亞甲藍(lán)治療腰椎關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)綜合征的臨床效果及安全性研究*

余秀琴. 方洪偉. 張金源. 王明霞. 王祥瑞

（同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院疼痛科，上海 200210）

隨著我國(guó)人口老齡化不斷加劇，腰痛已成為影響老年人生活的主要疾患之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，腰痛在門(mén)診病例中成為僅次于上呼吸道疾患的第二常見(jiàn)疾病，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量，并給社會(huì)及家庭帶來(lái)巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。腰椎間盤(pán)、腰部肌肉、韌帶、關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)等任何部位病變均可能導(dǎo)致腰痛，臨床研究證實(shí)15%～52% 的腰痛與腰椎關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)退變有關(guān)[1]。1933 年 Ghormley[2]將腰椎關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)退變伴腰腿痛的臨床癥狀定義為腰椎關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)綜合征(lumbar facet joint syndrome, LFJS) ，又稱“小關(guān)節(jié)綜合征”。腰椎關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)是由相鄰椎弓上、下關(guān)節(jié)突形成的可動(dòng)滑膜關(guān)節(jié)，脊神經(jīng)根后支的內(nèi)側(cè)分支向尾側(cè)走行環(huán)繞下一椎體上關(guān)節(jié)突基底部到達(dá)關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)，繼而走行于上關(guān)節(jié)突與橫突間的溝槽中，發(fā)出分支支配鄰近上下關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)，并以神經(jīng)末梢形式廣泛分布于關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)囊及滑膜上[3]；故腰椎關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)至少由兩個(gè)脊神經(jīng)后支的內(nèi)側(cè)支支配，關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)各神經(jīng)支間存在豐富的節(jié)段性吻合及變異，這種支配方式形成了復(fù)雜的腰腿痛發(fā)病機(jī)制。目前LFJS 的治療方法主要有藥物治療、微創(chuàng)介入治療、外科手術(shù)治療等。其中微創(chuàng)治療中關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)囊內(nèi)注射對(duì)其周?chē)窠?jīng)阻滯更為完善，且療效確切，創(chuàng)傷小、易操作，為臨床普遍采納。隨著可視化技術(shù)發(fā)展，超聲引導(dǎo)下能夠?qū)崟r(shí)清晰地辨認(rèn)頸胸腰關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)的結(jié)構(gòu)，使得這一治療方式在臨床上運(yùn)用越來(lái)越多[4,5]。目前臨床上多采用局部麻醉藥和糖皮質(zhì)激素進(jìn)行關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)囊內(nèi)神經(jīng)阻滯，但由于糖皮質(zhì)激素可造成關(guān)節(jié)軟骨表面磨損及軟骨硬度降低，誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞變性并抑制其功能等不良反應(yīng)[6]，其臨床應(yīng)用一直飽受爭(zhēng)議。亞甲藍(lán)是一種鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶抑制劑，可通過(guò)影響機(jī)體一氧化氮/環(huán)鳥(niǎo)核糖單磷酸鹽系統(tǒng) (NO-cGMP) 的興奮性而產(chǎn)生抗炎鎮(zhèn)痛作用，現(xiàn)已用于椎間盤(pán)源性腰痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛等慢性疼痛的治療，目前未見(jiàn)關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)囊內(nèi)注射亞甲藍(lán)治療LFJS 的報(bào)道。本研究在充分了解亞甲藍(lán)的相關(guān)臨床應(yīng)用、可能的作用機(jī)制及不良反應(yīng)后，對(duì)我科 LFJS 病人采用亞甲藍(lán)關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)囊內(nèi)注射治療，并將臨床資料及隨訪結(jié)果進(jìn)行分析，探討其臨床可行性。

方 法

1. 一般資料

本研究經(jīng)同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬東方醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（[2020]研預(yù)審第 (070) 號(hào)），選取2020年6 月至2020 年11 月疼痛科收治的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的LFJS 病人120 例，采用抽簽法隨機(jī)分為亞甲藍(lán)組（MB 組）和復(fù)方倍他米松組（對(duì)照組），每組60 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)[7]：①年齡> 18 歲；②慢性腰背部或下肢疼痛時(shí)間> 3 個(gè)月；③腰痛伴或不伴臀部放射痛提示關(guān)節(jié)突綜合征（脊柱向受累側(cè)伸展或彎曲疼痛加重；久坐、上臺(tái)階、長(zhǎng)時(shí)間保持一個(gè)姿勢(shì)疼痛加重）；④保守治療（物理療法、藥物治療等）失敗。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡 < 18 歲；②有腰椎外傷史或接受過(guò)腰椎手術(shù)者；③腰椎影像學(xué)表現(xiàn)異常，但無(wú)腰背部疼痛癥狀者；④診斷為其他病變引起的腰背部疼痛（如腰椎畸形、腰椎結(jié)核或腫瘤、椎間盤(pán)病變、椎管內(nèi)病變、其他部位的放射痛、心血管疾患、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病等）；⑤1 個(gè)月內(nèi)接受過(guò)糖皮質(zhì)類全身治療或6 個(gè)月內(nèi)接受過(guò)糖皮質(zhì)類關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)囊內(nèi)注射治療；⑥妊娠或哺乳期婦女、精神病者、其他重大疾病者。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：隨訪過(guò)程中失訪。

2. 樣本量計(jì)算及隨機(jī)分組

根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果（每組納入10 例病人，分別給予亞甲藍(lán)和復(fù)方倍他米松（得寶松）治療，隨訪6 個(gè)月，根據(jù)數(shù)字評(píng)分法 (numerical rating scale,NRS) 評(píng)分、癥狀及局部體征等綜合評(píng)估，亞甲藍(lán)組8 例病人有效，對(duì)照組6 例病人有效），假設(shè)治療組有效率為80%，對(duì)照組有效率為60%，a 值取0.025，β 取0.1，假設(shè)每組失訪率為20%。計(jì)算最小樣本量為每組56 例，計(jì)劃每組納入60 例。

采用抽簽法進(jìn)行隨機(jī)化分組，制作1～120一百二十張序列號(hào)，將序列號(hào)裝入不透明信封并放置于暗箱中，每名入組受試者簽署知情同意書(shū)，完成術(shù)前基線評(píng)估后進(jìn)行暗箱抽簽,抽到序列號(hào)為2的倍數(shù)入亞甲藍(lán)組（MB 組），序列號(hào)數(shù)除2 余1的入對(duì)照組（復(fù)方倍他米松組）。

3.治療方案

亞甲藍(lán)組采用亞甲藍(lán)注射液2 ml（20 mg/支，生產(chǎn)批號(hào)：2002123，濟(jì)川藥業(yè)集團(tuán)有限公司），2%利多卡因5 ml（生產(chǎn)批號(hào)：C20A038，山東華魯制藥有限公司），加生理鹽水稀釋至20 ml，于關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)囊內(nèi)注射阻滯液1.0～1.5 ml。

對(duì)照組采用復(fù)方倍他米松注射液1 ml（包括二丙酸倍他米松5 mg 與倍他米松磷酸鈉2 mg，生產(chǎn)批號(hào)：0001162870，上海先靈葆雅制藥有限公司），2%利多卡因5 ml，加生理鹽水稀釋至20 ml，注射量同亞甲藍(lán)組。

根據(jù)病人臨床癥狀及體征、影像學(xué)表現(xiàn)，確定治療節(jié)段并作好標(biāo)記。病人取俯臥位，前下腹部墊薄枕。采用聚維酮碘對(duì)皮膚進(jìn)行消毒，并鋪置無(wú)菌手術(shù)巾（見(jiàn)圖1A）。選擇低分辨率(12～16 MHz)線性陣列換能器探頭(S Nerve, Sonosite, Bothell,WA, USA)，涂耦合劑，套無(wú)菌薄膜，掃描矢狀面和冠狀面的標(biāo)記區(qū)域，探測(cè)到關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)后固定超聲探頭，用1%的利多卡因（生產(chǎn)批號(hào)：C20A038，山東華魯制藥有限公司）進(jìn)行局部麻醉，22G 腰椎穿刺針經(jīng)超聲引導(dǎo)進(jìn)針，進(jìn)入皮膚后在超聲屏幕上觀察針的行進(jìn)過(guò)程，準(zhǔn)確到達(dá)目標(biāo)位置關(guān)節(jié)囊內(nèi)，MB 組注射亞甲藍(lán)阻滯液1.0～1.5 ml，用同樣的方法進(jìn)行下一關(guān)節(jié)囊內(nèi)注射（見(jiàn)圖1B）。

圖1 腰椎關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)注射治療示意圖

4. 評(píng)價(jià)指標(biāo)

（1）疼痛強(qiáng)度采用NRS 評(píng)分（0 分為無(wú)痛，1～3分為輕度疼痛，4～6 分為中度疼痛，7～9 分為重度疼痛，10 分為劇痛）。于術(shù)前、術(shù)后1 周、1 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月進(jìn)行評(píng)估。

（2）腰椎功能障礙指數(shù) (Oswestry disability index, ODI) 評(píng)分：一種自行填寫(xiě)的問(wèn)卷，共有10 個(gè)項(xiàng)目，涉及疼痛強(qiáng)度、舉重、自理能力、行走能力、坐下能力、性功能、站立能力、社交生活、睡眠質(zhì)量和旅行能力。ODI 評(píng)分中的每個(gè)項(xiàng)目有6 個(gè)選項(xiàng)表示從0～5 的分?jǐn)?shù)。以百分比評(píng)分表示結(jié)果：病人總評(píng)分/總原始評(píng)分×100%。如無(wú)完成所有項(xiàng)目，原始總評(píng)分將刪除未完成項(xiàng)目的評(píng)分[8]。于術(shù)前及術(shù)后6 個(gè)月進(jìn)行評(píng)估。

（3）睡眠質(zhì)量指數(shù)：中文版匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù) (Pittsburgh sleep quality index, PSQI) 評(píng)分：用于評(píng)定被試最近1 個(gè)月的睡眠質(zhì)量，由19 個(gè)自評(píng)和5 個(gè)他評(píng)條目構(gòu)成。其中第19 個(gè)自評(píng)條目和5 個(gè)他評(píng)條目不參與計(jì)分，參與計(jì)分的18 個(gè)自評(píng)條目組成7 個(gè)成份，每個(gè)成份按0～3 等級(jí)計(jì)分，累積各成份得分為PSQI 總分，總分范圍為0～21，得分越高，表示睡眠質(zhì)量越差[9]。于術(shù)前、術(shù)后6 個(gè)月隨訪記錄。

（4）焦慮抑郁程度：健康問(wèn)卷抑郁障礙量表(patient health questionnaire-9, PHQ-9)評(píng)分：5～10 分為輕度抑郁，10～15 分為中度抑郁，15～20 分為重度抑郁，15～20 分為重度抑郁[10]。于術(shù)前、術(shù)后6 個(gè)月進(jìn)行評(píng)估。

（5）補(bǔ)救藥物評(píng)價(jià)：術(shù)后若出現(xiàn)輕中度疼痛（NRS 評(píng)分≤6），給予口服塞來(lái)昔布鎮(zhèn)痛，若出現(xiàn)重度疼痛（NRS 評(píng)分> 7），口服羥考酮鎮(zhèn)痛，記錄兩組病人術(shù)后1、3、6 個(gè)月內(nèi)服用補(bǔ)救藥物的人數(shù)，并評(píng)估術(shù)后疼痛改善情況。

（6）療效評(píng)價(jià)：根據(jù)NRS 評(píng)分、癥狀及局部體征等進(jìn)行綜合評(píng)估。治愈：癥狀、體征基本消失，恢復(fù)原生活質(zhì)量；顯效：癥狀體征明顯緩解，生活質(zhì)量改善，但仍有間斷的可耐受性疼痛；有效：癥狀體征有所緩解，但效果不能鞏固常有反復(fù)；無(wú)效：與治療前相同。有效率 =（治愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%

（7）安全性指標(biāo)：術(shù)后第1 天觀察記錄兩組病人不良反應(yīng)（高血糖、高血壓、惡心、嘔吐）的發(fā)生情況；術(shù)前及術(shù)后6 個(gè)月監(jiān)測(cè)病人肝腎功能情況。隨訪者詳細(xì)記錄每次不良事件并及時(shí)上報(bào)。

5. 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用 SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 (±SD)表示。重復(fù)測(cè)量計(jì)量資料組間比較采取重復(fù)測(cè)量方差分析，組內(nèi)比較采用單樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料與等級(jí)資料，組間比較采用 Mann-Whitney 非參數(shù)檢驗(yàn)。P< 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.受試者一般資料比較

共104 例受試者完成試驗(yàn)，MB 組53 人（7 人失訪）；對(duì)照組51 人（5 人失訪、4 人中途退出臨床試驗(yàn)），兩組病人在年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、病程、NRS、ODI、PHQ-9及PSQI 評(píng)分及肝腎功能等指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05，見(jiàn)表1）。

表1 兩組病人一般資料和基線評(píng)估

2.兩組病人疼痛改善、腰椎功能改善情況、睡眠及焦慮抑郁情況

與治療前相比，兩組病人治療后各時(shí)間點(diǎn)的NRS、ODI、PHQ-9 及PSQI 評(píng)分均明顯下降且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表2、3）。術(shù)后1 周及1 個(gè)月MB 組NRS 評(píng)分較對(duì)照組低，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，術(shù)后3 個(gè)月和6 個(gè)月時(shí)MB 組NRS 評(píng)分較對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05，見(jiàn)表2）。兩組病人術(shù)后6 個(gè)月時(shí)ODI、PHQ-9 及PSQI 評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05，見(jiàn)表3）。

表2 兩組病人各時(shí)間點(diǎn)NRS 評(píng)分比較

表3 兩組病人ODI、PHQ-9 及PSQI 評(píng)分比較

3. 補(bǔ)救藥物及治療效果比較

亞甲藍(lán)組病人術(shù)后1、3、6 個(gè)月口服塞來(lái)昔布和羥考酮鎮(zhèn)痛較對(duì)照組少，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（見(jiàn)表4）。術(shù)后6 個(gè)月時(shí)MB 組和對(duì)照組的有效率分別為94.3% 和78.4%（有效率 =（治愈 + 顯效 + 有效）/總例數(shù)×100%），組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，見(jiàn)表4）。

表4 兩組病人補(bǔ)救藥物及治療效果比較

4. 不良反應(yīng)及肝腎功能

術(shù)后第1 天兩組病人不良反應(yīng)中高血糖的發(fā)生情況比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中MB 組病人中合并糖尿病者高血糖的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P<0.05，見(jiàn)表5）；高血壓、惡心、嘔吐的發(fā)生情況比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。術(shù)后6 個(gè)月，兩組病人均未出現(xiàn)肝腎功能異常變化（見(jiàn)表5）。

表5 兩組病人不良反應(yīng)及肝腎功能比較

討 論

本研究采用亞甲藍(lán)與復(fù)方倍他米松治療LFJS病人共完成隨訪104 例病人，結(jié)果分析顯示： MB組術(shù)后1 周和術(shù)后1 月 NRS 評(píng)分較對(duì)照組低，但術(shù)后3 個(gè)月和6 個(gè)月時(shí)NRS 評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明與對(duì)照組比，亞甲藍(lán)具有良好的鎮(zhèn)痛效果，且作用時(shí)間持久。

亞甲藍(lán)因其抗氧化、抗炎鎮(zhèn)痛、神經(jīng)保護(hù)等作用已廣泛運(yùn)用于臨床。目前多用于肛管直腸疾病術(shù)后痛、椎間盤(pán)源性腰痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛等疼痛相關(guān)疾病的治療[11,12]。有研究表明，亞甲藍(lán)具有較強(qiáng)的親神經(jīng)性[13]，能夠滅活皮膚神經(jīng)末梢，破壞有髓神經(jīng)纖維髓鞘，直接阻礙感覺(jué)神經(jīng)的異常傳導(dǎo)[12]；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)亞甲藍(lán)通過(guò)調(diào)節(jié)電壓門(mén)控鈉通道，抑制神經(jīng)放電，顯著減弱神經(jīng)興奮性進(jìn)而減輕疼痛[14]。研究表明線粒體功能障礙在周?chē)±硇陨窠?jīng)痛中發(fā)揮重要作用[15]，而亞甲藍(lán)可作用于線粒體內(nèi)膜，通過(guò)影響電子呼吸鏈中活性氧的產(chǎn)生，從而抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，達(dá)到抗炎鎮(zhèn)痛作用[16,17]。在兔骨性關(guān)節(jié)炎 (OA) 模型中發(fā)現(xiàn)亞甲藍(lán)可上調(diào)incRNA MEG3 水平抑制P2X3 蛋白的表達(dá)，降低IL-6、TNF-α、IL-1β 和IL-8 水平，顯著緩解兔OA模型中炎癥和疼痛反應(yīng)[18]。在大鼠脊髓損傷 (SCI)模型中，亞甲藍(lán)顯著改善脊髓損傷后神經(jīng)炎癥，其機(jī)制可能為亞甲藍(lán)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞NLRP3 和NLRC4炎癥小體的激活，進(jìn)而抑制炎癥因子IL-1β 和IL-18的產(chǎn)生，抑制神經(jīng)元凋亡，改善大鼠后肢運(yùn)動(dòng)功能[19]。另一項(xiàng)臨床研究采用亞甲藍(lán)胸椎旁神經(jīng)阻滯治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛，結(jié)果顯示病人VAS 評(píng)分明顯降低，且血漿IL-6、TNF-α 和糖皮質(zhì)水平降低，表明亞甲藍(lán)具有抗炎鎮(zhèn)痛作用[11]。

本研究術(shù)后6 個(gè)月時(shí)MB 組病人ODI、PHQ-9及PSQI 評(píng)分均較基線水平降低，提示亞甲藍(lán)在改善病人疼痛癥狀的基礎(chǔ)上，能夠有效改善其腰椎功能，緩解病人焦慮抑郁情緒并改善睡眠。兩組病人補(bǔ)救藥物的使用情況無(wú)明顯差異，但療效評(píng)價(jià)顯示MB 組有效率高于對(duì)照組(94.3%vs.78.4%)。安全性方面，術(shù)后第1 天兩組病人不良反應(yīng)中高血糖的發(fā)生情況比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其中MB 組病人中合并糖尿病者高血糖的發(fā)生率明顯比對(duì)照組低。這與其他研究結(jié)果一致，表明激素類藥物確實(shí)會(huì)導(dǎo)致機(jī)體血糖變化，這也是激素類藥物能否常規(guī)用于LFJS 治療的主要爭(zhēng)議點(diǎn)，尤其是對(duì)于糖尿病病人[3]。兩組病人治療期間及術(shù)后6 個(gè)月均未出現(xiàn)肝腎功能異常變化，表明亞甲藍(lán)囊內(nèi)注射神經(jīng)阻滯不良反應(yīng)少，更為安全。

本研究采用亞甲藍(lán)關(guān)節(jié)囊內(nèi)注射治療關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)源性腰痛取得顯著鎮(zhèn)痛效果，為亞甲藍(lán)神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛提供依據(jù)，也為關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)源性腰痛提供新的治療方案。最近有研究發(fā)現(xiàn)，除了局部阻滯，亞甲藍(lán)靜脈滴注全身運(yùn)用也可起到良好的鎮(zhèn)痛作用。Miclescu 等[20]的研究納入10 名頑固性神經(jīng)病理性疼痛病人（疼痛超過(guò)12 個(gè)月，最長(zhǎng)達(dá)5 年），采用亞甲藍(lán)2 mg/kg 靜脈滴注，持續(xù)1 小時(shí)以上，結(jié)果顯示病人疼痛評(píng)分明顯降低，癥狀明顯緩解，這為亞甲藍(lán)靜脈滴注全身運(yùn)用提供了依據(jù)。但尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道此治療方法運(yùn)用于LFJS 的治療。

本研究結(jié)果證實(shí)超聲引導(dǎo)下亞甲藍(lán)腰椎關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)囊內(nèi)注射能明顯改善關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)源性腰痛病人的疼痛癥狀，改善病人腰椎功能狀態(tài)，提高其生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)少安全性高。本研究為臨床治療LFJS 提供一種新的藥物神經(jīng)阻滯方案，但亞甲藍(lán)治療的確切機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。本研究存在一定局限性，納入的病人來(lái)自單中心；病人治療后僅隨訪6個(gè)月；本研究設(shè)計(jì)未采用雙盲法。目前，腰椎關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)源性腰痛尚缺乏統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，期待制定有效、合理的診療方案，為臨床醫(yī)師提供診療依據(jù)。