以單細(xì)胞為單位的精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代：T細(xì)胞受體工程化T細(xì)胞療法

李斌

（1. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院 上海市免疫學(xué)研究所，上海 200025；2. 上海歐美同學(xué)會生物醫(yī)藥分會，上海 200025）

免疫學(xué)是一個(gè)年輕且充滿活力的研究領(lǐng)域，特別是與藥物發(fā)現(xiàn)及臨床治療密切相關(guān)的人體免疫學(xué)，還有非常多的重要科學(xué)問題亟待探索和解答。如何精準(zhǔn)清除或糾正已經(jīng)發(fā)生功能紊亂的人體細(xì)胞，是免疫學(xué)研究領(lǐng)域中維持免疫穩(wěn)態(tài)、實(shí)現(xiàn)健康生存的重要任務(wù)之一。大約60年前，Miller等[1]在英國讀博士期間發(fā)現(xiàn)，來源于胸腺，執(zhí)行特異性抗原識別的高度分化的免疫細(xì)胞亞群，經(jīng)歷了陽性選擇和陰性選擇，恰好存活下來，從而完成免疫學(xué)最重要的區(qū)分自我與非我的任務(wù)，發(fā)育分化成為維持機(jī)體健康穩(wěn)態(tài)的各類T細(xì)胞。T細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR），由8個(gè)大小不一的跨膜蛋白組成，用來特異性識別抗原呈遞細(xì)胞表面主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）所遞呈的特異性抗原。與抗體通常識別細(xì)胞表面抗原不同之處在于，TCR蛋白復(fù)合體可以特異性識別由MHC遞呈的細(xì)胞內(nèi)抗原，這使得T細(xì)胞受體工程化T細(xì)胞（T cell receptor-engineered T cells，TCR-T）療法有可能特異性識別腫瘤細(xì)胞內(nèi)部表達(dá)的特異性腫瘤新抗原。因此，與基于細(xì)胞表面抗原與抗體特異性識別的嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T cells，CAR-T）免疫療法相比，TCR-T療法治療實(shí)體瘤具有顯而易見的特異性識別優(yōu)勢。值得一提的是，TCR-T不僅可以被用作特異性激活腫瘤新抗原特異性T細(xì)胞從而殺傷腫瘤，也可以被用來特異性抑制自身抗原的特異性T細(xì)胞從而治療嚴(yán)重自身免疫性疾病[2]。

理論上，TCR-T療法利用T細(xì)胞可以特異性識別人體抗原呈遞細(xì)胞表面MHC遞呈的各類抗原的特性，有望識別、清除或糾正攜帶腫瘤新抗原的變異細(xì)胞，從而應(yīng)用于實(shí)體腫瘤患者的臨床免疫治療。本專題邀請了當(dāng)前活躍于T細(xì)胞研究一線前沿領(lǐng)域的多位青年免疫學(xué)家，分別從TCR識別，T細(xì)胞功能性篩選，TCR特異性抗原發(fā)現(xiàn)以及TCR-T臨床治療的現(xiàn)狀、前景及挑戰(zhàn)等不同角度，系統(tǒng)闡述了TCR-T研究基礎(chǔ)及臨床應(yīng)用領(lǐng)域最新進(jìn)展，為基于TCR-T免疫創(chuàng)新療法的研發(fā)提供新思路和新手段，以服務(wù)于日益增長的重大臨床需求?！禩細(xì)胞受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制》一文從TCR結(jié)構(gòu)及其下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制出發(fā)，闡述了TCR-T與CAR-T臨床治療差異，這為深入理解TCR-T應(yīng)用于實(shí)體瘤治療的獨(dú)特優(yōu)勢提供了科學(xué)基礎(chǔ)?！禩細(xì)胞受體工程化T細(xì)胞療法的臨床研究及動(dòng)物模型的應(yīng)用》一文對TCR-T療法面臨的挑戰(zhàn)，如靶向腫瘤抗原的選擇、腫瘤特異性TCR的選擇和優(yōu)化、TCR-T的體內(nèi)持久性和臨床安全性等做了系統(tǒng)闡述，并深入討論了新型動(dòng)物疾病治療模型的應(yīng)用前景及臨床科學(xué)意義?！栋邢蚰[瘤驅(qū)動(dòng)抗原的T細(xì)胞受體工程化T細(xì)胞治療策略》和《T細(xì)胞受體工程化T細(xì)胞的臨床應(yīng)用及腫瘤特異性抗原和T細(xì)胞受體的篩選策略》則分別深入系統(tǒng)探討了對TCR-T臨床應(yīng)用至關(guān)重要的腫瘤新抗原篩選及功能驗(yàn)證策略，且各有側(cè)重。 最后，《T細(xì)胞受體基因工程T細(xì)胞治療的現(xiàn)狀與未來》提出了TCR-T治療實(shí)體腫瘤，臨床上亟待突破的5個(gè)重要方向。

在可預(yù)見的未來，推測基于8個(gè)蛋白因子組成的TCR蛋白機(jī)器組分，利用合成免疫學(xué)新技術(shù)新方法不斷加以改造及迭代，通過與各類新型免疫細(xì)胞療法相結(jié)合，有望實(shí)現(xiàn)多種重大免疫相關(guān)疾病的臨床突破性新進(jìn)展。當(dāng)前，TCR-T療法還處于臨床試驗(yàn)階段，尚無已批準(zhǔn)上市藥品。TCR-T療法廣泛用于惡性腫瘤的治療，當(dāng)前還面臨許多亟待解決的難題，比如特異性腫瘤新抗原的系統(tǒng)性發(fā)現(xiàn),以及與之對應(yīng)的特異性TCR-T構(gòu)建及功能鑒定等。TCR-T的體外特異性擴(kuò)增，TCR-T體內(nèi)回輸后的特異性組織定位、激活、存活及免疫功能發(fā)揮，也有待深入研究。期待本專題能夠吸引更多對TCR-T基礎(chǔ)及臨床治療感興趣的生物醫(yī)藥界中青年科研人才加入到這個(gè)重要方向的研發(fā)隊(duì)伍，有雄心壯志引領(lǐng)以單細(xì)胞為基本靶標(biāo)單位的創(chuàng)新藥物研發(fā)領(lǐng)域新突破，實(shí)現(xiàn)更多從0到1的基礎(chǔ)原始創(chuàng)新，并把創(chuàng)新思路落實(shí)轉(zhuǎn)變成獲批新藥，為臨床專家治療包括惡性實(shí)體腫瘤[3-4]、重大傳染性疾病[5]、胰島素抵抗性糖尿病[6]等代謝性疾病，以及重癥自身免疫性疾病等各類疑難病癥提供更加安全有效的一線治療選擇。TCR-T 免疫療法本質(zhì)是利用單細(xì)胞水平上的TCR的特異性識別來實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的目的，即真正實(shí)現(xiàn)以單細(xì)胞識別及功能調(diào)控為基本單位的精準(zhǔn)免疫療法。基于TCR-T的特異性識別原理，利用T細(xì)胞不同亞型的功能差異性及相互調(diào)控等特性，結(jié)合合成免疫學(xué)及基因編輯新技術(shù)，理論上可以開發(fā)出各種有特異免疫學(xué)效應(yīng)及調(diào)節(jié)性功能的工程性免疫細(xì)胞。

當(dāng)前基于單細(xì)胞分析的新方法新技術(shù)不斷被推陳出新，這些新進(jìn)展正在為新一代精準(zhǔn)醫(yī)療理論提供扎實(shí)可靠的科學(xué)基礎(chǔ)?；趩渭?xì)胞的基因表達(dá)及功能數(shù)據(jù)的分析是精準(zhǔn)個(gè)體化醫(yī)療的必要條件。就腫瘤免疫療法而言，通過對腫瘤微環(huán)境不同類型單細(xì)胞在四維時(shí)空進(jìn)行深入的實(shí)時(shí)定性定量分析，有可能可以為個(gè)體化免疫療法提供必需的靶點(diǎn)信息。就TCR-T免疫治療相關(guān)的單細(xì)胞分析來說，國內(nèi)科研及產(chǎn)業(yè)界還需要進(jìn)一步開發(fā)更簡便高效的單細(xì)胞分析工具，包括新儀器、新試劑及人工智能信息整合新策略等諸多方面都有待提高。

有理由相信，基于單細(xì)胞分析的生命體時(shí)空大數(shù)據(jù)收集，多種跨學(xué)科整合分析技術(shù)的更新迭代及在包括TCR-T免疫療法等創(chuàng)新免疫療法在內(nèi)的臨床應(yīng)用，將會在實(shí)體腫瘤免疫治療臨床實(shí)踐中發(fā)揮越來越重要的作用。要實(shí)現(xiàn)人類重大疾病的精準(zhǔn)防治，TCR-T 免疫療法還有很多前沿科學(xué)問題和挑戰(zhàn)亟待解決，這也是本專題重點(diǎn)探討的內(nèi)容，期待這些前沿討論能夠拋磚引玉，促進(jìn)基于TCR-T 免疫療法基礎(chǔ)及臨床研究不斷取得新進(jìn)展，為治病救人提供切實(shí)可行的新策略、新方案和新手段。在可預(yù)見的未來，RNA技術(shù)、單細(xì)胞技術(shù)及人工智能技術(shù)與TCR-T技術(shù)平臺的交叉聯(lián)合，有望為人類重大疾病的免疫療法提供新策略和新工具。