（2R,3aS,7aS)-1H-八氫吲哚-2-甲酸苯甲酯鹽酸鹽和（2S,3aS,7aS)-1H-八氫吲哚-2-甲酸苯甲酯鹽酸鹽的合成

李 波，沈 紅

（宜賓職業(yè)技術學院，四川 宜賓 644000）

群多普利是德國Roussel Uclaf公司研發(fā)的長效血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI），1993年首次在法國上市[1]。群多普利會在體內轉化成群多普利酸而發(fā)揮作用[2]，藥品口服起效快，作用時間長，不良反應少，臨床用于治療高血壓、充血性心衰和心肌梗塞等病癥[3]。

群多普利可由原料(2S,3aR,7aS)-1-八氫吲哚-2-甲酸芐酯鹽酸鹽與N-[(S)-1-(乙氧羰基)苯丙基]-(S)-丙氨酸-N-羧基酸酐，在0～5℃下反應完全后，經水洗、干燥、濃縮得中間體粗品，再經柱層析純化后得中間體。在0.4MPa、25～30℃下，用 10% Pd/C 氫化中間體，得到群多普利粗品，再用乙酸乙酯精制，即得群多普利精制品[4]。

原料(2S,3aR,7aS)-1-八氫吲哚-2-甲酸芐酯鹽酸鹽的結構上有3個手性碳原子，在理論上有8個異構體。本文以含有手性源的S-吲哚啉-2-甲酸為起始原料，經過還原、拆分、酯化、成鹽等步驟，制備了2個原料雜質。

1 實驗部分

1.1 主要試劑與儀器

S-吲哚啉-2-甲酸、10% Pd/C、乙酸、水楊醛、氯化亞砜、苯甲醇、異丙醚、碳酸鈉、二氯甲烷。

YP2001B型電子天平、SHB-Ⅲ型循環(huán)水式真空泵、RE-52A型旋轉蒸發(fā)儀、DF-101S恒溫磁力攪拌水浴鍋、高壓反應釜。

1.2 實驗過程

1.2.1 粗品的合成

500mL三口瓶中，加入S-吲哚啉-2-甲酸13 g（0.08mol）、10% Pd/C 1.2 g 和乙酸 210mL。加畢，密封，先用氮氣置換釜內空氣，再通H2，使壓力至5MPa，控溫 48～53℃，攪拌反應 18h，壓力表顯示高壓釜中的反應物不再吸氫即停止反應。放出過量H2后開釜，取出反應液，過濾，用25mL乙酸洗濾餅，濾液濃縮至干，得棕紅色黏狀固體。加入200mL無水乙醚，攪拌25min，過濾，異丙醇洗（2×25mL），60℃鼓風干燥3h，得內白色固體8g，收率65%。[α]D20=-31.3°（C=10mg·mL-1，在 H2O）。

1.2.2 TM1的合成

250mL三口瓶中，加入（2S,3aS,7aS)-1H-八氫吲哚-2-羧酸8 g（0.047mol）、乙酸80mL和水楊醛0.3mL，加畢，加熱攪拌升溫回流1.5h，濃縮至干，得黃色固體。加入45mL乙醇重結晶，過濾，得黃色固體4.2g，即為純的2S,3aS,7aS)-1H-八氫吲哚-2-羧酸，收率53%。[α]D20=-45.5°（C=10mg·mL-1，在 H2O）。

1.2.3 TM2的合成

將上步操作后的濾液濃縮至干，得黃色固體，加入55mL乙酸乙酯重結晶后，再用乙醇（40mL）和乙酸乙酯（12mL）混合溶劑重結晶。析出白色固體，過濾，60℃鼓風干燥2h，得純的（2R,3aS,7aS)-1H-八 氫 吲 哚 -2-羧 酸 2.2g，收 率 27.5%。MP：257～258 ℃ (文 獻 MP[5]：260 ℃ )。[α]D20=+71.1 °（C=10mg·mL-1，在 H2O）。

100mL三口瓶中，加入苯甲醇18g（0.166mol），加畢，冷卻，控溫-10～-5℃，滴加氯化亞砜3.6g（0.03mol）。滴畢，控溫 -5～0℃，加入（2R,3aS,7aS)-1H-八氫吲哚-2-羧酸2.2g （0.013mol）。加畢，室溫攪拌23h，濃縮反應液，剩余物中加入20mL異丙醚，析出白色固體。過濾，得白色固體3.5g，加入20mL水，碳酸鈉調節(jié) pH=9，二氯甲烷提?。?×20mL），合并旋干，得無色油狀物。加入20mL乙醚溶解，通入HCl氣體，析出白色固體。過濾，得白色固體0.6g，收率 15.6%。MP：147～148℃（文獻 MP：149℃）。[α]D20=+47.3°（C=5mg·mL-1， 在丙酮）。

2 結論

本文以S-吲哚啉-2-甲酸為起始原料，通過氫氣加成還原，拆分得到（2R,3aS,7aS)-1H-八氫吲哚-2-甲酸和（2S,3aS,7aS)-1H-八氫吲哚-2-甲酸，再經過酯化反應、重結晶、游離、萃取、成鹽等步驟，簡單有效地合成了目標產物。本法的后處理簡單易行，為目標產物的合成提供了理論依據和切實可行的工藝路線。