腸道菌群在炎癥性腸病發(fā)病機(jī)制與治療中的作用研究進(jìn)展

彭衡英，劉吉華

（中國藥科大學(xué)江蘇省中藥評價(jià)與轉(zhuǎn)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 211198）

炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）為累及回腸、結(jié)腸和直腸的一種特發(fā)腸道炎癥性疾病，目前病因尚不明確，臨床常表現(xiàn)為急性疼痛、腹瀉和血便等癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。近年來IBD的發(fā)病率和流行率在世界各地呈上升趨勢，數(shù)據(jù)表明1990年以來，亞洲、非洲、中東的新興工業(yè)化國家和南美等地區(qū)的發(fā)病率持續(xù)升高[1-2]。IBD的發(fā)病因素目前仍不完全清楚，遺傳因素，外界因素如飲食不規(guī)律、長期服用抗生素或精神長期處于緊張狀態(tài)等都與IBD的發(fā)生有關(guān)[3]。

IBD的治療手段以藥物治療為主，其主要用于誘導(dǎo)緩解或維持緩解癥狀，目前尚未有完全治愈的方法。IBD臨床治療藥物主要有水楊酸類、糖皮質(zhì)激素類和免疫抑制劑類。水楊酸類藥物（如5-氨基水楊酸）可通過降低腸內(nèi)促炎癥因子的釋放發(fā)揮抗炎作用，臨床常用于輕度至中度癥狀的腸炎患者，但水楊酸類藥物具有較嚴(yán)重的胃腸道等不良反應(yīng)，也有報(bào)道患者服用后可引起腎損傷[4]；糖皮質(zhì)激素類藥物（如氫化可的松、潑尼松）可通過抑制致炎物質(zhì)（如前列腺素、白三烯）的釋放緩解炎癥，臨床常用于中度至重度癥狀的腸炎患者，但長期或大量服用易產(chǎn)生耐藥性及多種不良反應(yīng)[5]；免疫抑制劑類藥物[如硫唑嘌呤、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）抑制劑]可抑制炎性細(xì)胞增殖，臨床主要用于誘導(dǎo)緩解或維持緩解臨床治療困難的激素依賴性克羅恩?。–rohn,s disease，CD），但患者服用后容易引起惡心、嘔吐和腹瀉等不良反應(yīng)[6]?？傊?，盡管水楊酸類藥物、激素類藥物或免疫抑制劑類藥物等能緩解IBD的臨床癥狀，但均存在停藥易復(fù)發(fā)、長期使用患者依從性低等不足。

近年來大量研究顯示，以腸道菌群為IBD的治療靶點(diǎn)有良好的效果，如雙歧桿菌屬、柯林斯菌屬、毛螺菌屬、羅氏菌屬、埃格特菌屬等與TNF-α抑制劑治療CD的有效性相關(guān)[7]。正常腸道菌群參與調(diào)節(jié)宿主的免疫反應(yīng)，阻擋致病物質(zhì)入侵人體，因此又被稱作“人體第二大免疫系統(tǒng)”。當(dāng)腸道菌群發(fā)生紊亂時(shí)，微生物屏障功能受損，導(dǎo)致病原微生物入侵及炎癥的產(chǎn)生。近年來補(bǔ)充益生菌（如乳酸桿菌、雙歧桿菌）、糞菌移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）和中藥干預(yù)在IBD的治療中取得了較好的效果，能有效緩解其臨床癥狀。

1 炎癥性腸病相關(guān)遺傳基因

目前針對IBD的遺傳基礎(chǔ)開展了廣泛研究并取得了很大進(jìn)展。Khor等[8]發(fā)現(xiàn)IBD兒童患者和成人患者具有相同的易感基因，表明IBD的發(fā)生不局限于年齡階段，且有遺傳的傾向。Jostins等[9]通過對CD患者和潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）患者的全基因組進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)71個(gè)關(guān)聯(lián)途徑和163個(gè)IBD易感基因，其中110個(gè)易感基因與CD和UC的表型均有關(guān)，30個(gè)易感基因位點(diǎn)僅與CD表型有關(guān)，23個(gè)易感基因位點(diǎn)僅與UC表型有關(guān)。另有研究顯示部分IBD易感基因也與其他免疫介導(dǎo)的疾病相關(guān)，例如1型糖尿?。≒TPN2基因和PTPN22基因）、2型糖尿?。–DKAL1基因）、強(qiáng)直性脊柱炎（IL23R基因）、銀屑病（CDKAL1基因和GCKR基因）和系統(tǒng)性紅斑狼瘡（PTPN22基因）等均與IBD的易感基因相關(guān)，表明IBD與其他免疫介導(dǎo)的疾病之間可能具有共同的細(xì)胞免疫機(jī)制[10]。

1.1 炎癥性腸病相關(guān)遺傳基因?qū)δc道屏障的影響

Huang等[11]發(fā)現(xiàn)腸道穩(wěn)態(tài)影響著IBD的發(fā)生和發(fā)展過程，腸道穩(wěn)態(tài)的維持受到遺傳易感基因、腸上皮屏障和微生物屏障等因素的共同影響。腸上皮細(xì)胞屏障功能受NOD2基因的影響，NOD2基因編碼的蛋白質(zhì)能識別腸道細(xì)菌分解產(chǎn)生的肽聚糖并傳遞信號，啟動免疫應(yīng)答，阻止致病菌入侵腸上皮細(xì)胞，發(fā)揮保護(hù)腸屏障功能[12]。Duerr等[13]報(bào)道IL23R基因的編碼變異體（rs11209026，c.1142G＞A，p.Arg381Gln）參與宿主的免疫應(yīng)答過程，可抑制CD的發(fā)生和發(fā)展。腸道潘氏細(xì)胞分泌的抑菌活性肽類與杯狀細(xì)胞的分泌物如黏蛋白（mucin，MUC）、腸三葉因子（intestinal trefoil factor，ITF）和 抵抗素樣分子β（resistin-like molecule β，RELMβ）等對腸黏膜屏障均具有重要的調(diào)節(jié)作用[14-15]，而IRGM基因編碼變異體單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)（single nucleotide polymorphisms，SNPs）rs11741861和ATG16L1基因編碼變異體rs12994997可抑制潘氏細(xì)胞和杯狀細(xì)胞的選擇性自噬，從而改變細(xì)胞分泌的相關(guān)信號分子，降低腸上皮細(xì)胞防御有害菌侵襲的能力[16]。

1.2 炎癥性腸病相關(guān)遺傳基因?qū)δc道菌群的影響

Sokol等[17]發(fā)現(xiàn)IBD相關(guān)基因CARD9具有促進(jìn)腸上皮細(xì)胞修復(fù)的作用。以葡聚糖硫酸鈉（dextran sulfate sodium，DSS）分別誘導(dǎo)CARD9-/-小鼠和野生型小鼠制備小鼠腸炎模型，造模結(jié)束后，小鼠恢復(fù)過程中，與野生型小鼠相比，CARD9-/-小鼠的體質(zhì)量下降幅度更大、結(jié)腸縮短更明顯且組織損傷更嚴(yán)重，同時(shí)CARD9-/-小鼠表達(dá)促進(jìn)上皮愈合的細(xì)胞因子[如白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-17，IL-22]能力降低。Lamas等[18]發(fā)現(xiàn)CARD9基因可通過促進(jìn)IL-22的分泌發(fā)揮緩解結(jié)腸炎癥的作用，而CARD9-/-小鼠腸道菌群不能代謝色氨酸產(chǎn)生內(nèi)源性芳烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AHR）的配體，因此不能通過激活A(yù)HR信號通路緩解腸道炎癥；將CARD9-/-小鼠的腸道菌群移植到野生型無菌小鼠后，能增加野生型小鼠對結(jié)腸炎的易感性。Aschard等[19]研究發(fā)現(xiàn)NOD2-/-小鼠其腸道羅氏菌屬（Roseburia）和普氏糞桿菌（Faecalibacterium prausnitzii）的豐度降低，CARD9-/-小鼠其腸道普氏糞桿菌豐度降低，ATG16L1和NOD2基因參與了脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）對結(jié)腸炎的保護(hù)作用。Ramanan等[20]也發(fā)現(xiàn)NOD2基因缺失會促進(jìn)腸道有害細(xì)菌普通擬桿菌（Bacteroides vulgatus）的增殖，參與結(jié)腸炎癥的形成。

2 炎癥性腸病患者腸道菌群結(jié)構(gòu)的變化

IBD患者與正常人腸道菌群結(jié)構(gòu)差異顯著，主要表現(xiàn)為有益菌豐度降低，致病菌豐度升高[21]。Morgan等[22]對196位IBD患者（121位CD患者、75位UC患者）與27位健康人的結(jié)腸組織和糞便樣本中菌群進(jìn)行基因測序，分析結(jié)果顯示在UC和CD患者中，羅氏菌屬、普氏糞桿菌、臭桿菌屬（Odoribacter）和考拉桿菌屬（Phascolarctobacterium）豐度顯著降低，梭菌屬（Clostridium）豐度顯著升高；CD患者中瘤胃菌科（Ruminococcaceae）豐度降低，腸桿菌科（Enterobacteriaceae）豐度升高，尤其是腸桿菌科的志賀菌屬（Escherichia-Shigella）豐度升高；UC患者中明串珠菌科（Leuconostocaceae）豐度降低。有益菌的減少導(dǎo)致其有益代謝物如短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）含量顯著下降，SCFAs作為腸上皮細(xì)胞的重要能量來源，在維持上皮細(xì)胞生理功能中發(fā)揮著重要的作用。例如羅氏菌能產(chǎn)生乙酸和丙酸，瘤胃菌和明串珠菌能產(chǎn)生乙酸，普氏糞桿菌能產(chǎn)生丁酸[23]；內(nèi)臟臭氣桿菌（Odoribacter splanchnicus）能產(chǎn)生乙酸、丙酸和丁酸[24]。致病菌豐度升高會引起過度的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致腸損傷，如大腸埃希菌（Escherichia coli）可激活Toll樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）觸發(fā)炎癥反應(yīng)[25]。另有文獻(xiàn)報(bào)道IBD患者腸道人羅氏菌（Roseburia hominis）、長鏈多爾菌（Dorea formicigenerans）和卵瘤胃球菌（Ruminococcus obeum）豐度顯著降低；CD患者腸道夜蛾球菌（Ruminococcus gnavus）、大腸埃希菌和梭狀芽孢桿菌（Clostridium clostridioforme）顯著富集，UC患者腸道短雙歧桿菌（Bifidobacterium breve）和共生梭菌（Clostridium symbiosum）顯著富集[26-28]。Hall等[29]發(fā)現(xiàn)IBD患者夜蛾球菌豐度升高，引起腸道氧化應(yīng)激相關(guān)基因通路顯著上調(diào)。Alam等[30]對20位IBD患者（11位CD患 者、9位UC患者）和10位健康志愿者的糞便進(jìn)行測序，與健康人相比，IBD患者變形菌門的伯克霍爾德科（Burkholderiaceae）和放線菌門的紅蝽?xiàng)U菌科（Coriobacteriaceae）豐度升高，UC患者厚壁菌門（Firmicutes）和放線菌門（Actinobacteria）豐度較CD患者升高更顯著；與健康人相比，CD患者變形菌門（Proteobacteria）豐度升高約3.8倍，而UC患者中變形菌門豐度降低約為原來的1/3；CD患者擬桿菌門（Bacteroidetes）豐度降低約為原來的1/5，UC患者擬桿菌門豐度無顯著差異。

文獻(xiàn)報(bào)道吸煙會加重CD患者的腸炎癥狀[31]。吸煙、飲食、藥物和情緒等外界因素會作用于腸道菌群，引起SCFAs生成菌的豐度下降（如厚壁菌），引起致病菌豐度升高（如變形菌、擬桿菌），促進(jìn)易感個(gè)體產(chǎn)生腸道炎癥[32]。

3 腸道菌群對腸道屏障功能的影響

3.1 腸道菌群與腸黏膜屏障

腸黏膜屏障由潘氏細(xì)胞和杯狀細(xì)胞等腸上皮細(xì)胞分泌的黏液層組成，并含有共生細(xì)菌，是抵抗病原菌的第一道防線。然而腸道菌群和黏液層之間的穩(wěn)態(tài)容易被外來因素（如致病菌侵襲黏附上皮細(xì)胞）破壞，引起腸黏膜屏障功能的改變[33]。一方面，腸道菌群的代謝產(chǎn)物對維持細(xì)胞正常生理活動具有重要作用，如SCFAs是腸上皮細(xì)胞的能量來源，能誘導(dǎo)抗菌肽LL37（cathelicidin LL37）的表達(dá)、誘導(dǎo)調(diào)節(jié)T細(xì)胞（Treg）的分化和增殖、激活G蛋白偶聯(lián)受體43（GPR43）和109a（GPR109a）及刺激活化核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域（nucleotidebinding oligomerization domain，NOD）樣 受 體 蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）以 抵抗病原體感染和應(yīng)激損傷，增強(qiáng)腸道屏障功能；膽汁酸通過上調(diào)G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體Gpbar1 5（TGR5）的表達(dá)促進(jìn)腸上皮細(xì)胞增殖，降低腸道通透性[34-35]。Wrzosek等[36]發(fā)現(xiàn)多形擬桿菌（Bacteroides thetaiotaomicron）和普氏糞桿菌通過促進(jìn)杯狀細(xì)胞的分化、調(diào)節(jié)黏蛋白相關(guān)基因的表達(dá)，對黏液層的厚度和組成產(chǎn)生有益作用。腸道益生菌嗜黏蛋白-艾克曼菌（Akkermansia muciniphila）利用黏蛋白作為碳源和氮源進(jìn)行生長，能有效調(diào)節(jié)腸黏液層厚度，從而維護(hù)腸屏障功能[37-38]。Nakajima等[39]發(fā)現(xiàn)小鼠飼喂可溶性高纖維飼料可升高腸道內(nèi)脆弱擬桿菌豐度，脆弱擬桿菌可促進(jìn)免疫球蛋白A（immune globulin A，IgA）的表達(dá)，其產(chǎn)生的多糖A（polysaccharide，PSA）通過TLR2促進(jìn)IL-10分泌和Treg細(xì)胞分化，減緩炎癥產(chǎn)生。Hornef等[40]發(fā)現(xiàn)普氏糞桿菌可分泌微生物抗炎分子（microbial anti-inflammatory molecule，MAM）抑制核轉(zhuǎn)錄因子-kappa B（nuclear factor-kappa B，NF-κB）信號通路從而抑制炎癥的產(chǎn)生。另一方面，腸道菌群結(jié)構(gòu)紊亂時(shí)，致病菌大量增殖并定植于腸內(nèi)，破壞腸黏膜屏障，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生炎癥。例如IBD患者中黏附侵襲性大腸埃希菌（adherentinvasiveEscherichia coli，AIEC）豐度升高，黏附并侵襲結(jié)腸上皮細(xì)胞，促進(jìn)促炎癥因子釋放[41]。Jean-Félix等[42]發(fā)現(xiàn)艱難梭狀芽胞桿菌（Clostridium difficile）、大腸埃希菌、單核細(xì)胞增生性李斯特菌（Listeria monocytogenes）、鼠傷寒沙門菌（Salmonella typhimurium）和霍亂弧菌（Vibrio cholerae）均能黏附于腸道黏蛋白，破壞上皮細(xì)胞緊密連接和腸黏液屏障。

3.2 腸道菌群與腸道免疫屏障

腸黏膜免疫功能的調(diào)節(jié)與腸道多種微生物相關(guān)。胃腸道有1014個(gè)以上（1 000多種）的微生物，主要位于結(jié)腸，大部分腸道細(xì)菌難以體外培養(yǎng)；腸道菌群中厚壁菌（革蘭陽性菌）和擬桿菌（革蘭陰性菌）占比超過90%，變形桿菌、放線菌、病毒、原生生物和真菌等都屬于稀有種[43]。腸道菌群作為炎癥反應(yīng)的靶標(biāo)，對宿主的免疫反應(yīng)具有深遠(yuǎn)的影響[44]。Schaubeck等[45]將UC模型小鼠的糞便移植到健康小鼠體內(nèi)，健康小鼠出現(xiàn)UC癥狀。而IBD遺傳易感的無菌小鼠飼養(yǎng)于無菌環(huán)境下不會自發(fā)形成腸炎[46-47]，表明腸道菌群是IBD產(chǎn)生的重要因素。NOD2或RIP2基因缺失會導(dǎo)致腸內(nèi)炎性微環(huán)境的形成，加劇腸上皮細(xì)胞的異常增生，導(dǎo)致?lián)p傷引起結(jié)腸炎；先天免疫缺陷也會引起腸道菌群的變化，如將NOD2-/-小鼠的糞便菌群定植于野生型小鼠，野生型小鼠患腸炎的風(fēng)險(xiǎn)增加，而NOD2-/-小鼠接受健康小鼠的菌群移植能降低患病風(fēng)險(xiǎn)，表明NOD2基因缺失改變了小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)[48]。NLRP6炎癥小體是一種多蛋白組成的復(fù)合體，可作為內(nèi)源性或外源性損傷分子信號的傳感器。Eran等[49]發(fā)現(xiàn)小鼠結(jié)腸上皮細(xì)胞中NLRP6的缺乏導(dǎo)致IL-18水平降低，引起腸道細(xì)胞異常增生；而腸道擬桿菌門普雷沃菌科（Prevotellaceae）豐度的升高，可能是促進(jìn)DSS誘導(dǎo)小鼠結(jié)腸炎癥狀的誘因。T輔助細(xì)胞1（T helper 1，Th1）和T輔助細(xì)胞2（T helper 2，Th2）能被腸道細(xì)菌抗原特性激活引起腸道炎癥，在非特異性激活時(shí)則無效[50]。腸黏膜中IgA具有阻止致病菌侵襲腸上皮細(xì)胞，維持正常腸道環(huán)境的作用，但它能被薩特菌屬（Sutterella）降解，腸道薩特菌屬豐度升高會導(dǎo)致腸黏膜IgA水平降低，病原體更容易侵襲腸上皮細(xì)胞；此外，薩特菌屬也可激活模式識別受體（pattern recognition receptors，PRRs）產(chǎn)生IL-8引起炎癥反應(yīng)[51]。Schirmer等[52]研究發(fā)現(xiàn)擬桿菌通過激活潘氏細(xì)胞上的Toll樣受體調(diào)節(jié)腸道上皮細(xì)胞中抗菌肽的表達(dá)，影響宿主先天免疫能力。

與IBD相關(guān)的腸道菌群的豐度變化及功能如表1所示。

4 炎癥性腸病的治療

4.1 益生菌對炎癥性腸病的治療作用

近年的研究表明，補(bǔ)充益生菌對IBD的治療具有積極的作用。Dore等[66]的研究顯示，200例IBD患者補(bǔ)充乳酸桿菌、雙歧桿菌、鏈球菌、嗜熱鏈球菌、嗜酸乳桿菌和短雙歧桿菌等益生菌的混合物后，降低了服用類固醇類藥物及手術(shù)等方面帶來不良反應(yīng)的發(fā)生率，并且益生菌服用頻率越高效果越好；且UC患者的癥狀緩解較CD患者效果更明顯。Ballini等[67]將40名IBD患者隨機(jī)分為2組（每組20人）， 服用益生菌或安慰劑干預(yù)90 d后，口服益生菌的IBD患者體內(nèi)氧化應(yīng)激水平得到安全有效調(diào)控。Diego等[68]研究也顯示UC患者服用混合益生菌VSL＃3（由3種雙歧桿菌、4種乳桿菌和嗜熱鏈球菌組成）后，TLR2和IL-12 p40的水平下降，IL-10水平升高，輕度至中度UC患者癥狀得到有效緩解。Ng等[69]發(fā)現(xiàn)大腸桿菌屬Nissle 1917有類似于美沙拉嗪緩解結(jié)腸炎的效果。一方面，益生菌可以抑制腸道內(nèi)病原菌的生長和增殖，如嚙齒類檸檬酸桿菌（Citrobacter rodentium）、牛鏈球菌（Streptococcus bovis）和擬桿菌屬（Bacteroides）；另一方面，益生菌可促進(jìn)腸上皮細(xì)胞緊密連接蛋白的表達(dá)，減少上皮細(xì)胞的凋亡和調(diào)節(jié)腸黏液層的厚度等增強(qiáng)腸屏障功能[70-71]。另有文獻(xiàn)報(bào)道益生菌補(bǔ)充劑（包含乳酸桿菌、雙歧桿菌和發(fā)酵乳桿菌等混合物）能下調(diào)帕金森病患者外周血中IL-1，IL-8和TNF-α基因的表達(dá)，發(fā)揮有益作用[72]。益生菌嗜酸乳桿菌La-5與大腸桿菌O157∶H7共培養(yǎng)時(shí)，能顯著抑制大腸桿菌O157∶H7毒力基因的表達(dá)，降低潛在的毒性作用[73]。目前益生菌對于IBD的治療多集中于藥效作用的研究，益生菌治療后對IBD患者基因表達(dá)的影響有待進(jìn)一步探索。此外，益生菌是否能在腸道內(nèi)定植受益生菌類型及宿主腸內(nèi)環(huán)境的影響，服用益生菌不能提高宿主菌群多樣性，對于腸道菌群結(jié)構(gòu)恢復(fù)沒有助益。IBD患者長期服用益生菌的安全性和有效性還有待研究。

4.2 糞菌移植對炎癥性腸病的治療作用

FMT是將健康人群的糞便經(jīng)過特殊處理后，再經(jīng)鼻胃管或灌腸等方式導(dǎo)入患者的腸道中[74]。Paramsothy等[75]的研究結(jié)果顯示，UC患者分別給予FMT和安慰劑，UC緩解人數(shù)和比例分別為11/41（27%）和3/40（8%），接受FMT的患者腸道菌群多樣性在一定時(shí)間內(nèi)會增加并保持；UC患者體內(nèi)鐮刀菌屬（Fusobacterium）和薩特菌屬豐度較正常人升高，而UC緩解患者腸內(nèi)鐮刀菌幾乎消失，結(jié)果表明FMT可能通過降低鐮刀菌屬和薩特菌屬的豐度，恢復(fù)正常的腸道菌群結(jié)構(gòu)，緩解了患者的癥狀。Costello等[76]在隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)（糞便松散程度、患者精神狀態(tài)等）和內(nèi)鏡檢查結(jié)腸的情況，接受FMT的患者的臨床緩解率顯著高于安慰劑組（28%vs9%），臨床響應(yīng)率也顯著高于安慰劑組（49%vs28%）。Fang等[77]研究發(fā)現(xiàn)459例兒童及成人IBD患者接受FMT治療后，臨床緩解率為28.8%（132/459），有效率為53%（241/459），不良反應(yīng)的總發(fā)生率為28.5%，中、重度IBD患者接受FMT治療后緩解效果更明顯。臨床研究發(fā)現(xiàn)患者接受FMT治療可能會出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛、腹脹、腹瀉等消化道癥狀，以及鼻塞、嘔吐、咽喉痛等腸外癥狀，不同癥狀的出現(xiàn)可能與個(gè)體因素相關(guān)，但持續(xù)時(shí)間均較短且藥物干預(yù)后可迅速緩解[78]。FMT緩解IBD癥狀的原理是患者接受健康人體的腸道菌群，提高了體內(nèi)腸道菌群多樣性，導(dǎo)入的有益菌通過競爭腸內(nèi)有限的營養(yǎng)物質(zhì)，抑制致病菌的生長，同時(shí)產(chǎn)生SCFAs，IgA等代謝物參與調(diào)節(jié)宿主免疫功能，有利于恢復(fù)腸屏障功能[79]。但FMT治療也具有局限性，如供體具有不穩(wěn)定性和難以重復(fù)性，其制備方法、劑量大小和給藥頻率等目前尚無科學(xué)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，患者長期接受FMT的安全性和有效性仍需進(jìn)一步研究。此外，F(xiàn)MT治療尚存在倫理爭議，有研究表明FMT會導(dǎo)致病毒組在供體和受體之間傳播，增大患者患病的風(fēng)險(xiǎn)[80-81]。

4.3 炎癥性腸病的中藥治療

大量臨床數(shù)據(jù)表明中藥治療IBD具有療效穩(wěn)定、不良反應(yīng)率低和不易復(fù)發(fā)等優(yōu)點(diǎn)，其作用包括調(diào)節(jié)促炎癥因子和抑炎癥因子的平衡，促進(jìn)緊密連接蛋白的表達(dá)等[82-83]。中醫(yī)臨床上又將IBD按照中醫(yī)證候細(xì)分為大腸濕熱證、脾虛濕熱證、脾腎陽虛證和肝郁脾虛證等[84]。治療濕熱證常見復(fù)方有白頭翁湯[85]、芍藥湯[86]、當(dāng)歸芍藥散合槐花散[87]、香連止瀉片[88]和健脾化滯丸[89]等；治療脾腎陽虛證常見復(fù)方有溫陽愈瘍湯[90]、理中湯[91]和溫腎健脾湯[92]等；治療肝郁脾虛證常見復(fù)方有腸舒安[93]、加味逍遙散[94]和四逆黃芪湯[95]等。目前中藥對IBD的治療主要集中在藥效作用的研究，進(jìn)一步開展中藥對腸道菌群調(diào)節(jié)作用研究有利于揭示中藥緩解IBD的作用機(jī)制及其特點(diǎn)。

鮑炳州等[96]采用三硝基苯磺酸／乙醇復(fù)合法誘導(dǎo)大鼠患UC，發(fā)現(xiàn)白頭翁湯可增加UC大鼠腸道菌群豐富度和多樣性，升高普氏菌屬（Prevotella）和乳桿菌屬（Lactobacillus）等益生菌的豐度，有效緩解UC癥狀。徐敏等[97]發(fā)現(xiàn)芍藥湯可通過調(diào)控TLR4/NF-κB通 路 中TLR4，NF-κB p65和IL-6 mRNA的表達(dá)，控制UC患者病情的發(fā)展。Bae等[98]研究發(fā)現(xiàn)黃芩素通過AHR促進(jìn)Treg細(xì)胞分化，增強(qiáng)免疫功能。Guo等[99]研究發(fā)現(xiàn)，紅參和薏苡仁的提取物在體外均能促進(jìn)乳桿菌、雙歧桿菌等益生菌的生長，抑制大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）和沙門菌（Salmonella）等病原菌的生長；紅參和薏苡仁均能改善患UC大鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)，其中紅參能增加乳酸桿菌的相對豐度和降低大腸埃希菌相對豐度，降低結(jié)腸組織髓過氧化物酶活力和丙二醛含量；薏苡仁能增加乳酸桿菌的相對豐度和降低結(jié)腸組織髓過氧化物酶活力，紅參緩解結(jié)腸炎癥狀的效果優(yōu)于薏苡仁。Shuang等[100]發(fā)現(xiàn)大黃牡丹湯可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，增加腸道菌群多樣性，升高厚壁菌門和放線菌門豐度，降低變形菌門和擬桿菌門豐度，升高產(chǎn)生丁酸鹽的細(xì)菌 ——Butyricicoccus pullicaecorum豐度和增加腸內(nèi)SCFAs含量，有效緩解患UC小鼠癥狀。陳陽等[101]研究發(fā)現(xiàn)葛根芩連湯能抑制血清中TNF-α和IL-6水平的升高，抑制血清中IL-10水平的降低，上調(diào)因急性腸炎引起的大鼠腸道菌群豐富度和多樣性下降，升高有益菌阿克曼菌屬的豐度，緩解腸炎癥狀。

另有研究表明水楊酸類藥物（如美沙拉嗪和柳氮磺吡啶）聯(lián)合益生菌或中藥復(fù)方治療UC，聯(lián)合用藥后能夠顯著緩解UC癥狀，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，治療效果好于單獨(dú)使用水楊酸類藥物[102-104]。目前聯(lián)合用藥多集中于藥效作用的研究，關(guān)于聯(lián)合用藥對腸道菌群的作用的研究較少?；谥兴帍?fù)方口服給藥特點(diǎn)和對腸道菌群有顯著的調(diào)節(jié)作用，進(jìn)一步開展中藥復(fù)方對腸道菌群的研究有利于揭示腸道菌群在IBD發(fā)病機(jī)制中的作用特點(diǎn)。

5 結(jié)論與展望

IBD是一種涉及宿主基因、免疫反應(yīng)和腸道菌群等多種因素的復(fù)雜性疾病。正常腸道菌群結(jié)構(gòu)有助于維持腸黏膜屏障和調(diào)節(jié)宿主免疫功能，當(dāng)內(nèi)在或外在的因素破壞腸道菌群結(jié)構(gòu)平衡時(shí)，腸內(nèi)環(huán)境變得有利于致病菌的生長繁殖，致病菌豐度的升高觸發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致炎癥的產(chǎn)生。內(nèi)在因素例如先天免疫缺陷（如NOD2或CARD9基因缺失），會導(dǎo)致腸道菌群結(jié)構(gòu)失衡，增加IBD的易感性。外在因素如抗生素的過度使用，破壞正常的腸道菌群結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致一些致病菌大量繁殖，引起腸黏膜屏障功能受損，出現(xiàn)偽膜性腸炎癥狀。

IBD除傳統(tǒng)藥物治療外，靶向腸道菌群的治療方法主要有補(bǔ)充益生菌和FMT。補(bǔ)充益生菌和FMT其本質(zhì)上都屬于補(bǔ)充外源益生菌?，F(xiàn)有研究表明補(bǔ)充益生菌或FMT可通過提高腸道益生菌豐度、競爭有限的營養(yǎng)物質(zhì)抑制致病菌生長，以及產(chǎn)生有益代謝產(chǎn)物等途徑緩解IBD。但是由于補(bǔ)充的益生菌在宿主體內(nèi)難以長期定植，F(xiàn)MT也有傳播供體攜帶的病毒和疾病的風(fēng)險(xiǎn)，存在倫理爭議，其應(yīng)用受到限制。中藥復(fù)方治療IBD的臨床治療效果穩(wěn)定、復(fù)發(fā)率低，在緩解疾病的同時(shí)，可提高患者生活質(zhì)量、改善患者體質(zhì)和提高患者免疫力。但中藥復(fù)方緩解IBD相關(guān)研究目前仍主要集中于藥效學(xué)方面，對復(fù)方調(diào)整失衡的腸道菌群作用研究仍有待進(jìn)一步加強(qiáng)，中藥復(fù)方調(diào)整腸道菌群結(jié)構(gòu)在治療IBD過程中發(fā)揮的作用及機(jī)制有待進(jìn)一步揭示。目前基于腸道菌群新靶點(diǎn)的中藥防治代謝性疾病的相關(guān)報(bào)道較少，對腸道菌群在IBD發(fā)病機(jī)制與治療中的作用研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，將為后續(xù)基于腸道菌群靶點(diǎn)的中藥防治代謝性疾病研究提供有利的文獻(xiàn)支撐和參考依據(jù)。