妊娠期無癥狀高膽汁酸血癥的研究進(jìn)展

羅挺，郭雪冬，白曉霞

妊娠期無癥狀高膽汁酸血癥（asymptomatic hypercholanaemia of pregnancy，AHP）是2002 年由西班牙學(xué)者Pascual 等[1]首次提出。國內(nèi)外文獻(xiàn)對AHP研究少，缺乏權(quán)威臨床指南，AHP 發(fā)病率明顯高于妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）[2]，且隨孕周增加而發(fā)病率升高，其血清總膽汁酸水平與ICP 相似，但膽汁酸構(gòu)成有明顯差異，導(dǎo)致其臨床特點(diǎn)和圍生結(jié)局與ICP 不同，故臨床上明確診斷、合理治療及適當(dāng)產(chǎn)科處理才能獲得良好圍生結(jié)局?，F(xiàn)就AHP 病因、臨床特點(diǎn)、診斷及鑒別診斷、對母兒影響及治療等方面進(jìn)行綜述，以期為臨床工作提供參考。

1 妊娠期膽汁酸變化

1.1 膽汁酸代謝肝細(xì)胞以膽固醇為原料合成膽汁酸并分泌到十二指腸，膽汁酸關(guān)鍵功能是促進(jìn)脂質(zhì)的消化與吸收，維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)以抑制膽固醇析出，膽汁酸還具有激素和代謝功能，特別是在葡萄糖和脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)中。膽汁酸的合成主要有2 條途徑——經(jīng)典途徑和替代途徑。經(jīng)典途徑至少包括17 個步驟，產(chǎn)生初級膽汁酸，包括膽酸（CA）和鵝脫氧膽酸（CDCA），限速酶膽固醇7α-羥化酶（CYP7A1）的活性決定膽汁酸池的大小[3]，膽固醇12α-羥化酶（CYP8B1）增加CA 合成和CA∶CDCA比例。替代途徑為膽固醇在肝外被膽固醇27α-羥化酶（CYP27A1）催化形成27α-羥膽固醇，后被肝臟吸收，大部分轉(zhuǎn)化為CDCA。在從肝臟排出前，膽汁酸與?；撬峄蚋拾彼幔s1∶3）結(jié)合成膽鹽，從而使其更親水，細(xì)胞毒性更小。膽鹽通過膽鹽輸出泵（BSEP）轉(zhuǎn)運(yùn)到膽管中，輸送至膽囊貯存。

1.2 膽汁酸的肝腸循環(huán)攝食刺激膽囊釋放膽汁，促進(jìn)脂質(zhì)和脂溶性維生素的消化和吸收。約95%膽鹽通過回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ASBT）被重吸收入腸細(xì)胞。約5%的膽鹽不再被吸收，而是被回腸和結(jié)腸中的腸道微生物菌群解耦聯(lián)，并通過脫7α-羥基作用產(chǎn)生次級膽汁酸，包括石膽酸（LCA）和脫氧膽酸（DCA）。腸道微生物群還可通過7α/β-差向異構(gòu)化生成熊去氧膽酸（UDCA），更罕見的是通過3α/β-差向異構(gòu)化、5α/β-差向異構(gòu)化或氧化分別生成異膽汁酸、同種膽汁酸或氧代膽汁酸[4]。回腸末端的膽汁酸池包含約30%CA、40%CDCA、20%～30%DCA 和低于5%LCA[5]，但因營養(yǎng)可用性和腸道微生物菌群組成等因素的影響，個體之間存在差異。次級膽汁酸在結(jié)腸中被重吸收或通過糞便排出。重吸收的初級膽汁酸和次級膽汁酸通過有機(jī)溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OSTa 和OSTb）從門靜脈循環(huán)返回肝臟，進(jìn)入肝臟后通過?；撬峁厕D(zhuǎn)運(yùn)多肽（NTCP）和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（OATP）等主動轉(zhuǎn)運(yùn)至肝細(xì)胞內(nèi)，后再次分泌到膽汁中，形成肝腸循環(huán)以維持穩(wěn)態(tài)[6-7]。正常情況下，膽汁酸僅少許入血，尿液中幾乎可忽略不計。

1.3 妊娠期膽汁酸變化研究表明，妊娠期血清總膽汁酸水平會隨孕周升高，但大部分在正常范圍內(nèi)，其中初級膽汁酸增加明顯[7]。妊娠期膽汁酸的構(gòu)成不同，Zhu 等[6]檢測孕婦膽汁酸譜發(fā)現(xiàn)，妊娠中期以游離膽汁酸增加為主，妊娠晚期以結(jié)合型膽汁酸增加為主，?；撬峤Y(jié)合型膽汁酸與甘氨酸結(jié)合型膽汁酸的比例隨孕周增大而增加。有研究表明，這可能與母體腸道微生物菌群的組成有關(guān)，隨孕周增加擬桿菌逐漸減少，厚壁菌逐漸增加，這與肥胖患者腸道微生物菌群變化相似[8]。另有研究表明，妊娠期腸道微生物菌群膽汁酸解耦聯(lián)增強(qiáng)、回腸膽汁酸攝取減少、腸細(xì)胞中法尼醇受體X（FXR）誘導(dǎo)作用降低（抑制CYP7A1轉(zhuǎn)錄）以及成纖維細(xì)胞生長因子15（FGF15）水平降低（抑制膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)）導(dǎo)致肝膽汁酸合成增加[9]。研究還表明，妊娠相關(guān)激素會影響膽汁酸穩(wěn)態(tài)，雌激素及其代謝產(chǎn)物可抑制FXR 和BSEP 活性，并增加CYP7A1 活性，硫酸化孕酮代謝產(chǎn)物可抑制BSEP 和NTCP 活性，但對FXR 產(chǎn)生部分激動作用，這會阻止膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)并降低FXR 的整體活化，進(jìn)而導(dǎo)致膽汁酸過度累積[7,10]。另外，妊娠期間糖脂代謝變化同樣影響膽汁酸代謝，故合并代謝性疾病孕婦的膽汁酸組成和濃度與正常妊娠可能不同。目前對妊娠期膽汁酸變化的機(jī)制尚不清楚，多種妊娠信號共同作用于膽汁酸合成、代謝及肝腸循環(huán)，還需進(jìn)一步研究。

2 AHP 病因及發(fā)病機(jī)制

根據(jù)地理位置不同，AHP 發(fā)病率為10%～40%，明顯高于ICP[2]。AHP 病因和發(fā)病機(jī)制尚未明確，但其可能是遺傳易感性、激素因素共同作用的結(jié)果。

2.1 激素因素AHP 可能與妊娠期雌孕激素及其某些代謝產(chǎn)物升高有關(guān)。已證實(shí)雌激素及其代謝產(chǎn)物可抑制FXR 活性同時增加CYP7A1 活性，并使膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（NTCP、OATP、BSEP 等）表達(dá)下調(diào)，影響膽汁酸合成、代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)[11]。雖然孕激素對膽汁酸代謝有直接影響的證據(jù)有限，但隨孕周增大，血清中孕酮的硫酸化代謝產(chǎn)物會升高，尤其是孕烯醇酮硫酸鹽5（PM5S），其可競爭性抑制Na＋依賴性膽汁酸攝取，并作為FXR 的部分激動劑，降低其活性，從而導(dǎo)致膽汁酸升高。另一種孕酮代謝產(chǎn)物PM4S 可抑制BSEP 介導(dǎo)的膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)膽汁酸累積。

2.2 遺傳易感性AHP 遺傳基礎(chǔ)目前暫無相關(guān)研究，但臨床發(fā)現(xiàn)家族聚集及一級親屬發(fā)病風(fēng)險增加等支持該病具有遺傳易感性。Vaz 等[12]描述了首例由于SLC10A1（NTCP）基因純合突變引起的NTCP 缺陷病，患者膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)障礙導(dǎo)致AHP，無癥狀和其他血清學(xué)改變，推測AHP 可能與基因突變有關(guān)。有研究表明NTCP 基因突變患者出現(xiàn)總膽汁酸升高（膽汁酸不能穿過肝細(xì)胞基底外側(cè)膜），而不伴肝酶等其他血清學(xué)改變及瘙癢[13]，且總膽汁酸水平隨年齡增加呈下降趨勢，推測OATP（年齡依賴性成熟過程）或其他途徑逐漸部分代償NTCP 膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)功能，且增加的膽汁酸激活FXR 抑制肝細(xì)胞膽汁酸合成，若代償途徑失敗則膽汁酸水平明顯升高[14]。NTCP 是結(jié)合型膽汁酸主要轉(zhuǎn)運(yùn)體，因此NTCP 基因突變以結(jié)合型膽汁酸水平升高為主，這與何一帆[15]報道AHP患者膽汁酸質(zhì)譜改變結(jié)果一致。

2.3 其他可能因素妊娠期間腸道微生物菌群急劇重塑，妊娠晚期變形菌和放線菌富集，有益菌群豐度也會受到影響，細(xì)菌介導(dǎo)膽汁酸組成改變，影響腸細(xì)胞對膽汁酸攝取及膽汁酸肝腸循環(huán)[9,16]。AHP 患者腸道微生物菌群組成及代謝組學(xué)與ICP 患者及正常妊娠人群菌群區(qū)別尚無研究，充分認(rèn)識該區(qū)別對AHP 治療具有重要意義。

由此推測，孕婦存在膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體基因突變等遺傳易感因素，且腸道微生物菌群組成不同，在高水平雌孕激素代謝產(chǎn)物作用下膽汁酸合成、代謝及轉(zhuǎn)運(yùn)異常，導(dǎo)致AHP，其臨床癥狀及對圍生兒影響不同。更多AHP 病因有待研究證實(shí)。

3 AHP 臨床特征、診斷及鑒別診斷

AHP 為妊娠期出現(xiàn)血清總膽汁酸升高不伴有皮膚瘙癢等癥狀及其他肝膽疾病，故AHP 無臨床癥狀，通過實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)總膽汁酸濃度升高。而ICP孕婦出現(xiàn)皮膚瘙癢伴血清總膽汁酸和（或）氨基轉(zhuǎn)移酶升高，且沒有可產(chǎn)生相似癥狀和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果的其他疾病，在產(chǎn)后多恢復(fù)正常。因此臨床上可以瘙癢作為AHP 和ICP 鑒別點(diǎn)。妊娠瘙癢（妊娠皮膚病和ICP）的病因尚未明確，一些內(nèi)源性化合物可能作為瘙癢的生化介質(zhì)，次級膽汁酸（LCA 和DCA）可激活感覺神經(jīng)上的G 蛋白耦聯(lián)受體TGR5，刺激脊髓內(nèi)瘙癢選擇性神經(jīng)肽釋放，引發(fā)TGR5 依賴性瘙癢反應(yīng)[17]，但AHP 患者次級膽汁酸未見升高，故可能無明顯瘙癢。Abu-Hayyeh 等[11]研究表明孕酮代謝產(chǎn)物PM3S 可能激活TGR5 并介導(dǎo)其依賴性瘙癢，可能是ICP 促瘙癢原，故推測AHP 患者PM3S 未升高，但目前無相關(guān)研究。AHP 總膽汁酸水平與ICP 雖無明顯差異，但膽汁酸構(gòu)成明顯不同[2，18-19]。Casta?o 等[2]的一項(xiàng)病例對照研究發(fā)現(xiàn)，12 例AHP 孕婦與18 例正常孕婦相比，AHP 主要是共軛二羥基總膽汁酸升高（主 要UDCA）[（13.33±1.9）μmol vs.（4.5±0.9）μmol]，而CA、CDCA 及LCA 與正常孕婦無明顯差異；12 例AHP 孕婦與41 例ICP 孕婦相比，ICP 孕婦游離型膽汁酸明顯升高（P=0.000 1），其中LCA 明顯高于AHP 孕婦（P＜0.000 1），CA 及CDCA 升高，但CDCA 增幅較小，CA/CDCA 升高，而UDCA 低于AHP 孕婦（P=0.01）；故LCA 及UDCA 可能是鑒別ICP 和AHP 有價值的參數(shù)。Morton 等[18]研究表明，UDCA/LCA 比值可較準(zhǔn)確地鑒別ICP 與AHP。UDCA 的差異表明腸道微生物菌群組成在AHP 和ICP 患者中有差異[4]，但目前無相關(guān)研究。另外Chen等[19]比較AHP 患者（n=20）、ICP 患者（n=33）和正常對照孕婦（n=35）的尿膽汁酸色譜圖特征發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，AHP 組的尿三羥基膽汁酸（包括α-鼠膽酸、?；?ω-鼠膽酸、?；悄懰?、甘氨膽酸和其他6種可能的膽汁酸）水平顯著升高（5.43 倍），三羥基膽汁酸具有高度親水性且易于排泄，作為消除血清中膽汁酸累積的代償反應(yīng)。此外，與對照組相比，AHP組和ICP 組中結(jié)合型膽汁酸顯著升高，AHP 組以甘氨酸結(jié)合型膽汁酸為主（6.33 倍），ICP 組以?；撬峤Y(jié)合型膽汁酸為主，故甘氨酸結(jié)合型膽汁酸和尿三羥基膽汁酸可作為AHP 診斷的聯(lián)合生物標(biāo)志物。

4 AHP 對母胎的影響

研究表明ICP 時膽汁酸升高對胎盤有多種不利影響，如合胞體結(jié)的發(fā)生增加（代表細(xì)胞凋亡區(qū)域）、絨毛間隙縮小及血管收縮；誘導(dǎo)胎盤中多種分子途徑及蛋白質(zhì)譜發(fā)生改變，包括免疫反應(yīng)和血管形成；線粒體基因表達(dá)改變使氧化應(yīng)激增加，誘導(dǎo)胎盤炎癥；造成胎盤功能不全和胎兒缺氧的嚴(yán)重后果[7]。胎兒早在妊娠12 周就能夠合成膽汁酸，與母體相比，胎兒膽汁酸濃度更高，由于肝膽系統(tǒng)不成熟，胎兒無法將膽汁酸和膽紅素排泄到膽汁中，必須依靠胎盤將這些潛在毒性化合物清除；胎兒膽汁酸合成主要是替代途徑，富含CA 與CDCA，且CDCA 通過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)能力較低，使CDCA 濃度更高[20]；另外胎兒缺乏腸道菌群，腸內(nèi)存在毒性更強(qiáng)的次級膽汁酸，但量少，可與硫酸鹽結(jié)合從母體轉(zhuǎn)移[21]，單羥基膽汁酸（如LCA）毒性最強(qiáng)，AHP 患者LCA 未見升高[2,18]，故對胎盤及胎兒影響小于ICP 患者。?；悄懰岜雀拾蹦懰崴岫雀?，且作為TGR5 激動劑的效力略增加[11]，AHP 以甘氨酸結(jié)合型膽汁酸升高為主，故母體瘙癢癥狀及對胎兒影響比ICP 患者更小。?；悄懰釋π律笫笮募〖?xì)胞的負(fù)面影響大于甘氨膽酸，并可導(dǎo)致心肌細(xì)胞節(jié)律性收縮障礙，因此ICP 患者比AHP患者更易導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)死亡[22]。而另一項(xiàng)對胎兒心臟影響的研究表明，AHP 患者膽汁酸升高與胎兒肌鈣蛋白水平無相關(guān)性，故出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局（死產(chǎn)、早產(chǎn)、羊水糞染等）風(fēng)險低于ICP[23]。以上研究均表明，AHP 患者較ICP 患者不良妊娠結(jié)局風(fēng)險低，但也有AHP 患者妊娠結(jié)局較ICP 更差的報道[24]。

AHP 發(fā)生胎兒不良結(jié)局風(fēng)險與膽汁酸升高程度是否相關(guān)目前尚不明確，可能存在膽汁酸閾值，超過該閾值死胎風(fēng)險明顯升高，但目前尚無相關(guān)研究報道。相對于AHP，ICP 母體血清總膽汁酸≥40 μmol/L 時胎兒不良結(jié)局風(fēng)險明顯升高。Ovadia 等[25]回顧性研究發(fā)現(xiàn)，單胎妊娠ICP 患者血清總膽汁酸＜40 μmol/L時死胎發(fā)生率為3/2 310（0.13%），血清總膽汁酸在40～99 μmol/L 時死胎發(fā)生率為4/1 412（0.28%），血清總膽汁酸≥100μmol/L 時死胎發(fā)生率為18/524（3.44%）。研究表明CA 能有效且劑量依賴性地誘導(dǎo)孕鼠早產(chǎn)，可能是由于上調(diào)子宮肌層縮宮素受體表達(dá)，增加子宮對縮宮素敏感性，AHP 患者CA 未見升高，故早產(chǎn)風(fēng)險低于ICP 患者[26]。S?rli 等[27]研究表明膽汁酸對胎肺造成損傷與肺表面活性物質(zhì)功能有關(guān)，未影響氣道上皮細(xì)胞屏障的完整性和生存力。但目前尚不清楚何種膽汁酸成分對胎肺有損傷，因此AHP 患者新生兒呼吸窘迫風(fēng)險是否高于ICP 患者尚不明確。

5 AHP 治療

因AHP 孕婦無明顯癥狀且圍生期預(yù)后較好，有學(xué)者建議無瘙癢癥狀無需檢查膽汁酸水平[23]。但有研究表明部分孕酮硫酸鹽顯著升高的AHP 孕婦發(fā)展為ICP 風(fēng)險高[25]。但目前臨床上在妊娠晚期常規(guī)檢查膽汁酸水平，考慮到高水平總膽汁酸可能導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局，甚至死胎風(fēng)險升高，決策上往往參照ICP 治療，包括降低膽汁酸水平、延長孕周和改善妊娠結(jié)局。UDCA 在膽汁酸中占很少一部分，抑制膽固醇在腸道內(nèi)重吸收，并降低膽汁的膽固醇飽和指數(shù)，是ICP 治療的一線用藥。但對于AHP，Chappell 等[28]研究表明，UDCA 治療不能改善母胎結(jié)局，可能因?yàn)锳HP 患者膽汁酸升高以結(jié)合型膽汁酸為主，其中UDCA 明顯升高，故使用UDCA 治療效果差。對于高膽汁酸水平的AHP 使用S-腺苷蛋氨酸（Sadenosylmethionine，SAMe）治療可能更有效，但目前缺少相關(guān)研究。關(guān)于最佳分娩方式和時機(jī)需個體化評估，AHP 患者早產(chǎn)、胎兒窘迫及胎死宮內(nèi)風(fēng)險較ICP 患者低，可在嚴(yán)密母胎監(jiān)測下延長孕周。AHP 治療及圍生期處理有待進(jìn)一步探索。

綜上，臨床上常發(fā)現(xiàn)無癥狀的血清總膽汁酸升高，易誤診為ICP，可能存在治療效果不確切，增加醫(yī)患焦慮、社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及醫(yī)源性早產(chǎn)的風(fēng)險，故明確診斷尤為重要。目前缺乏AHP 診療指南或?qū)＜夜沧R，因此婦產(chǎn)科醫(yī)生應(yīng)提高對AHP 的識別能力，個體化評估分娩時機(jī)以降低不良妊娠結(jié)局風(fēng)險。