背根神經(jīng)節(jié)電刺激治療慢性疼痛現(xiàn)狀及國產(chǎn)化前景 ?

倪. 兵. 杜. 濤. 胡永生. 李勇杰. 朱宏偉

（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，北京功能神經(jīng)外科研究所，北京 100053）

自1967 年Shealy 等首次臨床應(yīng)用脊髓電刺激(spinal cord stimulation, SCS) 至今，其在慢性神經(jīng)病理性疼痛 (neuropathic pain, NP) 治療領(lǐng)域已超過半個世紀(jì)的時間，但臨床上仍有30%～50%慢性NP病人SCS 治療效果不佳。背根神經(jīng)節(jié) (dorsal root ganglion, DRG) 作為軀體感覺傳入的第一級神經(jīng)元，在慢性NP 的產(chǎn)生及調(diào)制中占有重要作用。近10 年來，DRG 電刺激治療慢性NP 在歐美逐漸成為研究熱點。與SCS 相比，DRG 電刺激具有刺激部位精準(zhǔn)、耗電量較少、體位對刺激效果影響小等優(yōu)點。DRG電刺激作為一項新興的慢性疼痛神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，在國內(nèi)由于缺乏專用硬件尚未開展。而由于人群基數(shù)大，國內(nèi)有相當(dāng)數(shù)量的慢性疼痛病人有相關(guān)的治療需求。本文通過國外文獻(xiàn)分析，對DRG 電刺激治療慢性疼痛的現(xiàn)狀及國產(chǎn)化前景進(jìn)行概述。

一、DRG 與慢性疼痛的相關(guān)性

DRG 位于硬膜囊外側(cè)，椎間孔上部背側(cè)的內(nèi)側(cè)面，屬于脊神經(jīng)背根的膨脹結(jié)節(jié)。DRG 內(nèi)分布有假單極神經(jīng)元、衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞及纖維結(jié)締組織。假單極神經(jīng)元的周圍突通過編織組成周圍神經(jīng)，并通過灰、白交通支與交感傳入纖維聯(lián)系；其中樞突構(gòu)成脊神經(jīng)背根，經(jīng)過脊髓背根入髓區(qū) (dorsal root entry zone, DREZ) 與脊髓后角形成突觸聯(lián)系（見圖1）[1]。周圍神經(jīng)的營養(yǎng)及芽生依賴DRG 內(nèi)假單極神經(jīng)元胞體的軸漿運輸。

圖1 DRG 的纖維聯(lián)系 [1]

DRG 是感覺傳入的第一級神經(jīng)元聚集點，負(fù)責(zé)該節(jié)段背根神經(jīng)接收來自所支配軀干、四肢及內(nèi)臟的神經(jīng)沖動，包括一般軀體感覺和內(nèi)臟感覺。特定的DRG 對應(yīng)的軀體感覺區(qū)域較固定，而對應(yīng)的內(nèi)臟感覺區(qū)域較彌散。DRG 是感覺的始發(fā)站，具有傳輸和調(diào)節(jié)機(jī)體一般感覺，接受、傳導(dǎo)和調(diào)制傷害性感受的功能。DRG 內(nèi)假單極神經(jīng)元胞體可通過自身電活動阻斷或放大外周輸入信號；而在假單極神經(jīng)元發(fā)出中樞突和周圍突的T 型交叉點部位，由于周圍突和中樞突之間纖維粗細(xì)不同，阻抗不同，可產(chǎn)生低通濾波效果，在疼痛信號調(diào)制中發(fā)揮重要作用。

周圍神經(jīng)損傷后，可造成DRG 內(nèi)Schwann 細(xì)胞和衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)及細(xì)胞因子，包括TNF-α、白細(xì)胞介素和神經(jīng)生長因子等。炎性因子的釋放造成假單極神經(jīng)元放電增加，興奮性氨基酸、ATP、一氧化氮、神經(jīng)肽Y 等釋放增加，進(jìn)一步激活周邊膠質(zhì)細(xì)胞啟動炎性因子釋放，導(dǎo)致假單極神經(jīng)元細(xì)胞膜通透性增加，降低放電閾值。假單極神經(jīng)元過度放電與周圍神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生密切相關(guān)，可造成靜息痛、爆發(fā)痛、中樞敏化、痛覺超敏（對非痛刺激產(chǎn)生疼痛感）、痛覺過敏（對疼痛刺激的反應(yīng)超出刺激強(qiáng)度）等表現(xiàn)；同時，假單極神經(jīng)元中樞突和周圍突的T 型交叉部位濾波效率降低，造成傷害信號過多上傳，也可能是周圍神經(jīng)病理性疼痛的原因之一。

二、DRG 電刺激鎮(zhèn)痛機(jī)理假說

由于DRG 在痛覺信號調(diào)制、放大、過濾中的特殊作用，以及DRG 支配區(qū)域相對固定，近年來DRG 成為了慢性疼痛治療領(lǐng)域的一個研究熱門靶點，針對DRG 的各種處理方法，如化學(xué)藥物阻滯、脈沖射頻、電刺激等，有可能降低機(jī)體對機(jī)械、熱和傷害感受的敏感度，針對慢性疼痛是一個良好的治療方向。其中，DRG 電刺激由于微創(chuàng)、可逆、可調(diào)節(jié)，是研究的熱點[2]。

針對DRG 電刺激產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的機(jī)理，目前尚缺少高等級的依據(jù)，主要有以下假說：①通過間斷或持續(xù)DRG 電刺激，降低周圍神經(jīng)傷害感受器的敏感性[3]；②激活脊髓后角廣動力范圍(wide-dynamic range, WDR)神經(jīng)元，減少后角疼痛信號上傳[4]；③促進(jìn)DRG 內(nèi)釋放神經(jīng)遞質(zhì)，降低假單極神經(jīng)元興奮性，減少過度放電[5]；④下調(diào)DRG 內(nèi)異常的鈉離子通道，上調(diào)鉀離子通道，恢復(fù)正常鈣離子內(nèi)流，降低假單極神經(jīng)元的高興奮性[6]；⑤激活脊髓以上中樞，提高假單極神經(jīng)元膜電位閾值[7]；⑥穩(wěn)定DRG 內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞和衛(wèi)星細(xì)胞，減少炎性因子釋放[8]；⑦激活提升假單極神經(jīng)元T 型交界區(qū)的低通濾波功能，減少外周動作電位向脊髓背角傳入[9]。

三、DRG 電刺激適應(yīng)證

DRG 電刺激的適應(yīng)人群為：年齡> 18 歲，疼痛持續(xù)時間超過6 個月，經(jīng)過規(guī)范藥物治療、康復(fù)理療、神經(jīng)阻滯、神經(jīng)射頻等治療癥狀無明顯改善，排除明確的精神心理因素，無藥物濫用現(xiàn)象，有一定溝通交流能力[10,11]。

DRG 電刺激要求疼痛區(qū)域固定且相對局限，位于1～4 支脊神經(jīng)皮節(jié)支配區(qū)，一般以少于4 支神經(jīng)區(qū)域為佳[10～12]。周圍神經(jīng)損傷造成的局灶性NP 是DRG 電刺激的最佳適應(yīng)證。目前美國FDA批準(zhǔn)的DRG 刺激適應(yīng)證限于與CRPS 或周圍性灼燒痛相關(guān)的慢性神經(jīng)病理性疼痛，植入的解剖區(qū)域僅限于骶骨、腰椎等T10以下區(qū)域[13]。從已有報道中，其他Off-lable 使用的DRG 電刺激還見于：殘肢痛及幻肢痛、慢性盆腔/會陰痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、脊柱手術(shù)后疼痛綜合征、糖尿病周圍神經(jīng)病[14,15]、慢性外科手術(shù)后疼痛[16]，如開胸術(shù)后疼痛、關(guān)節(jié)置換術(shù)后疼痛、乳腺切除術(shù)后疼痛[17]、疝修補(bǔ)術(shù)后疼痛等。

擬植入部位曾行椎管內(nèi)手術(shù)，有出血傾向，重度椎管狹窄，特別是椎間孔前后徑狹窄及側(cè)隱窩狹窄等情況為DRG 電刺激手術(shù)的相對禁忌。

四、DRG 電刺激硬件及手術(shù)方法

1. 硬件

類似于SCS，DRG 電刺激硬件裝置包括刺激電極、延長線及脈沖發(fā)生器 (implantable impulse generator, IPG)。DRG刺激電極均采用柱狀穿刺電極，有測試和永久植入兩類，較SCS 電極更細(xì)，更柔軟。慢性疼痛病人個體化差異巨大，DRG 電刺激一般采用分期治療模式。由于DRG 電極置入有一定難度，位置良好后不建議再變動，可在測試時就使用永久植入電極，通過延長線連接體外刺激器。歐洲FDA于2011 年，美國FDA 于2016 年批準(zhǔn)DRG 電刺激治療慢性疼痛，目前在歐美和澳大利亞可臨床使用的DRG 刺激裝置只有一種，為已經(jīng)被雅培 (Abbott)收購的圣猶達(dá)公司 (St. Jude Medical Inc) 的AxiumTM系統(tǒng)。目前的IPG 最多可支持4 通道，即接4 根電極[10]。此外，波士頓科學(xué) (Boston Scientific) 目前有一款SCS 電極，帶8 觸點刺激電極，觸點寬度3 mm，間距1 mm，該裝置可將IPG 設(shè)置為正極，電極觸點設(shè)置為負(fù)極，采用單極刺激，通過適當(dāng)改進(jìn)后有可能用于DRG 電刺激。

2. 靶點選擇

DRG 存在部分解剖變異，部分病人更靠近椎管內(nèi)，而部分病人位于椎間孔偏外側(cè)。因此術(shù)前有必要行冠狀位核磁核實特定節(jié)段DRG的具體位置。擬刺激的DRG 節(jié)段定位可采用皮節(jié)分布預(yù)測、診斷性阻滯或脈沖射頻等方法。需注意DRG 電刺激術(shù)前診斷性阻滯或射頻操作時，穿刺靶點為椎間孔中上部的出行神經(jīng)根區(qū)域，避免進(jìn)入椎管[18]。疼痛區(qū)域與刺激節(jié)段的大致關(guān)系見表1。

表1 不同疼痛區(qū)域采用DRG 刺激的靶點選擇

3. 手術(shù)方法

病人采用局部麻醉加安定鎮(zhèn)痛，便于術(shù)中反饋。取俯臥位，髖關(guān)節(jié)屈曲，減少脊柱前凸，擴(kuò)大椎板間隙，便于電極植入。電極植入路徑多采用經(jīng)椎板間入路，一般選擇從尾端向頭端穿刺。穿刺點確定后，縱行切開皮膚及皮下組織約1.5～2 cm 至肌筋膜，適當(dāng)游離肌筋膜表層，作為電極錨定點。由于較多的電極斷裂事件發(fā)生于電極錨定部位，也有報道建議II 期IPG 植入時，去除電極錨定[19]。使用頭端略帶弧形的硬膜外穿刺套管，到達(dá)硬膜外間隙后，向椎管外側(cè)旋轉(zhuǎn)穿刺套管開口，使電極沿椎弓根下緣向外側(cè)送入椎間孔上部，緊貼DRG 頭端。電極頭端穿刺到位后，需要后部再于硬膜囊外盤一個袢，可減少脊柱活動帶來的電極位置活動，降低電極張力防止折斷（見圖2A）[20]。另外，也有少數(shù)報道采用從頭端向尾端穿刺，從相應(yīng)椎體的上關(guān)節(jié)突尖部穿刺，從中線部位進(jìn)入硬膜外腔，將電極經(jīng)棘突基底部從對側(cè)椎板腹側(cè)和硬膜囊背側(cè)間隙自頭端向尾端經(jīng)椎弓根下緣送入對側(cè)椎間孔（見圖2B）。DRG 刺激電極穿刺到位后，影像確認(rèn)位置，一般X 線正位顯示電極的中間觸點置于椎弓根中點水平較為滿意[21]。

圖2 不同的DRG 穿刺路徑放置電極后的X 線正位影像 [20,21]

4. 測試

一般利用電極觸點互為正負(fù)的雙極刺激模式，頻率10～70 Hz ，一般20 Hz 左右；波寬90～1000 μs，一般為200～300 μs；刺激強(qiáng)度75～6000 μA，一般為500～650 μA；系統(tǒng)阻抗在1000～1500 Ω 左右，一般不超過3000 Ω。一般采用閾下刺激，即刺激誘發(fā)疼痛區(qū)域感覺電流閾值的40%左右強(qiáng)度[22]。術(shù)中測試滿意后，在病房再測試3 天至2 周。DRG 電刺激的測試有效率和IPG 植入率與刺激產(chǎn)生的感覺覆蓋占疼痛區(qū)域的比例相關(guān)，一旦疼痛區(qū)域覆蓋比例超過50%，其有效率即明顯提高[23]。DRG電刺激覆蓋難度由足部、小腿、腰部遞增，但趨勢并不顯著，上肢和胸背部也可以有很好的覆蓋[24]。

五、DRG 電刺激優(yōu)缺點

除了與SCS 一樣具有可調(diào)節(jié)、對神經(jīng)結(jié)構(gòu)無破壞、無需進(jìn)入脊髓蛛網(wǎng)膜下腔等共同優(yōu)點之外，DRG 電刺激還具有如下優(yōu)點：①更精準(zhǔn)，可覆蓋到常規(guī)SCS 難以覆蓋的部位（如后背、足部、上肢遠(yuǎn)端等），同時可避免刺激無關(guān)區(qū)域[15]；②DRG 中假單極神經(jīng)元閾值偏低，采用較低刺激強(qiáng)度即可抑制疼痛而不產(chǎn)生麻木感[25]；③DRG 周邊空間小，電極與DRG 接觸緊密，體位及活動對刺激強(qiáng)度影響小；④刺激電極與DRG 之間無腦脊液屏障，電場不容易分散，耗電量較低；⑥與周圍神經(jīng)電刺激(peripheral nerve stimulation, PNS) 相比，DRG 電刺激硬件可放置于不影響活動的舒適區(qū)域[26]。

DRG 電刺激也有一些局限性：①一旦置入，其刺激的部位是固定的，不像SCS 可調(diào)整改變刺激部位；②DRG 刺激電極置入難度高于SCS；③DRG電刺激也存在部分病人長期療效減退的問題[27]。

DRG刺激電極置入手術(shù)中也存在風(fēng)險（如感染、椎管內(nèi)血腫、脊髓及神經(jīng)根損傷、腦脊液漏等），由于L5DRG 電刺激最為常用，而L5S1椎板間隙黃韌帶菲薄，硬膜囊寬大，硬膜外空間小，上述風(fēng)險更大。若電極位置不佳，貼近前根會刺激出額外的運動。此外，長期隨訪存在刺激電極移位、斷裂、硬件故障、IPG 置入部位感染、疼痛、皮下積液等并發(fā)癥[28]。

六、DRG 電刺激應(yīng)用前景

綜上所述，DRG 電刺激的出現(xiàn)讓既往只能藥物治療或SCS 效果不佳的病人得到了緩解疼痛的機(jī)會。DRG 電刺激有其獨到之處，適應(yīng)人群廣，值得將其開展國產(chǎn)化使用。目前國產(chǎn)SCS 裝置即將投入四期臨床，DRG 電刺激所采用IPG 可參考SCS 系統(tǒng)。由于DRG 電刺激使用的參數(shù)與SCS 不同，IPG 設(shè)計的時候應(yīng)預(yù)留較大的刺激參數(shù)選擇空間。DRG 電刺激采用的穿刺電極，也可參照SCS 穿刺電極設(shè)計，除了考慮MRI 檢查相容性之外，DRG 電極對防止移位、可彎折、少擠占椎間孔空間的要求較高，因此電極設(shè)計時要考慮增加柔軟度、減小直徑、適度的抗拔除。前端可膨脹電極，或記憶合金電極等均可能是設(shè)計思路。針對頸部、胸部和腰部的解剖結(jié)構(gòu)差異，以及不同病人椎間孔大小的差異，應(yīng)有不同直徑的電極和穿刺套管可供選擇，電極前端觸點數(shù)目及觸點間距也應(yīng)有更多的型號，以提供更多的術(shù)后程控選擇。針對排異反應(yīng)和電極周圍纖維化致長期效果減退的問題，植入電極及刺激器表面可考慮含藥物涂層，抑制電極周邊纖維化，降低排異反應(yīng)和感染的發(fā)生率。另外，還需要配套設(shè)計前端方向可調(diào)節(jié)的穿刺套管，便于電極置入，降低手術(shù)難度。在IPG 刺激模式方面，除常規(guī)刺激外，對于間歇爆發(fā)疼痛病人，是否可以采用自動反饋模式刺激？這些都是DRG 電刺激裝置國產(chǎn)化過程中可考慮的問題。