2020年全球新藥研發(fā)報告（Ⅱ）

（ 科睿唯安 ）

（接2021年第7期）

5 呼吸系統(tǒng)藥物

2019年底，格倫馬克制藥公司（Glenmark Pharmaceuticals）宣布其固定劑量復(fù)方制劑Ryaltris（鹽酸奧洛他定/糠酸莫米松）獲得澳大利亞藥品管理局授予的上市許可，該復(fù)方制劑適用于12歲以上過敏性鼻炎和鼻結(jié)膜炎患者。該復(fù)方噴鼻劑單次給藥可同時遞送抗組胺藥奧洛他定和皮質(zhì)類固醇藥物糠酸莫米松。該藥于2020年在澳大利亞由Seqirus公司上市，該國是全球過敏性鼻炎指數(shù)最高的國家之一（接近20%）。

諾華公司的固定劑量復(fù)方制劑Enerzair可遞送長效β受體激動劑（LABA）醋酸茚達(dá)特羅（長效毒蕈堿拮抗劑格隆溴銨和糠酸莫米松），該藥于2020年6月首次在日本獲批用于治療哮喘。數(shù)天之后，Enerzair又獲得了歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)，作為以下成人哮喘患者的維持治療藥物：LABA和高劑量吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）聯(lián)合用藥作為維持治療無法完全控制病情，在過去1年中出現(xiàn)過1次或多次哮喘急性發(fā)作。此后不久，該藥在德國完成首次全球上市。

相關(guān)產(chǎn)品Atectura（醋酸茚達(dá)特羅/糠酸莫米松；諾華公司）也于2020年在歐盟和日本獲批上市，最先在德國上市。Atectura用于ICS和吸入短效β2激動劑未能完全控制病情的成人和12歲以上青少年哮喘患者的維持治療。

Trelegy Ellipta是由葛蘭素史克公司開發(fā)的固定劑量復(fù)方制劑，在美國獲批上市，用于治療哮喘這一新增適應(yīng)證。Trelegy 含有糖皮質(zhì)激素受體激動劑糠酸氟替卡松、毒蕈堿M3受體拮抗劑烏美溴銨和β2-腎上腺素受體激動劑維蘭特羅。該藥最早于2017年上市，用于慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者[包括慢性支氣管炎和（或）肺氣腫]的維持治療。

2020年5月，由格倫馬克（Glenmark）公司開發(fā)的COPD三聯(lián)新藥AIRZ-FF在印度獲批。該產(chǎn)品是固定劑量吸入制劑，單次吸入可遞送皮質(zhì)類固醇丙酸氟替卡松以及2種支氣管擴(kuò)張劑富馬酸福莫特羅和格隆溴銨，是首款專門針對印度人群開發(fā)的此類產(chǎn)品。根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)研究報告，2016年印度有5 530萬（5 310萬～5 760萬）COPD患病病例，而1990年僅有2 810萬。粗略計算，2016年的患病率為4.2%[12]。盡管在全球范圍內(nèi)，吸煙是導(dǎo)致COPD的最重要風(fēng)險因素，但在印度，該疾病更多與空氣污染、職業(yè)性暴露于灰塵和有害氣體、生活條件差、呼吸道反復(fù)感染和暴露于室內(nèi)生物質(zhì)煙霧有關(guān)。

抗纖維化藥物尼達(dá)尼布（Ofev；勃林格殷格翰）的新適應(yīng)證于2020年獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療慢性進(jìn)行性纖維化間質(zhì)性肺疾病（ILD）患者。這是FDA批準(zhǔn)的首個用于治療隨時間推移而逐漸惡化的肺纖維化。進(jìn)行性慢性纖維化ILD是一組由不同的基礎(chǔ)疾病或病癥引起的肺纖維化，包括自身免疫性ILD、超敏反應(yīng)性肺炎和特發(fā)性非特異性間質(zhì)性肺炎。慢性纖維化性ILD以肺部疤痕形成和疾病迅速進(jìn)展為特征，可通過肺功能惡化檢查、癥狀和（或）影像學(xué)檢查進(jìn)行評估。進(jìn)行性肺部疤痕形成可導(dǎo)致呼吸急促和呼吸衰竭。這些患者的肺功能隨時間推移而逐漸下降，可使患者日益虛弱并危及生命。尼達(dá)尼布既往已獲批用于治療特發(fā)性肺纖維化，并可在患有系統(tǒng)性硬化或硬皮病的ILD患者中減緩肺功能衰退的速度。

6 心血管系統(tǒng)藥物

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT-2）抑制劑達(dá)格列凈（安達(dá)唐；阿斯利康）作為降糖藥已上市近10年。該藥的另一種適應(yīng)證于2020年5月獲得FDA批準(zhǔn)，并隨后獲得歐盟委員會（EC）批準(zhǔn)；這種新適應(yīng)證是在射血分?jǐn)?shù)降低的成人心力衰竭（NYHA Ⅱ-Ⅳ級）患者中，降低因心力衰竭（HF）住院治療和發(fā)生心血管死亡的風(fēng)險。該適應(yīng)證獲批是基于具有里程碑意義的DAPA-HF Ⅲ期研究獲得的陽性結(jié)果。該研究表明，與安慰劑相比，達(dá)格列凈降低了因HF造成的心血管疾病死亡或住院治療發(fā)生率，結(jié)果具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義[13]。該藥獲得優(yōu)先審評和快速通道資格，隨后獲得批準(zhǔn)。達(dá)格列凈是首款獲得FDA批準(zhǔn)用于治療HF的SGLT-2抑制劑。

FDA在2020年還批準(zhǔn)了胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）激動劑索馬魯肽（Ozempic；諾和諾德）的新適應(yīng)證（該藥于2018年作為降糖藥上市）：降低2型糖尿病成人患者和已知心臟病成人患者發(fā)生主要不良心血管事件（MACE）的風(fēng)險，例如心肌梗死、卒中或死亡。該藥的批準(zhǔn)基于SUSTAIN 6心血管結(jié)局試驗（NCT01720446）的結(jié)果，該研究評價了在2型糖尿病和已確診心血管疾病的成人患者中，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用索馬魯肽或安慰劑的心血管安全性。在此項為期2年的研究中，GLP-1激動劑顯著降低了MACE3個主要終點（心血管疾病死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中）的發(fā)生風(fēng)險。索馬魯肽治療組的MACE相對風(fēng)險估計值相較安慰劑組降低了26%，而2組患者中發(fā)生主要復(fù)合終點事件的比例分別為6.6%和8.9%。

同樣，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了另一GLP-1激動劑度拉糖肽（杜易達(dá)；禮來公司），用于在2型糖尿病且已確診心血管疾病或存在多種心血管風(fēng)險因素的成人患者中降低MACE的發(fā)生率。此項獲批使得度拉糖肽成為首款也是唯一一款獲批用于既往患有/未患有心血管疾病的患者中進(jìn)行MACE一級預(yù)防和二級預(yù)防的2型糖尿病治療藥物。此為度拉糖肽的新適應(yīng)證，該藥既往已于2014年上市，用于治療2型糖尿病。

由武田公司開發(fā)的固定劑量復(fù)方制劑Cabpirin（富馬酸沃諾拉贊/乙酰水楊酸）于2020年在日本獲批上市。本品僅限于有胃潰瘍或十二指腸潰瘍病史的患者使用，適用于在患有以下疾病或接受以下手術(shù)的患者中降低血栓形成/栓塞的發(fā)生風(fēng)險： 心絞痛（慢性穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛）、心肌梗死、缺血性腦血管?。ǘ虝盒阅X缺血發(fā)作、腦梗死）、冠狀動脈搭橋術(shù)（CABG）或經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)（PTCA）。單片Cabpirin中含有鉀離子競爭性酸阻滯劑沃諾拉贊和非甾體抗炎藥乙酰水楊酸。該產(chǎn)品由日本武田和大冢藥業(yè)共同開發(fā)。

低血容量性休克由嚴(yán)重的體液丟失引起，最常見的誘因為出血（外傷、胃腸道出血及產(chǎn)后出血等）或由嘔吐/腹瀉引起的體液丟失，從而導(dǎo)致心搏出量減少、血液循環(huán)不良和器官功能衰竭。嚴(yán)重的低血容量性休克與高死亡率有關(guān)，故臨床對新療法有重大需求。2020年，α2B-腎上腺素能配體centhaquine citrate（Lyfaquin；Pharmazz）作為治療低血容量性休克的新療法在印度獲批上市。Centhaquine通過血液重新分布改善低血容量性休克，從而保護(hù)器官功能，降低死亡率。該藥可作為一線治療方法，且可與標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合使用。在印度進(jìn)行的一項在低血容量性休克患者中開展的centhaquine關(guān)鍵Ⅲ期研究表明，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，centhaquine可顯著升高血壓并降低血液中的乳酸水平，而這兩項指標(biāo)是改善血流量和增加器官血流灌注的關(guān)鍵指標(biāo)。在該研究中，centhaquine還顯著降低了死亡率。Centhaquine耐受性良好，其特點是無需作用于β-腎上腺素能受體，從而避免了嚴(yán)重毒性反應(yīng)，如心肌功能障礙。

Hutchinson-Gilford早衰綜合征（HGPS）是極為罕見的遺傳性疾病，全球每2 000萬人中約有1人患病，按時點患病率計，相當(dāng)于全球有350名兒童患者[14]。早衰樣核纖層蛋白病是與HGPS相關(guān)的極為罕見、具有致死性的遺傳性早衰癥，全球約有200名兒童患病。早衰癥由核纖層蛋白A（LMNA）基因的點突變引起，生成法尼基化的異常蛋白，即早衰蛋白。早衰樣核纖層蛋白病由LMNA和（或）Zmpste24基因的一系列突變引起，可生成不同于早衰蛋白的法尼基化蛋白。患有HGPS和早衰樣核纖層蛋白病的兒童智力發(fā)育正常，但早衰蛋白或早衰樣缺陷蛋白在細(xì)胞中的沉積將加速患兒心血管疾病的進(jìn)展速度。該病的表現(xiàn)包括生長發(fā)育遲滯、體脂減少和脫發(fā)、皮膚老化、關(guān)節(jié)僵硬、髖關(guān)節(jié)脫位、全身性動脈硬化癥、心血管疾病和卒中，進(jìn)而導(dǎo)致過早死亡， 患兒平均壽命僅為14.5年。2020年末，F(xiàn)DA批準(zhǔn)法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑lonafarnib[Zokinvy；艾格爾生物制藥（Eiger BioPharmaceuticals）]，作為疾病修飾療法治療HGPS和早衰樣核纖層蛋白病。兩項納入了62例患者的單臂試驗表明lonafarnib治療HGPS具有有效性，并將這些患者與另一項獨立進(jìn)行的疾病自然史回顧性研究中相匹配和未經(jīng)治療的患者進(jìn)行了比較。與未經(jīng)治療的患者相比，接受lonafarnib治療的患者壽命在治療的前3年平均延長了3個月，在最長隨訪時間為11年的患者中，壽命平均延長了2.5年。Lonafarnib獲得孤兒藥和突破性療法資格以及優(yōu)先審評資格，該藥獲批使艾格爾公司獲得罕見兒科疾病產(chǎn)品的優(yōu)先審評券。

7 腎臟-泌尿系統(tǒng)藥物

狼瘡性腎炎是導(dǎo)致系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者發(fā)病和死亡的主要原因，約40%的SLE患者會在疾病過程中的某個時間點罹患狼瘡性腎炎[15]。當(dāng)患者失去免疫耐受且自身抗體在腎臟中沉積時，疾病將進(jìn)展為腎炎。此過程涉及多種致病機(jī)制，包括固有和適應(yīng)性免疫應(yīng)答異常、炎癥信號通路失調(diào)和細(xì)胞因子生成增加[16]。在一些SLE患者中，腎臟受累為良性且無癥狀，但約有10% ～ 30%的患者會進(jìn)展為終末期腎病。盡管該并發(fā)癥會帶來嚴(yán)重后果，但目前鮮有令人滿意的治療選擇。2020年FDA批準(zhǔn)了貝利木單抗（Benlysta；葛蘭素史克）的新適應(yīng)證狼瘡腎炎。該藥為抗TNFSF13B（腫瘤壞死因子配體超家族成員13B，又稱B淋巴細(xì)胞刺激因子或BLyS）單克隆抗體。貝利木單抗已上市近10年，既往用于治療成人及兒童SLE患者。該新適應(yīng)證獲批后，可用于治療正在接受標(biāo)準(zhǔn)治療的活動性狼瘡性腎炎成人患者。

8 血液系統(tǒng)藥物

缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）穩(wěn)定劑是貧血患者的最新治療選擇。HIF可調(diào)節(jié)腎臟和肝臟中促紅細(xì)胞生成素基因（EPO）的表達(dá)。HIF-1α的氧依賴降解過程由脯氨酰羥基化介導(dǎo)，這一過程反過來可抑制肝臟和腎臟中EPO的表達(dá)。近年來已有相當(dāng)多種HIF穩(wěn)定劑被開發(fā)出來，此類化合物通過抑制HIF脯氨酰羥化酶（PHD）發(fā)揮作用。此類化合物的設(shè)計思路是穩(wěn)定和上調(diào)EPO基因轉(zhuǎn)錄過程，從而刺激內(nèi)源性紅細(xì)胞生成并逆轉(zhuǎn)貧血。小分子HIF穩(wěn)定劑的優(yōu)點是可通過口服給藥發(fā)揮藥物的藥理學(xué)活性，從而使得無需通過注射給藥進(jìn)行貧血治療成為可能。此類化合物的首款藥物roxadustat已于2019年獲批。2020年，另有3種HIF穩(wěn)定劑均在日本獲批，用于治療腎性貧血，包括vadadadustat（Vafseo；田邊三菱制藥），daprodustat（Duvroq；葛蘭素史克/協(xié)和麒麟）和enarodustat（Enaroy；日本煙草/鳥居制藥）。Vadadadustat和daprodustat均適用于對透析有/無依賴性的成人患者；2種藥物均于2020年8月上市；enarodustat于9月獲批，12月上市，適用于同樣廣泛的患者人群。

轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）抑制性紅細(xì)胞成熟劑luspatercept（Reblozyl；Acceleron Pharma/新基公司）在2019年首次獲批上市用于治療β-地中海貧血后，其另一適應(yīng)證于2020年獲批上市，用于治療使用1種促紅細(xì)胞生成素治療貧血失敗且需要在8周內(nèi)輸注2個以上單位紅細(xì)胞（RBC），伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞的極低危至中危骨髓異常增生綜合征（MDS-RS）患者，或骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞和血小板增多癥（MDS/MPN-RS-T）的成人貧血患者。Luspatercept代表了貧血治療的新方法，即通過調(diào)節(jié)RBC成熟的后期階段來幫助患者減輕RBC輸血負(fù)擔(dān)。在MEDALIST Ⅲ期試驗中，在試驗啟動后的前24周，與安慰劑組相比，luspatercept治療組中實現(xiàn)至少8周不依賴RBC輸注的患者比例顯著更高，達(dá)到了研究的主要終點。此外，在研究啟動后的前24周和48周，與安慰劑組相比，研究藥物治療組中實現(xiàn)至少12周不依賴RBC輸注的患者比例顯著更高[17]。

2019年6月，EC授 予Bluebird Bio公 司 的betibeglogene darolentivec（Zynteglo）有條件上市許可，該基因療法適用于治療年滿12歲的非β0/β0基因型輸血依賴性β-地中海貧血（TDT）患者；這些患者適合接受造血干細(xì)胞移植（HSC），但因找不到合適的人白細(xì)胞抗原（HLA）配型的HSC供體而無法接受移植術(shù)。一次性基因療法采用編碼βAT87Q-球蛋白基因的自體CD34+細(xì)胞對TDT的潛在遺傳學(xué)病因進(jìn)行糾治，使符合治療標(biāo)準(zhǔn)的患者有可能擺脫終生輸血依賴。Betibeglogene darolentivec獲得了EMA PRIME計劃的優(yōu)先審評資格；也被選入EMA適應(yīng)性審評試點項目。2019年下半年，Zynteglo的精制生產(chǎn)工藝獲得EMA批準(zhǔn)，為該藥物于2020年1月在德國上市鋪平了道路。

旁路制劑eptacog β（Sevenfact）是在基因工程改造的兔乳汁中表達(dá)的重組人凝血因子Ⅶa類似物，2020年獲得FDA 批準(zhǔn)，用于治療和控制攜帶抑制物的A或B型血友病成人和12 歲及以上患者的出血發(fā)作。Sevenfact的活性成分是人FⅦ因子的重組類似物，在基因工程改造的兔乳腺中表達(dá)，并分泌到兔乳汁中。FⅦ在兔乳汁的純化和處理過程中，可轉(zhuǎn)化為活化的FⅦ（FⅦa）。該旁路藥物由法國生物技術(shù)實驗室與HEMABiologics針對美國市場聯(lián)合開發(fā)。

嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征（HES）為罕見且診斷不足的疾病。HES患者體內(nèi)會持續(xù)生成明顯過量的嗜酸性粒細(xì)胞，可使此類白細(xì)胞的數(shù)量高達(dá)正常水平的3倍。嗜酸性粒細(xì)胞浸潤某些組織后可引起炎癥和器官損傷；隨時間推移可能影響患者的日常生活能力。并發(fā)癥從發(fā)熱不適到呼吸系統(tǒng)和心血管疾病不等。如果不接受治療，HES的癥狀會逐漸惡化，可能危及生命。2020年，抗白細(xì)胞介素-5（IL-5）單克隆抗體美泊利單抗（Nucala；葛蘭素史克）獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療病程為6個月及以上且無其他明確的非血液系統(tǒng)相關(guān)病因的HES成人和12歲及以上的兒童患者。該適應(yīng)證是這種單克隆抗體藥物的新適應(yīng)證，該藥首個獲批適應(yīng)證是嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘和嗜酸性肉芽腫伴多血管炎（Churg-Strauss綜合征）。該藥被授予孤兒藥和快速通道審評資格，并獲得優(yōu)先審評。

9 胃腸道藥物

多巴胺D2/D3拮抗劑氨磺必利注射液于2020年2月獲得FDA批準(zhǔn)，用于預(yù)防和治療成人患者術(shù)后惡心和嘔吐（PONV）。氨磺必利是首款也是唯一一款獲批用于既往使用標(biāo)準(zhǔn)療法進(jìn)行預(yù)防治療失敗的患者發(fā)生PONV時的急救止吐藥。該新藥申請（NDA）中包括4項Ⅲ期臨床研究，數(shù)據(jù)來自3 300多例手術(shù)患者和健康志愿者。在一項對最常用的止吐防治藥物無效的患者開展的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究中，氨磺必利10 mg單次給藥在受試者中的有效性顯著高于安慰劑（42%vs29%）[18]。一項在PONV發(fā)生風(fēng)險最高的患者（Apfel評分為3分或4分）中進(jìn)行的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照研究中，在氨磺必利5 mg單次給藥組與安慰劑組均加用同種止吐藥的情況下，氨磺必利組預(yù)防PONV的效果顯著優(yōu)于安慰劑組（58%vs47%）[19]。該藥物于2020年8月由Acacia Pharma公司上市，商品名為Barhemsys。

2019年末，RedHill Biopharma公司的三聯(lián)藥物Talicia（奧美拉唑鎂/阿莫西林/利福布汀）獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療成人幽門螺桿菌感染。Talicia是唯一獲批用于治療幽門螺桿菌感染的含利福布汀的治療藥物，其藥物設(shè)計思路是消除幽門螺桿菌對基于克拉霉素的現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療的高耐藥性。Talicia于2020年3月首次在美國上市。

10 內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物

禮來公司的Lyumjev為用于改善1型和2型糖尿病成人患者血糖控制的速效胰島素，于2020年在歐盟、日本和美國獲批。Lyumjev是賴脯胰島素的新型制劑（1996年起以優(yōu)泌樂為商品名上市），旨在加速胰島素吸收進(jìn)入血液并降低糖化血紅蛋白（HbA1C）的水平。該藥獲批是基于Ⅲ期研究PRONTO-T1D和PRONTO-T2D的 數(shù) 據(jù)，這2項研究是分別在1型和2型糖尿病成人患者中開展的比較Lyumjev和優(yōu)泌樂的隨機(jī)、陽性對照和達(dá)標(biāo)治療研究（NCT03214367和NCT03214380）。兩項研究均達(dá)到了主要終點，即進(jìn)餐時用藥，在治療第26周，Lyumjev在A1C降低方面相對基線非劣效于優(yōu)泌樂。此外，試驗還調(diào)整了關(guān)鍵終點指標(biāo)以進(jìn)行多項測試，包括餐后1 h和餐后2 h的血糖變化比較。在這2項研究中，Lyumjev治療組在患者攝入研究餐后1 h和2 h的血糖峰值下降幅度均高于優(yōu)泌樂組。在Ⅲ期臨床研究中，Lyumjev和優(yōu)泌樂的安全性和耐受性特征相近。Lyumjev于2020年6月首次在日本上市。

三聯(lián)口服降糖藥Trijardy XR（恩格列凈/利格列汀/二甲雙胍）于2020年1月獲得FDA批準(zhǔn)，用于在控制飲食和運動基礎(chǔ)上改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。該藥由勃林格殷格翰和禮來共同研發(fā)，為緩釋片劑，每片中含有SGLT-2抑制劑、DPP-Ⅳ抑制劑和二甲雙胍。該藥已于2020年第1季度上市。

2020年8月，在提交公開申請后，諾華公司產(chǎn)品醋酸奧曲肽（ 善寧）的新適應(yīng)證在日本獲批，用于治療先天性高胰島素血癥相關(guān)的低血糖癥。新生兒和嬰兒是這種罕見疾病的主要患病人群。在日本，每年有25～30名兒童罹患此病，患兒因胰島素分泌過多引發(fā)嚴(yán)重低血糖。治療方法除輸注葡萄糖和流質(zhì)飲食外，還可給予口服二氮嗪等藥物；如果此類治療無效，則可能需要行胰腺切除。日本兒科內(nèi)分泌學(xué)會針對未經(jīng)批準(zhǔn)的藥物和超說明書用藥用于醫(yī)療需求遠(yuǎn)未得到滿足的疾病進(jìn)行治療召開了一次會議，審評之后，鼓勵諾華公司開發(fā)針對這一新適應(yīng)證的藥物。

庫欣綜合征為罕見的伴有多系統(tǒng)癥狀的內(nèi)分泌疾病，其發(fā)病機(jī)制是腎上腺激素皮質(zhì)醇或皮質(zhì)醇類糖皮質(zhì)激素過量分泌，導(dǎo)致身體組織長期和過量暴露于此類激素，進(jìn)而引起病理改變。2020年初，EC和FDA均批準(zhǔn)了11β-羥化酶（CYP11B1）抑制劑osilodrostat（Isturisa；Recordati罕見病公司），用于治療成人庫欣綜合征。CYP11B1是腎上腺皮質(zhì)醇合成的最后一步發(fā)揮作用的酶。Osilodrostat于2020年6月在法國上市，在2個市場均被認(rèn)定為孤兒藥。

Somapacitan（Sogroya）是諾和諾德公司開發(fā)的長效人生長激素（hGH）類似物，于2020年9月在美國獲批上市，作為內(nèi)源性生長激素的替代療法，治療成人生長激素缺乏癥。與必須每日用藥的既往生長激素（GH）替代療法不同，somapacitan僅需每周皮下注射給藥1次。該藥物的療效在REAL 1研究（NCT02229851）中得到證實。該研究是一項在301例生長激素缺乏癥患者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期試驗，這些患者從未接受過GH治療或在研究前至少3個月已停止其他GH制劑治療。患者被隨機(jī)分配接受注射somapacitan（每周1次）、安慰劑注射（每周1次）或生長激素（另一款FDA批準(zhǔn)的生長激素，每日1次）。通過軀干脂肪的百分比變化確定研究藥物的有效性。軀干脂肪是指積聚在軀干或身體中心區(qū)域的脂肪，其受GH調(diào)節(jié)并可能與嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)問題相關(guān)。在為期34周的治療期結(jié)束時，每周接受somapacitan治療的患者軀干脂肪量減少了1.06%，而安慰劑組增加了0.47%[20]。

約40%的Graves病患者患有甲狀腺眼?。═ED），又稱Graves眼病[21]或Graves眼眶病。此類疾病患者表現(xiàn)為眼周的脂肪組織和肌肉發(fā)炎，導(dǎo)致眼球突出。長期以來，TED的唯一治療方法是皮質(zhì)類固醇治療，給藥途徑為口服或眶周注射。2020年，首個專用于治療TED的藥物抗胰島素樣生長因子-1受體（IGF-1R）單克隆抗體teprotumumab（Tepezza；Horizon Therapeutics），在美國獲批上市。最初將teprotumumab作為潛在的抗腫瘤藥物進(jìn)行開發(fā)，而針對TED適應(yīng)證開發(fā)該藥的原因是由于已發(fā)現(xiàn)TED患者眼眶中的成纖維細(xì)胞以及T細(xì)胞和B細(xì)胞可上調(diào)IGF-1R信號通路，使得IGF-1R過表達(dá)。孕激素受體激動劑地諾孕素（Dinagest；Mochida日本持田）于2020年在日本獲批上市，用于治療痛經(jīng)這一新適應(yīng)證。地諾孕素自2008年上市以來，始終用于治療子宮內(nèi)膜異位癥，2016年起用于緩解子宮腺肌病引起的疼痛。地諾孕素可以選擇性地激活孕激素受體，從而抑制卵巢功能和子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖。

2020年5月，艾伯維和Neurocrine Biosciences宣布FDA已批準(zhǔn)了其新的組合產(chǎn)品Oriahnn（elagolix/雌二醇/醋酸炔諾酮膠囊，包裝為elagolix膠囊），批準(zhǔn)的治療持續(xù)時間長達(dá)24個月。Oriahnn是FDA批準(zhǔn)的首個口服、非手術(shù)治療藥物，用于治療絕經(jīng)前女性子宮肌瘤相關(guān)的月經(jīng)過多。Oriahnn于2020 年6月在美國上市。

2020年，Evofem Biosciences公司的Phexxi（乳酸、檸檬酸和酒石酸氫鉀）陰道凝膠制劑也在美國獲批上市，作為有生育能力的女性按需使用的避孕方法。Phexxi是首款不含激素、按需使用并可調(diào)節(jié)陰道pH的避孕劑。Phexxi可將陰道pH維持在3.5～4.5的正常范圍內(nèi)，這種酸性環(huán)境不適合精子生存。

11 皮膚科用藥

Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子（JAK/STAT）介導(dǎo)的細(xì)胞因子信號通路與多種以及越來越多的免疫炎癥性疾?。òㄌ貞?yīng)性皮炎）的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。2020年，Janus激酶抑制劑delgocitinib（Corectim; Japan Tobacco/Torii Pharmaceutical）作為特應(yīng)性皮炎的局部治療藥物在日本獲批上市，這是首款采用此類作用機(jī)制治療該病的藥物。隨后不久，禮來公司的JAK1/2抑制劑巴瑞替尼（Olumiant）也在歐盟獲批并在英國上市，用于治療中度至重度特應(yīng)性皮炎的新適應(yīng)證。該藥曾作為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療藥物獲批上市。

2020年8月，雄激素受體抑制劑克拉考特酮（Winlevi；Cassiopea）獲得美國FDA批準(zhǔn)。該藥是40年來首款采用新作用機(jī)制的痤瘡治療藥物?？死继赝饔糜陴畀彶课坏男奂に厥荏w，男性和女性均含有這種受體。這種雄激素受體抑制劑可抑制此類激素促進(jìn)皮脂腺分泌和形成炎癥的作用。

微 管 抑 制 劑tirbanibulin（Klisyri）于2020年12月中旬獲得FDA批準(zhǔn)，適用于治療面部或頭皮區(qū)域的光化性角化?。ˋK）。AK是患病率較高的癌前病變，在美國，其是皮膚科診斷疾病中的第二大常見疾病。該項批準(zhǔn)是基于2項關(guān)鍵性、隨機(jī)、雙盲、溶媒對照的Ⅲ期研究（KX01-AK-003和KX01-AK-004研究）的數(shù)據(jù)。這2項研究在702例面部或頭皮區(qū)域AK成人患者中對tirbanibulin軟膏的有效性和安全性進(jìn)行了評價（NCT03285477和NCT03285490）。治 療 第57 d時，tirbanibulin治療組的患者面部或頭皮區(qū)域 AK病灶完全清除的例數(shù)顯著多于溶媒組。在KX01-AK-003 研究中，tirbanibulin治療組的患者有44%觀察到病灶完全清除，而溶媒組的這一比例僅為5%。在KX01-AK-004研究中，tirbanibulin治療組的患者有54%觀察到病灶完全清除，溶媒組的這一比例僅為13%。最常見的不良事件是局部用藥部位出現(xiàn)瘙癢癥和疼痛，2項研究的治療組中的發(fā)生率分別為9%和10%。該藥由開發(fā)商Athenex與其開發(fā)和經(jīng)銷合作伙伴Almirall于2021年第1季度在美國上市。

根據(jù)國際多汗癥協(xié)會（International Hyperhidrosis Society）發(fā)布的數(shù)據(jù)，全球約3.65億人（相當(dāng)于全球總?cè)丝诘?%）受多汗癥（出汗過多）的困擾。多汗癥主要分為2種類型：原發(fā)性局灶性多汗癥，是指并非由其他疾病或藥物副作用引起的多汗，且多汗部位為典型的出汗部位（腋窩、手、足或頭面部）；繼發(fā)性全身性多汗癥，是指由某種疾病或療法引起，且全身大面積的過度出汗。2020年，日本批準(zhǔn)了抗膽堿能藥物sofpironium bromide（Ecclock；Kaken），為多汗癥患者提供了新的治療選擇。乙酰膽堿通過與汗腺中的毒蕈堿受體結(jié)合導(dǎo)致出汗，sofpironium bromide通過與引起多汗的小汗腺中的毒蕈堿受體競爭性的結(jié)合來抑制乙酰膽堿與受體的結(jié)合，從而減少出汗。本品為凝膠制劑，每日1次，直接涂抹于腋窩部位，是日本治療該病的首個藥物。

遺傳性血管性水腫（HAE）為罕見的常染色體顯性遺傳病，其特征是突然發(fā)作、不伴有瘙癢的嚴(yán)重的局限性皮下和黏膜下水腫，可能累及任何皮膚或黏膜表面，包括面部、手臂、腿部、手部、足部、生殖器、胃腸道和喉部。HAE的最常見發(fā)病機(jī)制是血漿中具有抗原性和功能性的C1酯酶抑制物（C1- INH）缺乏，該抑制物是人體內(nèi)天然存在的分子，對血漿激肽釋放酶和血液中的其他絲氨酸蛋白酶具有抑制作用。激肽釋放酶是炎癥級聯(lián)反應(yīng)中的關(guān)鍵酶，已被確定為HAE的重要治療靶點。血漿激肽釋放酶可釋放緩激肽，后者是一種促進(jìn)局部體液從血管滲入組織的分子，能夠引起與HAE相關(guān)的腫脹和疼痛。2020年12月初，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了BioCryst公司的血漿激肽釋放酶抑制劑berotralstat hydrochloride（Orladeyo），用于預(yù)防成人和12歲及以上兒童患者的HAE發(fā)作。Berotralstat是HAE首款獲批的每日1次口服制劑，并在獲批后幾周內(nèi)便上市。

壞疽性膿皮病（PG）為病情進(jìn)展迅速的炎癥性皮膚病，分為潰瘍型、大皰型、膿皰型、增殖型和造口周圍型。潰瘍型PG 是最常見的類型，表現(xiàn)為下肢疼痛性膿皰、丘疹和結(jié)節(jié)，尤其是小腿部位，并可進(jìn)一步進(jìn)展，形成隆起性的潰瘍皮損，且邊緣有浸潤。潰瘍形成過程伴有劇烈疼痛，已知會嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。2020年，艾伯維和衛(wèi)材的抗腫瘤壞死因子α（TNF-α）單克隆抗體阿達(dá)木單抗（修美樂）在日本獲批，用于治療壞疽性膿皮病。阿達(dá)木單抗已經(jīng)有十幾種適應(yīng)證上市，然而，本次獲批標(biāo)志著阿達(dá)木單抗成為全球首款用于治療PG的藥物。該適應(yīng)證獲批基于在日本開展的一項針對活動性潰瘍PG患者的Ⅲ期臨床試驗的數(shù)據(jù)，這些患者均被診斷為PG但局部治療無效或不適合接受局部治療。在給藥第26周時，54.5%（12/22）的患者達(dá)到主要終點，即壞疽性膿皮病潰瘍面積減少（PGAR）達(dá)100%（目標(biāo)PG潰瘍完全愈合）。在接受研究藥物治療的患者中，最常見的不良藥物反應(yīng)為皮膚細(xì)菌性感染。針對該適應(yīng)證，阿達(dá)木單抗在日本被認(rèn)定為孤兒藥。據(jù)報道，日本的PG年發(fā)病率為0.0003%。