迅速消失，hCG 很快降至正常水平。

?重復(fù)葡萄胎（repeat mole 或recurrent mole）一次葡萄胎后再次妊娠又為葡萄胎，稱(chēng)“重復(fù)葡萄胎”。有學(xué)者將第2 次、第3 次或更多次的葡萄胎稱(chēng)“復(fù)發(fā)”，應(yīng)稱(chēng)“重復(fù)”為宜。國(guó)外Chesley 等[8]的文獻(xiàn)中提及1 例患者連患葡萄胎18 次之多；Endres[9]（1961年）報(bào)道1 例患者于1956—1960 年連患葡萄胎5 次；徐毓靜[10]1966 年報(bào)道1 例患者54 歲妊娠，于45 歲之后連患2 次葡萄胎。通常重復(fù)葡萄胎也應(yīng)作為惡變的高危因素之一。

?家族性復(fù)發(fā)（或重復(fù)）葡萄胎（familial recurrent mole，F(xiàn)RM）指在一個(gè)家系中2 個(gè)或2 個(gè)以上家族成員反復(fù)發(fā)生（2 次或2 次以上）葡萄胎。按基因起源和病理組織學(xué)為基礎(chǔ)可分為完全性葡萄胎和部分性葡萄胎。該病罕見(jiàn)，迄今為止文獻(xiàn)報(bào)道不足20 個(gè)家系。

?孤雄二倍體葡萄胎或孤雄完全性葡萄胎（androgenetic complete hydatidiform mole，AnCHM）屬于完全性葡萄胎，二倍體46 條染色體均來(lái)自父系，而缺乏母系的染色體。

?雙親來(lái)源完全性葡萄胎（biparental CHM，BiCHM）也是二倍體核型，與AnCHM 的不同之處在于僅一套染色體來(lái)自父親，另一套染色體來(lái)自母親，具有AnCHM 的組織學(xué)特征。近年發(fā)現(xiàn)BiCHM與FRM 有關(guān)。

?絕經(jīng)后葡萄胎和滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤 指婦女絕經(jīng)后發(fā)生的葡萄胎或CC。絕經(jīng)1 年后出現(xiàn)的上述疾病，常屬高危之列，應(yīng)予重視。

?輔助生殖技術(shù)后葡萄胎和GTN 輔助生殖助孕后發(fā)生GTD/GTN 的病例報(bào)道逐漸增多。

?異位葡萄胎 和正常妊娠一樣，葡萄胎妊娠也可發(fā)生在子宮內(nèi)膜以外的其他部位，稱(chēng)為異位葡萄胎，也常發(fā)生在輸卵管、卵巢、剖宮產(chǎn)子宮切口瘢痕等部位。

?葡萄胎卵巢黃素化囊腫 GTD/GTN 卵巢黃素化囊腫發(fā)生率約為50%左右，常為雙側(cè)，多房，囊內(nèi)為淡黃或淡血性液體，囊內(nèi)液hCG 水平比外周血hCG 水平明顯升高，囊內(nèi)液抽吸可防止囊腫扭轉(zhuǎn)、破裂，也可使外周血hCG 水平明顯下降。其發(fā)生多與血清hCG 水平明顯升高致卵巢過(guò)度刺激有關(guān)。若囊腫直徑≥6 cm，也為高危因素之一。

?葡萄胎子宮胎盤(pán)卒中 葡萄胎組織使蛻膜分離造成母體子宮血管破壞出血，血液積聚在宮腔不能排出體外，子宮壓力增大，積血浸入子宮壁肌層，甚至滲入子宮漿膜層，造成子宮胎盤(pán)卒中?，F(xiàn)今已少見(jiàn)。

?葡萄胎后妊娠 葡萄胎后再次正常妊娠，但應(yīng)注意其葡萄胎后的隨訪時(shí)間、hCG 下降水平、避孕時(shí)間，即使按葡萄胎術(shù)后正規(guī)處理，妊娠后應(yīng)注意流產(chǎn)、早產(chǎn)和胎兒畸形等情況，術(shù)后行hCG 測(cè)定、胎盤(pán)病理檢查等為宜。

5 葡萄胎后屬有關(guān)的GTD/GTN

①良性GTD 包括葡萄胎和葡萄胎瘤樣病變。葡萄胎瘤樣病變是指EPS 和PSN。臨床需要組織學(xué)證實(shí)，診斷大多建立在影像學(xué)和血清hCG 測(cè)定的基礎(chǔ)之上。

②持續(xù)性滋養(yǎng)細(xì)胞疾?。╬ersistent trophoblastic disease，PTD）有關(guān)PTD 名稱(chēng)有多種不同認(rèn)識(shí)。PTD是指吸刮術(shù)后hCG 水平仍升高或不下降的滋養(yǎng)細(xì)胞活性情況，但沒(méi)有轉(zhuǎn)移的證據(jù)。有關(guān)本名稱(chēng)尚無(wú)確切定義，提法很多，包括：a.葡萄胎完全排空后3 個(gè)月，hCG 水平仍持續(xù)異常，稱(chēng)持續(xù)性葡萄胎（persistent mole），也稱(chēng)為PTD[11]；b.葡萄胎清宮后再次行清宮術(shù)，但仍未見(jiàn)癥狀和體征好轉(zhuǎn)，血或尿hCG陽(yáng)性持續(xù)3 個(gè)月以上，稱(chēng)為持續(xù)性葡萄胎[12]；c.葡萄胎排空后3 個(gè)月，hCG 仍持續(xù)異常，未降至正常范圍，稱(chēng)持續(xù)性葡萄胎[13]；d.凡在臨床、影像、病理和（或）激素檢查有滋養(yǎng)細(xì)胞存在證據(jù)，均屬PTD[6]。本病受主觀定義所限制，在不同疾病中心或醫(yī)院之間術(shù)語(yǔ)的定義各異。已有文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)病率為5%～15%，發(fā)病率的高低主要與隨訪hCG 的敏感性、隨訪時(shí)間長(zhǎng)短和報(bào)道中所使用的術(shù)語(yǔ)問(wèn)題有關(guān)。

③耐藥性GTN 目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，通常指2個(gè)療程化療后血清hCG 仍呈平穩(wěn)或上升，影像學(xué)檢查提示病灶不縮小或增大，甚至出現(xiàn)新病灶者。

④復(fù)發(fā)性GTN 完全緩解1 個(gè)月以上再次血清β-hCG 水平升高，且排除再次妊娠者可診斷為疾病復(fù)發(fā)。

⑤轉(zhuǎn)移性滋養(yǎng)細(xì)胞疾?。╩etastasis trophoblastic disease，MTD）指伴有滋養(yǎng)細(xì)胞活性證據(jù)的葡萄胎樣妊娠，多表現(xiàn)為吸宮后hCG 水平不變或升高，伴有遠(yuǎn)處超過(guò)宮體的IM 或CC 的臨床證據(jù)。

⑥異位GTN 意為原發(fā)于子宮以外的GTN，由子宮繼發(fā)轉(zhuǎn)移到輸卵管、卵巢或其他臟器所形成的轉(zhuǎn)移GTN。

6 CC

CC 定義如前所述，此外還有如下類(lèi)型：

①FIGO 于2015 年仍將IM 和CC 在臨床上歸為一類(lèi)，合稱(chēng)GTN，進(jìn)一步根據(jù)病變范圍再分為無(wú)轉(zhuǎn)移性GTN（病變局限在子宮）和轉(zhuǎn)移性GTN（病變擴(kuò)散到子宮外）。

②子宮切除后CC 該病罕見(jiàn)，1992 年Mack等[14]報(bào)道了1 例子宮切除后5 年CC 肺腎轉(zhuǎn)移患者，提示葡萄胎預(yù)防性子宮切除或因其他疾病行子宮切除者，因病史不清，也可隱伏，并有日后發(fā)展為妊娠后遠(yuǎn)期CC 的可能。

③異位CC 指原發(fā)于子宮以外的妊娠CC，而非由子宮CC 繼發(fā)轉(zhuǎn)移至輸卵管、卵巢或其他臟器所形成的轉(zhuǎn)移性癌。常見(jiàn)的有：a.輸卵管原發(fā)CC，即由輸卵管妊娠后惡變，在輸卵管上發(fā)生CC；b.卵巢原發(fā)CC，即來(lái)自卵巢妊娠后的原發(fā)卵巢妊娠性CC；c.非妊娠性CC，包括見(jiàn)于女性的卵巢非妊娠性CC（屬卵巢生殖細(xì)胞腫瘤中少見(jiàn)類(lèi)型之一）和見(jiàn)于男性的睪丸CC。

④胎兒CC CC 合并妊娠時(shí)，由于胎盤(pán)常被侵蝕，通過(guò)臍帶也可能使胎兒發(fā)生CC。癌細(xì)胞經(jīng)肝門(mén)靜脈而至肝，形成胎兒肝轉(zhuǎn)移，也可經(jīng)臍靜脈進(jìn)入下腔靜脈進(jìn)而到達(dá)右心房，再通過(guò)未閉合的房間隔卵圓孔，由右心房直接進(jìn)入左心房，再經(jīng)左心室到主動(dòng)脈擴(kuò)散至胎兒全身其他器官，形成全身轉(zhuǎn)移，此為胎兒CC 和成人CC 的不同之處。

⑤新生兒CC 是胎兒CC 的發(fā)展和延續(xù)。胎兒CC 常致胎兒胎死宮內(nèi)，也可罕見(jiàn)活胎，在新生兒期死亡。罕見(jiàn)有新生兒存活，常在新生兒CC 發(fā)現(xiàn)后，進(jìn)一步檢查胎盤(pán)和母親，才發(fā)現(xiàn)母親CC。

⑥妊娠合并CC 指CC 與妊娠同時(shí)存在。一類(lèi)是子宮內(nèi)有胎兒和胎盤(pán)，在子宮或胎盤(pán)內(nèi)有CC 病變；另一類(lèi)屬生殖道外CC，因子宮原發(fā)病灶消失，子宮切除或尸檢時(shí)子宮均屬正常，而子宮外可見(jiàn)病灶。

⑦產(chǎn)后CC 部分患者在妊娠中期或晚期時(shí)已合并CC，因診斷延誤，在胎兒娩出后才發(fā)現(xiàn)陰道、肺等部位轉(zhuǎn)移，因其直到產(chǎn)后才發(fā)現(xiàn)而歸入產(chǎn)后CC。

⑧胎盤(pán)CC[15]常在大體檢查發(fā)現(xiàn)異常，隨后經(jīng)病理診斷確定。該病易誤診，常在數(shù)周或數(shù)月后發(fā)現(xiàn)有新生兒肺、肝轉(zhuǎn)移，且預(yù)后不良。

⑨GTD 心臟轉(zhuǎn)移 甚為罕見(jiàn)。

⑩GTD/GTN 猝死 GTD/GTN 死亡主要是由于病程中發(fā)生大出血、休克、感染和衰竭等所致，而非猝死，但也可因滋養(yǎng)細(xì)胞廣泛肺栓塞、急性心功能衰竭、合并嚴(yán)重妊娠高血壓病、甲狀腺功能亢進(jìn)、呼吸窘迫綜合征和心臟轉(zhuǎn)移等而猝死，兩種死亡有區(qū)別。

?不典型CC 少數(shù)以原始滋養(yǎng)細(xì)胞和中間型滋養(yǎng)細(xì)胞分化為主，而典型的合體滋養(yǎng)細(xì)胞成分很少，使得病變很不典型。

?妊娠CC 由滋養(yǎng)細(xì)胞干細(xì)胞（細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞）發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化而形成的高度惡性腫瘤，由不同比例混合的細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞、中間型滋養(yǎng)細(xì)胞和合體滋養(yǎng)細(xì)胞構(gòu)成。

7 治療[6-7]

①預(yù)防性化療 如上述，見(jiàn)葡萄胎部分內(nèi)容。

②選擇性化療 指具有葡萄胎高危因素者，超過(guò)預(yù)防性化療的3 個(gè)特定時(shí)間，雖無(wú)肉眼可見(jiàn)或影像學(xué)證據(jù)，但高度懷疑有惡變可能者施行的化療，稱(chēng)為選擇性化療。

③治療性化療 對(duì)已確診為GTN 者（值得注意的是，GTN 是國(guó)際公認(rèn)的不一定需有病理診斷的疾病，依據(jù)病史、hCG、影像學(xué)、肉眼所見(jiàn)如陰道轉(zhuǎn)移等可診斷）予以的化療為治療性化療。

④GTN 補(bǔ)救治療 對(duì)初始單藥或聯(lián)合多藥治療后出現(xiàn)耐藥，需要接受二線甚至三線的補(bǔ)救治療，包括化療、手術(shù)和免疫治療等。GTN 補(bǔ)救治療常指化療[16]，但廣義定義也包括化療、手術(shù)和免疫治療等。

⑤維持治療 對(duì)某些高危耐藥者，化療無(wú)法將腫瘤完全殺滅，呈現(xiàn)化療時(shí)血清hCG 有所下降，停藥后hCG 又逐漸上升，對(duì)化療藥物均呈耐藥，影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)病灶或病灶無(wú)法通過(guò)手術(shù)、放療等治療。對(duì)于此類(lèi)患者，在患者、家屬均強(qiáng)烈要求且充分溝通、知情同意，并且患者身體及經(jīng)濟(jì)條件允許的前提下，可采用部分有效方案和（或）免疫治療，且與醫(yī)院及醫(yī)務(wù)人員無(wú)任何利益關(guān)系，也不屬過(guò)度治療，采用間斷維持治療以延長(zhǎng)患者的帶瘤生存期。

⑥免疫治療 目前尚在探索中，對(duì)某些難治、復(fù)發(fā)性GTN 采用靶向、免疫、瘤苗[17]和細(xì)胞療法[18]等治療方法。免疫治療沉滯久遠(yuǎn)后，近年又復(fù)出試用。近年國(guó)內(nèi)外隨著藥物研究技術(shù)的進(jìn)步和臨床研究的推動(dòng)，以分子靶向治療、免疫治療為代表的抗腫瘤治療藥物日新月異，又隨著免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）取得突破性進(jìn)展，如程序性死亡受體1/程序性死亡配體1（programmed cell death-1/programmed cell death ligand-1，PD-1/PDL1）抗體和細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte associate antigen 4，CTLA4）的抗體，腫瘤免疫治療也占有一席之地。ICI 可直接恢復(fù)腫瘤介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答，在延長(zhǎng)患者生存時(shí)間等方面有一定效果，但臨床獲益人群仍為少數(shù)，所以還需不斷深入研究以及積累病例資料[19-20]。PD-1/PD-L1 類(lèi)免疫治療特異性不強(qiáng)，因目前其只可用于數(shù)十種惡性腫瘤，且價(jià)格昂貴，并非均適用，效果不突出，還難以推廣，尚在探索中。

8 治療評(píng)分后分度

①低危GTN 指2000 年FIGO 評(píng)分＜4 分者，NCCN 2019 年按FIGO 預(yù)后得分≤7 分者。

②中危GTN 指2000 年FIGO 評(píng)分5～7 分者，2004 年取消中危，僅分為低危和高危。

③高危GTN 指2004 年FIGO 評(píng)分＞6 分者，2004 年FIGO 評(píng)分≥8 分為高危，2019 年FIGO 和NCCN 均按FIGO 預(yù)后得分≥7 分者為高危[21]。

Dutch 高危GTN 標(biāo)準(zhǔn)為符合以下任何1 條即納入：a.前次妊娠為足月產(chǎn)；b.多于1 個(gè)部位的子宮外轉(zhuǎn)移病灶；c.存在腦、肝、腎、脾或消化道中任何部位轉(zhuǎn)移；d.既往化療失敗史；e.距末次妊娠間隔時(shí)間＞12 個(gè)月。

④極高危GTN 指2015 年FIGO 評(píng)分≥12 分或伴隨肝、腦轉(zhuǎn)移或廣泛轉(zhuǎn)移者。

9 hCG 分子家族及臨床問(wèn)題[6-7，22]

hCG 在產(chǎn)生、分泌和代謝過(guò)程中會(huì)發(fā)生斷裂、離解等變化而形成不同形式的產(chǎn)物。其中，血液中存在規(guī)則hCG、缺刻hCG、缺刻游離β-hCG、大分子游離α 亞基、規(guī)則游離α 亞基、規(guī)則游離β 亞基，尿液中存在β 核心片段。

①規(guī)則hCG 指正常妊娠期hCG 的產(chǎn)生與變化形式，由合體滋養(yǎng)細(xì)胞分泌。

②高糖基化hCG 由細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生，又稱(chēng)侵襲性滋養(yǎng)細(xì)胞抗原（invasive trophoblast antigen，ITA），是過(guò)度糖基化hCG 的變異體，與hCG 的氨基酸序列相同。在正常妊娠早期高糖基化hCG 占總hCG 的87%，隨妊娠進(jìn)展高糖基化hCG 的比例逐漸降低，至妊娠中晚期下降至＜1%。高糖基化hCG 具有促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲、細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞生長(zhǎng)和胎盤(pán)植入的功能。高糖基化hCG 也是CC 產(chǎn)生的主要hCG，在GTN 的侵襲中具有重要作用，可作為早期診斷GTN 的腫瘤標(biāo)志物。

③游離α-hCG 由腺垂體和胎盤(pán)組織共同表達(dá)，與垂體黃體生成激素（luteinizing hormone,LH）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）和促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）的α亞基高度同源。

④游離β-hCG 指非結(jié)合狀態(tài)的β 亞單位，多種非滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤可產(chǎn)生，是侵襲性疾病的標(biāo)志。有研究發(fā)現(xiàn)，在葡萄胎、IM 和CC 中游離β-hCG 水平明顯高于正常妊娠，且β-hCG/hCG 比例在正常妊娠、葡萄胎和GTN 之間呈上升趨勢(shì)，常作為侵襲性疾病的標(biāo)志。

⑤缺刻hCG 缺少生物學(xué)特性。

⑥缺刻游離β-hCG 游離β-hCG 也有規(guī)則和缺刻之分。

⑦游離β-hCG 核心片段 是β-hCG 主要代謝產(chǎn)物，在尿中可檢測(cè)到。

⑧垂體源性hCG 由垂體前葉細(xì)胞分泌，在卵巢部分切除、圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)期的患者中可檢測(cè)到hCG 水平伴隨FSH 和LH 的升高而升高。此類(lèi)患者口服大劑量雌激素后血hCG 可消失，而注射促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）可使hCG 合成增多，從而與GTD/GTN 鑒別。

⑨持續(xù)低水平hCG 綜合征（syndrome of persistent low levels of hCG，S-PLL）近年持續(xù)低水平hCG 臨床時(shí)有可見(jiàn)，多數(shù)婦女因此接受了不必要的治療。臨床上S-PLL 具有如下特點(diǎn)。a.假性低水平hCG 升高：患者血清hCG 測(cè)定值呈低水平升高，但實(shí)際并非真正存在異常水平的hCG，常見(jiàn)由于測(cè)定方法或垂體因素導(dǎo)致的一種假象。b.真性低水平hCG 升高：其又可分為4 種情況，包括1）靜止期滋養(yǎng)細(xì)胞疾病，凡患有GTD 者均屬此類(lèi)；2）無(wú)法解釋的hCG 升高，此類(lèi)患者無(wú)GTD 病史；3）垂體來(lái)源的低水平hCG 升高；4）家族性hCG 綜合征（familial hCG syndrome），甚為罕見(jiàn)，男性也可存在，考慮是遺傳性疾病，一級(jí)親屬中也可同樣出現(xiàn)。因此在診斷及隨訪中應(yīng)予鑒別。

⑩持續(xù)性低水平hCG 異常 血清hCG 呈持續(xù)低水平升高、無(wú)子宮或子宮外轉(zhuǎn)移病灶證據(jù)，臨床遇到此類(lèi)患者較為棘手。如果對(duì)這些僅hCG 低水平升高、但無(wú)病灶存在證據(jù)的患者采取化療和（或）手術(shù)治療，必然有一部分患者接受了過(guò)度治療，若采取觀察療法，又可能延誤治療。此類(lèi)患者有4 種可能，包括：a.假陽(yáng)性或假性hCG（phantom hCG），由于嗜異性抗體（人抗動(dòng)物IgG）而造成的血清hCG 異常，其特點(diǎn)是血清中測(cè)到hCG 而尿中測(cè)不到；b.靜止型或非活動(dòng)性或非侵襲性滋養(yǎng)細(xì)胞疾病，可持續(xù)2 個(gè)月～16 年，大多測(cè)不到ITA，ITA 缺乏表示無(wú)侵襲性滋養(yǎng)細(xì)胞存在，但也有少數(shù)患者日后hCG 迅速上升，診斷為CC 或PSTT；c.hCG 活性?xún)H源于游離β-hCG 和β 亞單位核心片斷；d.垂體來(lái)源。持續(xù)低水平hCG 應(yīng)定期進(jìn)行盆腔B 超、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查，堅(jiān)持hCG 監(jiān)測(cè)，若病情進(jìn)展診斷為GTN，需采取相應(yīng)治療。

?真正低水平hCG 的滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤綜合征2001 年第11 屆國(guó)際滋養(yǎng)細(xì)胞疾病會(huì)議上提出此概念，是指長(zhǎng)期持續(xù)存在低水平hCG，但無(wú)明確的滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤病灶存在，對(duì)化療無(wú)反應(yīng)或輕微反應(yīng)?？赡苁瞧咸烟ズ箪o息hCG，稱(chēng)為靜息型GTN（quiescent gestational trophoblastic neoplasia）；也可能是無(wú)GTN病史，而在流產(chǎn)、異位妊娠或不規(guī)則陰道出血后存在低水平hCG，稱(chēng)為不明原因hCG 升高；也可能是罕見(jiàn)的垂體性hCG 或類(lèi)固醇激素反應(yīng)性hCG（pitutary hCG 或steroid hormone responsive hCG）。該綜合征與S-PLL 只是名稱(chēng)上的不同而已。

?靜息型滋養(yǎng)細(xì)胞疾?。╭uiescent gestational trophoblastic disease，QGTD）2005 年第13 屆國(guó)際滋養(yǎng)細(xì)胞疾病會(huì)議提出，QGTD 常發(fā)生在葡萄胎排出后及GTN 或CC 化療后，hCG 從未降至正?；騢CG 持續(xù)低值（＜200 IU/L 或更低），幾周后轉(zhuǎn)陰，而后再次升高，并持續(xù)低值至少3 個(gè)月，也有患者持續(xù)16 年之久。QGTD 的定義是真正的hCG 低水平持續(xù)3 個(gè)月或更長(zhǎng)，僅發(fā)生輕微波動(dòng)，無(wú)臨床或影像學(xué)的腫瘤證據(jù)，不受化療或手術(shù)的影響。

測(cè)定高糖基化hCG 能區(qū)別QGTD 與活動(dòng)性的CC/持續(xù)性葡萄胎/GTN，若無(wú)或近乎缺乏高糖基化hCG 可診斷為QGTD。高糖基化hCG 是由細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞產(chǎn)生的，在QGTD 中雖有細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞，但不產(chǎn)生高糖基化hCG。約有20%的QGTD 發(fā)生總hCG 急劇升高，并出現(xiàn)明顯的臨床病癥，有時(shí)伴有轉(zhuǎn)移，此時(shí)應(yīng)予以化療，但原先的化療通常無(wú)效，宜更改化療方案。

另外，目前GTN 分期基本采用1991 年FIGO 分期法，1992 年修訂并采納至今未改變，但評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（肺部轉(zhuǎn)移）尚有爭(zhēng)議。有關(guān)某些專(zhuān)有名詞雖然目前仍有不同看法，但隨著時(shí)代進(jìn)步、學(xué)科發(fā)展以及認(rèn)識(shí)提高，會(huì)更加完善、確切和統(tǒng)一。