CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療晚期乳腺癌

提謙 綜述 張清媛 審校

乳腺癌位居我國(guó)女性惡性腫瘤的首位，其發(fā)病率和病死率分別占女性惡性腫瘤的25%和15%。在所有類(lèi)型的乳腺癌中，激素受體陽(yáng)性(HR+)乳腺癌約占所有類(lèi)型乳腺癌的60%～80%。內(nèi)分泌治療為激素受體陽(yáng)性(HR+)晚期乳腺癌的主要治療手段，兼具良好的療效及安全性，具有給藥方式簡(jiǎn)單、不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)，但是其有效性受到原發(fā)耐藥與繼發(fā)耐藥的限制。近年來(lái)乳腺癌內(nèi)分泌治療領(lǐng)域發(fā)展迅速，多種新藥應(yīng)運(yùn)而生，其中最具有代表性的是CDK4/6抑制劑。CDK4/6抑制劑包括帕博西尼(Palbociclib)、瑞博西尼(Ribociclib)和?，斘髂?Abemaciclib)，它們是一種口服活性高度特異性抑制劑，三種藥物均已完成隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，并已獲得美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)的批準(zhǔn)，用于HR(+)/HER2(-)晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療可顯著改善患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)，克服內(nèi)分泌耐藥并提高臨床療效，現(xiàn)已納入HR(+)/原癌基因人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性(HER2-)晚期乳腺癌的治療指南，被臨床廣泛使用[1-3]。

1 HR(+)晚期乳腺癌治療現(xiàn)狀概況

國(guó)內(nèi)外指南一致推薦，對(duì)于HR(+)的晚期乳腺癌患者，除非存在腫瘤的內(nèi)臟危象，或著疾病快速進(jìn)展急需迅速控制腫瘤以及內(nèi)分泌耐藥的情況，否則都應(yīng)將內(nèi)分泌治療作為HR(+)晚期乳腺癌患者的優(yōu)先選擇治療方案[4]。目前HR(+)晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物有選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)、選擇性雌激素受體下調(diào)劑(SERD)以及芳香化酶抑制劑(AI)等[5]。第三代AI作為晚期一線內(nèi)分泌治療，僅能延長(zhǎng)PFS至8～14個(gè)月。而經(jīng)AI內(nèi)分泌治療，或一線內(nèi)分泌解救治療進(jìn)展的HR(+)晚期乳腺癌患者，再次行AI治療僅能延長(zhǎng)PFS至3個(gè)月。晚期未經(jīng)內(nèi)分泌治療的患者，SERD藥物氟維斯群較第三代AI延長(zhǎng)了PFS，成為晚期一線內(nèi)分泌治療的推薦選擇[6]。內(nèi)分泌治療雖可延長(zhǎng)HR(+)晚期乳腺癌患者的生存期，但又不可避免地會(huì)產(chǎn)生耐藥，降低內(nèi)分泌治療的療效，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展。因此，如何延緩和逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥成為HR(+)晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的研究熱點(diǎn)。隨著CDK4/6抑制劑的出現(xiàn)及相關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)于HR(+)，HER2-的晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制劑可明顯延長(zhǎng)內(nèi)分泌耐藥，提高其治療客觀緩解率，并可改善患者的PFS。選擇性CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療已經(jīng)批準(zhǔn)用于HR(+)/HER2(-)晚期乳腺癌的治療，聯(lián)合治療模式開(kāi)啟了乳腺癌精準(zhǔn)治療的新窗口[1]。

2CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療最新進(jìn)展

2.1 帕博西尼(Palbociclib)聯(lián)合內(nèi)分泌治療

對(duì)于CDK4/6抑制劑，理解其抗腫瘤作用的細(xì)胞機(jī)制是至關(guān)重要的。典型的細(xì)胞周期各階段分別為：G0期(靜止期)、G1期(DNA合成前期)、S期(DNA合成期)、G2期(分裂前期)和M期(細(xì)胞分裂期)。CDK4/6抑制劑主要作用于CDK4/6，抑制CDK4/6和細(xì)胞周期蛋白D的結(jié)合，進(jìn)而抑制視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(RB)磷酸化，阻止細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，從而減緩腫瘤的生長(zhǎng)[7]。帕博西尼是一種口服活性高選擇性抑制劑，是FDA批準(zhǔn)臨床應(yīng)用的第一個(gè)CDK4/6抑制劑。帕博西尼能夠與CDK4/6蛋白結(jié)合而發(fā)揮抑制作用，抑制RB磷酸化進(jìn)而抑制轉(zhuǎn)錄因子E2F的釋放，阻止細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期，從而抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成及細(xì)胞增殖[8]。在隨機(jī)、開(kāi)放的Ⅱ期PALOMA-1試驗(yàn)中，納入了165例HR(+)/HER2(-)絕經(jīng)后未經(jīng)系統(tǒng)治療的進(jìn)展期乳腺癌患者，驗(yàn)證了帕博西/尼聯(lián)合內(nèi)分泌作為HR(+)/HER2(-)絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者一線內(nèi)分泌治療的療效。試驗(yàn)結(jié)果顯示帕博西尼聯(lián)合來(lái)曲唑組和來(lái)曲唑單藥組的中位PFS分別為20.2個(gè)月與10.2個(gè)月(HR=0.488，95%CI：0.319～0.748，P=0.0004)，3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少是最常見(jiàn)的不良事件。該研究結(jié)果加速了FDA批準(zhǔn)帕博西尼聯(lián)合來(lái)曲唑用于HR(+)/HER2(-)絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者的一線內(nèi)分泌治療[9]。PALOMA-2試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，納入了666例HR(+)/HER2(-)絕經(jīng)后乳腺癌患者，試驗(yàn)結(jié)果顯示帕博西尼聯(lián)合來(lái)曲唑組和安慰劑加來(lái)曲唑組的中位PFS分別為27.6個(gè)月和14.5個(gè)月(HR=0.563，P<0.0001)，中性粒細(xì)胞減少是最常見(jiàn)的不良事件。此數(shù)據(jù)同樣表明帕博西尼聯(lián)合來(lái)曲唑相比來(lái)曲唑單藥治療有更好的療效[9-10]。PALOMA-3試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，納入了521例HR(+)/HER2(-)內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的晚期乳腺癌患者，試驗(yàn)結(jié)果顯示帕博西尼聯(lián)合氟維斯群組和安慰劑加氟維斯群組的中位PFS分別為11.2個(gè)月和4.6個(gè)月(HR=0.50，95%CI：0.40～0.62，P<0.0001)，最常見(jiàn)的3級(jí)或4級(jí)不良事件是中性粒細(xì)胞減少癥[11-12]。帕博西尼聯(lián)合內(nèi)分泌治療在絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者的一線及二線治療中均取得良好的療效，為更多的患者帶來(lái)了治療選擇。2016年FDA批準(zhǔn)帕博西尼聯(lián)合氟維司群用于治療在既往內(nèi)分泌治療中進(jìn)展的HR(+)/HER2(-)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。

2.2 瑞博西尼(Ribociclib)聯(lián)合內(nèi)分泌治療

選擇性CDK4/6抑制劑瑞博西尼是一種口服生物利用酶，它能抑制RB磷酸化，導(dǎo)致G1期阻滯，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[13]。MONALEESA-2試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，納入668例HR(+)/HER2(-)絕經(jīng)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，該研究驗(yàn)證了瑞博西尼聯(lián)合內(nèi)分泌治療作為HR(+)/HER2(-)絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者一線內(nèi)分泌治療的療效。試驗(yàn)結(jié)果顯示瑞博西尼聯(lián)合來(lái)曲唑組和安慰劑加來(lái)曲唑組的中位PFS分別為25.3個(gè)月和16.0個(gè)月(HR=0.568，95%CI：0.457～0.704，P<0.001)，最常見(jiàn)的3～4級(jí)不良事件是中性粒細(xì)胞減少和白細(xì)胞減少[14]。MONALEESA-7試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，納入672例HR(+)/HER2(-)絕經(jīng)前進(jìn)展期乳腺癌患者，旨在評(píng)估瑞博西尼聯(lián)合內(nèi)分泌治療絕經(jīng)前HR(+)/HER2(-)晚期乳腺癌的有效性和安全性。結(jié)果顯示治療組相比安慰劑組的中位PFS顯著延長(zhǎng)10.8個(gè)月(23.8個(gè)月vs.13.0個(gè)月，HR=0.553，95%CI：0.44～0.69，P<0.0001)，最常見(jiàn)的3～4級(jí)不良事件是中性粒細(xì)胞減少和白細(xì)胞減少[15]。MONALEESA-3是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，納入726例未經(jīng)治療或經(jīng)一線內(nèi)分泌治療進(jìn)展的絕經(jīng)后HR(+)/HER2(-)乳腺癌患者，驗(yàn)證評(píng)價(jià)了瑞博西尼聯(lián)合氟維斯群的療效，試驗(yàn)結(jié)果顯示瑞博西尼聯(lián)合氟維斯群組和安慰劑加氟維斯群組的中位PFS分別為20.5個(gè)月和12.8個(gè)月(HR=0.593，95%CI：0.480～0.732，P=0.001)，最常見(jiàn)的3級(jí)或4級(jí)不良事件是中性粒細(xì)胞減少和白細(xì)胞減少[16]。瑞博西尼聯(lián)合內(nèi)分泌治療為HR(+)/HER2(-)晚期乳腺癌患者帶來(lái)了福音。

2.3 玻瑪西尼(Abemaciclib)聯(lián)合內(nèi)分泌治療

Abemaciclib是一種口服CDK4/6抑制劑，能抑制Rb磷酸化，引起G1周期阻滯，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。2017年9月28日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)?，斘髂崤c氟維斯群聯(lián)合用于內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的HR(+)/HER2(-)的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者[17]。MONARCH-1是一項(xiàng)單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)價(jià)玻瑪西尼單藥對(duì)于內(nèi)分泌治療后或化療后進(jìn)展的HR(+)/HER2(-)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效。研究結(jié)果顯示客觀有效率(ORR)為19.7%(95%CI：13.3%～27.5%)，常見(jiàn)的3～4級(jí)不良事件是腹瀉、白細(xì)胞減少及中性粒細(xì)胞減少[18]。MONARCH-2是一項(xiàng)全球性的雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)，納入了669例既往內(nèi)分泌治療進(jìn)展的HR(+)/HER2(-)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，旨在評(píng)價(jià)玻馬西尼聯(lián)合氟維斯群的療效。結(jié)果顯示治療組和安慰劑組的中位PFS分別為16.9個(gè)月和9.3個(gè)月(HR=0.536，95%CI：0.445～0.645，P<0.0001)，主要不良反應(yīng)是腹瀉、中性粒細(xì)胞減少及惡心[19]。MONARCH-3是一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，納入493例既往未接受系統(tǒng)治療的HR(+)/HER2(-)晚期乳腺癌患者，旨在評(píng)估玻馬西尼聯(lián)合AI的療效。結(jié)果顯示治療組與安慰劑組的中位PFS分別為28.18個(gè)月和14.76個(gè)月(HR=0.540，95%CI：0.418～0.698，P=0.000002)。最常見(jiàn)的3～4級(jí)不良事件是中性粒細(xì)胞減少、腹瀉及白細(xì)胞減少[20-21]。玻瑪西尼聯(lián)合內(nèi)分泌治療為內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的HR(+)/HER2(-)晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者帶來(lái)了福音和希望。

3 小結(jié)與展望

對(duì)于HR(+)/HER2(-)晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制劑帕博西尼、瑞博西尼、玻瑪西尼聯(lián)合內(nèi)分泌治療能延緩內(nèi)分泌耐藥，顯著提高患者的PFS，延長(zhǎng)開(kāi)始化療時(shí)間，聯(lián)合治療模式逐漸取代以往內(nèi)分泌單藥治療模式，在一線治療及二線治療上均取得不錯(cuò)的療效，既往臨床研究提供了可靠的循證依據(jù)。目前仍有一些問(wèn)題有待解決，獲得性耐藥是CDK4/6抑制劑治療時(shí)代必須面臨的挑戰(zhàn)，不良反應(yīng)也是其需要克服的困難，另外總生存期(OS)是否獲益仍需更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)，CDK4/6抑制劑的適應(yīng)證還有望拓寬到早期乳腺癌中。CDK4/6抑制劑還具有很大的發(fā)展前景和研究?jī)r(jià)值，我們期待更多的臨床研究來(lái)證明兩類(lèi)藥聯(lián)合治療的臨床獲益率及不良反應(yīng)是否可耐受，從而提高乳腺癌患者的生存率和生活質(zhì)量，為乳腺癌患者帶來(lái)希望和福音。