代謝綜合征與胃食管反流及并發(fā)癥的研究進展

張曦予，趙公芳，徐泉，姜梓萌，張志嬌，陳宇航，黃華

【提要】 代謝綜合征（MS）是一組復雜的代謝紊亂癥候群，其患病率逐年遞增，嚴重危害人民的身心健康。除了對心血管疾病的巨大影響外，它與消化系統(tǒng)疾病存在密切聯系。有研究表明MS所發(fā)生的胰島素抵抗、炎癥因子增加和血糖異?？赡艽龠M胃食管反流及相關并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。本文就MS與胃食管反流、Barrett食管、食管腺癌的相關性最新進展做一綜述。

Gerald M在20世紀80年代首次描述X綜合征［1］，代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）也曾被稱為胰島素抵抗綜合征、Reaven綜合征和“致命四重奏”［2］。目前國際糖尿病聯合會（International Diabetes Federation，IDF）將MS定義為［3］中心性肥胖（腰圍：男性≥94 cm，女性≥80 cm）合并下列四種情況中的任何兩種：①高甘油三酯血癥［甘油三酯水平（TG）≥150 mg／dL］；②HDL降低（男性＜40 mg／dL，女性＜50 mg／dL）；③葡萄糖不耐受（空腹血糖水平＞100 mg／dL）；④高血壓（收縮壓≥130 mmHg或舒張壓≥85 mmHg）。MS的核心組成部分是內臟脂肪堆積導致的腹部肥胖（內臟肥胖），過量的內臟脂肪堆積增加腹內壓，且誘導各種生物活性物質（稱為脂肪細胞因子）的釋放，包括TNF-α、IL-6、瘦素和脂聯素，促炎細胞因子IL-1和TNF-α都能刺激胃竇中胃泌素的釋放，當食管酸暴露導致局部損傷時，促炎介質如脂肪細胞因子可能會加劇胃食管結合部的局部炎癥。另外，脂肪細胞因子分泌的改變還與多種病理生理有關，包括胰島素抵抗及各種疾病，如缺血性心臟病、上消化道疾病等［4］。MS的患病率逐年升高，中國最近一次調查報告顯示MS的患病率為24.2%［5］。MS作為威脅許多國家公共健康的疾病，會增加2型糖尿病、心血管疾病的風險，甚至導致死亡。MS還與其他并發(fā)癥有關，包括促血栓形成和促炎癥狀態(tài)、非酒精性脂肪性肝炎和生殖障礙。此外，也有文獻描述了代謝綜合征與某些類型癌癥的關系密切［6］，近年來MS與消化系統(tǒng)疾病的相關性也引發(fā)越來越多的關注。

胃食管反流（gastroesophageal reflux disease，GERD）定義為胃十二指腸內容物反流至食管引起的一種多方面的疾病，包括一系列可歸因于胃食管反流或由胃食管反流加劇的綜合癥［7］。據報道，GERD影響著8%～30%的西方人和10%的亞洲人［8］，可見GERD是一種世界范圍內常見的消化系統(tǒng)疾病。。GERD的臨床表現主要為胃灼熱、反流、吞咽困難、慢性咳嗽、喉炎，甚至哮喘。如果癥狀不加以控制，主要的擔憂是GERD及并發(fā)癥的潛在風險。GERD并發(fā)癥包括糜爛性食管炎（erosive esophagitis，EE）、食管狹窄、Barrett食管（BE）和食管腺癌（esophageal adenocarcinoma，EAC）［9］。近年，GERD的患病率及并發(fā)癥的發(fā)生率顯著上升，是一個主要的健康負擔，影響著人們的生活。

但GERD、BE、EA的發(fā)病機制及疾病進展是復雜的、多因素的。大量研究顯示MS與GERD、BE、EAC關系密切，相互影響，關于MS與GERD及并發(fā)癥的相關性研究越來越多，應當引起臨床醫(yī)師的重視。同時，對MS與GERD、BE、EAC的相關性進一步探討對明確GERD及并發(fā)癥的危險因素具有重要意義。

1 代謝綜合征與胃食管反流

國外有研究顯示，在MS組成成分中，血壓升高、腹型肥胖、高血糖、甘油三酯升高與反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）存在正相關性，且隨著MS組分的增加，MS與RE嚴重程度之間呈線性趨勢（P＜0.001）［10］。一項涉及7 078名韓國人的研究顯示，RE患者的MS患病率明顯高于非RE患者（P＜0.001），MS的每一個組成部分都是RE的重要危險因素（均P＜0.001），多變量分析后得出MS可增加RE的風險（P＜0.001）［11］。此研究數據還顯示甘油三酯水平升高是RE的獨立預測因子，說明體液化合物可能會引起食管下括約肌壓力的改變從而影響食管清除能力。2010年在中國進行的一項回顧性病例對照研究顯示，MS是RE的相關危險因素［12］。2017年臺灣另一研究也發(fā)現了MS和RE之間的積極聯系［13］。此外，有研究顯示患有EE的受試者MS患病率高于未患有EE的受試者（P=0.031），MS及其組分與EE及GERD患病率增加有關［14］；MS是EE的重要危險因素，MS與EE的嚴重程度呈正相關［15］。2016年的一項報告胰島素抵抗和GERD之間的也具有顯著關系［16］。Chua CS等［17］人觀察到，在食管炎患者中，體重指數、腰圍、血壓和總膽固醇水平增加，低密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）顯著降低（P＜0.05），EE患者中MS的患病率為27.8%，而對照組為17.8%。與對照組相比，有MS的受試者有更多的EE（P=0.001），揭示了MS與EE的高風險相關（P=0.001）。最新研究提示MS組的EE患病率明顯高于非MS組（P＜0.001），且在MS組中，年齡越小，越容易出現EE（P＜0.001）［18］，MS在EE的年輕化趨勢使治療胃食管反流相關的代謝紊亂顯得尤為重要。

以上都提示MS與GERD間存在致病聯系，MS組分與GERD關系也十分密切。其中，高脂血癥中除外脂肪因子的炎性作用，中長鏈甘油三酯也可通過刺激膽囊收縮素的釋放降低食管下括約肌的壓力從而增加GERD癥狀的發(fā)生［19］。在一項研究中，MS的五個組成成分中空腹血糖水平升高被認為是與GERD相關的重要獨立因素［20］，其機制可能是高血糖癥通常伴有自主神經病變，延遲胃排空，從而導致GERD［21］。MS組分中高血壓與GERD的關系并不十分明確，Niigaki M等人的研究［22］首次調查了血脂異常、高血壓和糖尿病的藥物治療對GERD患病率的影響，未治療的血脂異常、高血壓、高血糖都被認為是GERD的危險因素，接受血脂異常和糖尿病藥物治療后GERD患病風險降低，而接受高血壓治療對GERD病和RE患病率的增強作用被認為主要是由鈣拮抗劑的使用引起的［23］。相反，一些研究表明抗高血壓藥物可導致食管運動功能增強，并對GERD 癥狀的發(fā)生有保護作用［24-25］。重要的是，MS的每一個組成部分都會以某種方式影響GERD的發(fā)病率，意味著MS及其組分可能導致GERD患病率增高［21］。GERD患者可能通過治療代謝綜合征而受益，相關機制值得進一步研究。

2 代謝綜合征與Barrett食管

糖尿病和MS曾被確定為BE發(fā)展的可能獨立危險因素，使出現這種癌前疾病的風險增加了49%［26］。多項研究顯示，與正常組相比，BE組患者的MS比例顯著高于正常組，患有BE的患者并發(fā)MS的風險更大［13，27］。國內外多項Meta分析顯示，MS明顯增加了BE的患病風險［28-29］。Thrift AP等［30］人研究結果顯示，BE風險隨著MS組成成分數量的增加而呈線性增加的，其中高甘油三酯血癥對BE風險增加影響最大。說明MS是BE的可靠危險因素，且隨著代謝綜合征的程度加重，BE的風險隨之上升。這些研究結果可以幫助臨床醫(yī)師識別BE作為食管癌最重要的危險因素的可治療的高危因素。此外，在沒有GERD的情況下，患有MS的個體患BE的風險略有增加，說明MS可能代表一種增加BE風險的非反流性炎癥途徑［31］，MS通過產生促炎癥、胰島素抵抗的環(huán)境來促進食管損傷、化生甚至腫瘤的形成，而與反流無關［32］。Drahos J等［33］人研究結論與上述相似，在排外GRED炎癥情況下，MS的促炎作用與BE風險之間存在關聯，而驅動這種聯系的MS組分是空腹血糖水平升高、高血壓和甘油三酯水平升高。也有研究認為腹部肥胖的內臟脂肪聚集可能會增加炎癥，其機制可能是脂肪因子可以降低血清脂聯素水平，產生抗凋亡和抗增殖作用，從而導致BE的發(fā)生發(fā)展［4］。此外，BE患者MS的患病率遠遠超過人群標準，且與短節(jié)段BE（＜3 cm）相比，長節(jié)段BE（≥3 cm）與MS有更強的相關性［34-35］。說明BE的發(fā)生發(fā)展除外GERD的炎癥刺激，還有可能是MS的非反流炎癥途徑增加其患病風險，這種以MS為代表的慢性炎癥在BE病變的病因中起著核心作用，增加了正常食管組織發(fā)生化生并最終導致癌癥的風險。BE患者，尤其是長節(jié)段BE或許可以通過干預代謝紊亂而減緩BE向EAC的進展。

3 代謝綜合征與食管腺癌

有證據表明MS會增加多種癌癥的風險，包括EAC［27，36］。先前Stocks T等［37］人的研究中，采用標準化代謝風險評分定義MS，僅在男性患者中觀察到代謝風險評分和EAC之間的顯著相關性。Drahos J等［33］人的研究觀察到MS與EAC存在顯著的相關性，猜測MS可能主要通過增加BE前體病變的風險來影響EAC風險。最新一項Meta分析提示MS與EAC高風險有關，MS組分中，高血糖、高血壓和肥胖可能是MS影響EAC發(fā)生的關鍵因素［36］。腹部肥胖與EAC風險之間的積極聯系有幾個潛在機制：胃內壓與體重指數和腰圍之間存在微弱的正相關，體重指數每增加一個單位，胃內壓就會增加約10%［38］，似乎食管內膜長時間間歇性暴露于胃食管反流可能會引發(fā)特殊的腸上皮化生，誘發(fā)食管鱗狀上皮的炎癥和氧化應激，可能導致GERD的惡性進展［39］；除機械因素外，腹部肥胖可能與激素水平增加有關，如胰島素樣生長因子（IGF）和脂聯素，已知它們影響細胞分裂、細胞死亡和愈合，這也是MS增加EAC風險的潛在機制［4］。因此，慢性炎癥、胰島素抵抗和繼發(fā)于腹部肥胖的脂肪因子的穩(wěn)態(tài)紊亂都會導致致癌分子途徑的激活，并可能解釋這種癌癥中的性別和種族差異［40］。雖然沒有相關報道直接揭示高血壓與EAC的關系，但有報道稱高血壓可大大增加惡性腫瘤的風險［41］。因此，MS患者應成為EAC篩查的重點，并受益于更密切的監(jiān)測。此外，包括控制血壓和血糖在內的行為干預有可能成為MS患者EAC的預防措施。未來的研究應該評估治療MS是否能降低EAC的風險。

綜上所述，MS及其組分是GRED、BE、EAC發(fā)生發(fā)展的可靠危險因素，但MS各組分是否作為GERD及BE、EAC的獨立危險因素可能因為種族、飲食、地區(qū)、選擇偏移等原因具有不同的結論。MS的藥物治療可能會改變GERD及并發(fā)癥的發(fā)生風險，減緩疾病的進展。因此，患有GRED及并發(fā)癥并有MS的病人，需要從兩種疾病的治療著手，不僅考慮抑酸，也要考慮代謝因素，這種治療策略或許對改善預后具有重要意義。但目前關于MS及其組分與GERD及并發(fā)癥的發(fā)病機制仍未完全闡明，期待在未來的研究中進一步探索。