脂肪因子Omentin-1與腫瘤相關(guān)性的研究

潘紅艷 李愛萍 綜述 李強 審校

網(wǎng)膜素(Omentin)是在NCBI核苷酸數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)的一個新的脂肪細(xì)胞因子，它特異性的表達(dá)于網(wǎng)膜脂肪組織的基質(zhì)細(xì)胞中。Omentin有兩種高度同源的單體，Omentin-1和Omentin-2[1-2]。近年的研究表明，Omentin-1廣泛參與葡萄糖代謝、脂質(zhì)代謝、骨代謝、炎癥反應(yīng)、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、動脈粥樣硬化等多重病理生理過程[3]。Omentin-1與結(jié)腸癌、前列腺癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌等多種惡性腫瘤存在相關(guān)性[4]，循環(huán)中Omentin-1的水平在不同類型腫瘤患者中變化不一，呈現(xiàn)出很強的異質(zhì)性，Omentin-1在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用和相關(guān)機制研究越來越受到關(guān)注。

1 Omentin生物學(xué)特性

人類Omentin基因位于染色體1q21.3區(qū)，序列分析表明，Omentin與腸凝集素(Intelectin)具有完全相同的氨基酸序列，因此Omentin也被稱為Intelectin。Omentin最初是在腸道潘氏細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)的，它能夠特異性識別微生物細(xì)胞壁中的呋喃半乳糖，參與人體的免疫防御和固有免疫應(yīng)答等[5-7]。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，Omentin-1通過活化PI3K/Akt、AMPK/eNOS/NO、AMPK/Akt、AMPK/PPARδ、ERK/NF-kB、JNK/AMPK等多條信號通路，參與調(diào)節(jié)葡萄糖代謝、抑制血管平滑肌鈣化、抑制心肌細(xì)胞凋亡，改善心肌急性缺血性損傷、促進(jìn)血管內(nèi)皮功能和血管重建，抑制TNF-α、游離脂肪酸、氧化應(yīng)激及高糖誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和炎癥反應(yīng)，具有血管保護(hù)作用[2-3，8-12]。Omentin-1與肥胖、惡性腫瘤、糖尿病、心、腦血管疾病、多囊卵巢綜合征、炎癥性疾病等多種疾病的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后有關(guān)[2，4，13-16]。

2 Omentin-1與惡性腫瘤

2.1 Omentin-1與結(jié)直腸癌

歐洲的一項平均隨訪時間為10.4年的前瞻性隊列研究評估了血漿Omentin-1濃度與結(jié)直腸癌發(fā)生風(fēng)險的相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)，Omentin-1的濃度越高，患結(jié)直腸癌的風(fēng)險越大(Omentin-1的濃度每持續(xù)增加1倍，RR=1.98，95%CI：1.45～2.73)[17]。在其他的幾項研究中也觀察到，與健康對照組相比，結(jié)直腸癌患者血漿Omentin-1水平更高，并且Omentin-1水平與腫瘤的臨床分期和浸潤程度呈正相關(guān)，Omentin-1有可能成為預(yù)測結(jié)直腸癌風(fēng)險的標(biāo)志物[18-20]。Zhang等[21]檢測了24例結(jié)腸癌患者的癌及癌旁組織Omentin-1 mRNA和Omentin-1蛋白表達(dá)水平，結(jié)果顯示，在結(jié)腸癌和癌旁組織中均有Omentin-1 mRNA和Omentin-1蛋白的表達(dá)，癌組織中的表達(dá)量高于癌旁組織，Omentin-1主要在癌細(xì)胞的細(xì)胞漿中表達(dá)。在結(jié)腸癌SW480細(xì)胞中檢測到Omentin-1 mRNA的表達(dá)，在細(xì)胞裂解液和細(xì)胞培養(yǎng)上清液中均檢測到了Omentin-1蛋白，表明SW480細(xì)胞能內(nèi)源性表達(dá)并分泌Omentin-1蛋白，推測Omentin-1可能通過內(nèi)分泌、自分泌和旁分泌途徑在大腸癌中發(fā)揮潛在的致癌作用。通過小分子干擾RNA技術(shù)(siRNA)使SW480細(xì)胞Omentin-1基因沉默，Omentin-1基因沉默后的SW480細(xì)胞中Omentin-1 mRNA相對表達(dá)量明顯下降，細(xì)胞的增殖率下降、凋亡率增加，表明Omentin-1有促進(jìn)SW480細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡的作用[22]。然而，另一項針對結(jié)腸癌干細(xì)胞的研究卻顯示，與未經(jīng)Omentin-1處理的對照組相比，經(jīng)Omentin-1處理后的結(jié)腸癌干細(xì)胞的增殖率下降，凋亡率增加，Omentin-1可以通過PI3K/Akt途徑抑制結(jié)腸癌干細(xì)胞的增殖、促進(jìn)細(xì)胞的凋亡[23]。以上結(jié)果提示，Omentin-1對腫瘤細(xì)胞的增殖起促進(jìn)或者抑制作用與細(xì)胞的病理類型有關(guān)。

2.2 Omentin-1與胃癌

Zheng等[24]應(yīng)用Western blot和RT-PCR檢測發(fā)現(xiàn)，在胃癌患者的癌組織中存在Omentin-1的異常表達(dá)，胃癌組織中Omentin-1蛋白的表達(dá)量和Omentin-1 mRNA轉(zhuǎn)錄水平均高于正常胃粘膜組織，胃癌組織中Omentin-1蛋白表達(dá)陽性率與腫瘤分化程度高有關(guān)，與腫瘤浸潤深度淺、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、臨床分期低、Ki-67表達(dá)、乙酰肝素酶表達(dá)水平低有關(guān)。進(jìn)一步的研究顯示，Omentin-1在體內(nèi)外均能抑制胃癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。其作用機制是Omentin-1增加了肝細(xì)胞核因子4α(HNF4α)的水平，抑制胃癌細(xì)胞的核移位和β-catenin的轉(zhuǎn)錄活性，干擾胃癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。Omentin-1通過失活PI3K/AKT/IKK信號傳導(dǎo)，降低了NF-κB(抑制HNF4α表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子)活性。使其對HNF4α的轉(zhuǎn)錄抑制作用減弱，HNF4α的表達(dá)水平上調(diào)。生存分析顯示，高表達(dá)Omentin-1或HNF4α的胃癌患者有更高的生存概率[25]。

2.3 Omentin-1與肝癌

研究發(fā)現(xiàn)，無論是低劑量(1 μg/mL)還是高劑量(2 μg/mL)的重組人Omentin-1蛋白都能明顯抑制HepG2和Huh-7肝癌細(xì)胞的增殖。與未加入Omentin-1蛋白的對照組相比，加入重組人Omentin-1蛋白(1 μg/ml)培養(yǎng)24 h后，兩種肝癌細(xì)胞的凋亡率明顯升高。其機制與Omentin-1上調(diào)了腫瘤抑制因子p53蛋白的水平有關(guān)。在肝癌細(xì)胞中，Omentin-1并沒有直接增加p53 mRNA的表達(dá)，而是通過觸發(fā)細(xì)胞凋亡相關(guān)的JNK/p53/Bcl-2/Caspase-3的信號途徑，調(diào)節(jié)沉默信號調(diào)控因子(Sirtl)依賴的p53脫乙酰作用，降低p53的去乙?；?，增加了p53蛋白水平，并提高Bax/Bcl-2蛋白比值，促進(jìn)人HepG2和Huh-7肝癌細(xì)胞凋亡[26]。肝癌患者血漿Omentin-1水平的變化情況還沒有相關(guān)的文獻(xiàn)報告。

2.4 Omentin-1與前列腺癌

Zhou等[27]研究發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)染了外源性O(shè)mentin-1基因后，DU145前列腺癌細(xì)胞遷移能力顯著下降，敲除Omentin-1基因后，細(xì)胞的增殖率顯著增加。體內(nèi)外的研究均證實，Omentin-1能夠抑制前列腺癌的發(fā)生。在對前列腺癌和良性前列腺增生及正常人的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，前列腺癌患者血清Omentin-1水平明顯高于良性前列腺增生患者及健康對照者[28-30]，而Omentin-1水平與腫瘤的分化程度無相關(guān)性[29]。然而在Omentin-1與其他泌尿系統(tǒng)腫瘤的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，與前列腺癌不同的是，在腎細(xì)胞癌和膀胱癌患者中，血漿Omentin-1的水平卻是降低的[31-32]。

2.5 Omentin-1與乳腺癌

目前的研究表明，乳腺癌患者的血清Omentin-1水平低于健康對照人群[33-34]。在乳腺癌患者癌組織中Omentin-1 mRNA表達(dá)低于鄰近正常組織。病理分級為Ⅰ級的乳腺癌患者的Omentin-1 mRNA表達(dá)與血清Omentin-1蛋白水平明顯高于病理分級為Ⅱ、Ⅲ級的患者。Omentin-1 mRNA表達(dá)量和血清Omentin-1蛋白水平與腫瘤的病理分級呈負(fù)相關(guān)，而與腫瘤臨床分期、腫瘤大小和位置、激素受體(ER、PR、HER2/neu)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無相關(guān)性。而且p53陽性組的乳腺癌患者血清Omentin-1水平高于p53陰性組[34]。

2.6 Omentin-1與子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌

Holman[35]和Cymbaluk-Poska[36]報告了與健康對照組相比，子宮內(nèi)膜癌患者中血清Omentin-1濃度下降。而在Omentin-1與卵巢癌的相關(guān)性報道中出現(xiàn)了不一致的結(jié)果，一項來自土耳其的研究報道，卵巢癌患者血清中Omentin-1水平高于正常對照組[37]。而另一項美國的研究發(fā)現(xiàn)，高級別漿液性卵巢癌患者血清Omentin-1水平明顯低于健康女性和良性婦科疾病患者，并且與血清CA125水平呈顯著負(fù)相關(guān)。該研究還發(fā)現(xiàn)，外源性O(shè)mentin-1能夠下調(diào)間質(zhì)性膠原酶(MMP1)mRNA和蛋白的表達(dá)，從而抑制卵巢癌細(xì)胞遷移和侵襲[38]。Liu等[39]發(fā)現(xiàn)上皮性卵巢癌癌組織的Omentin-1 mRNA表達(dá)水平低于正常卵巢組織，Omentin-1蛋白的表達(dá)水平與上皮性卵巢癌預(yù)后呈正相關(guān)。循環(huán)Omentin-1水平有可能成為預(yù)測上皮性卵巢癌預(yù)后的一項指標(biāo)。

3 Omentin-1與腫瘤相關(guān)的信號通路

惡性腫瘤的發(fā)病機制中，PI3K/Akt(Phosphoinositide 3 kinese/protein kinase B)、AMPK(AMP-activated protein kinase)、MAPK(Mitogen-activated protein kinase)等信號傳導(dǎo)通路的異常激活，在細(xì)胞增殖和凋亡、細(xì)胞周期調(diào)控、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及腫瘤血管生成等方面起著重要作用。相關(guān)研究表明，Omentin-1參與多種正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的信號通路的調(diào)節(jié)。Omentin-1可以激活PI3K/Akt信號通路，促進(jìn)大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖、抑制H2O2誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，增加促血管生長因子VEGF、FGF-2、HGF、IGF-1的分泌[40]；誘導(dǎo)人成骨細(xì)胞增殖[41]；上調(diào)N-myc下游調(diào)節(jié)基因2，抑制神經(jīng)母細(xì)胞瘤的增殖[42]；促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的生長[43]；抑制泡沫巨噬細(xì)胞促炎因子TNF-a、IL-6的表達(dá)和釋放，顯著增加抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)、降低促凋亡蛋白Bax、Caspase-3的表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡[44]；Omentin-1通過觸發(fā)細(xì)胞凋亡相關(guān)的JNK/p53/Bcl-2/Caspase-3的信號途徑，促進(jìn)人肝癌細(xì)胞(HepG2和Huh-7)凋亡[26]；Omentin-1通過AMPK-ERK依賴機制抑制動脈損傷后的新生血管內(nèi)膜形成和抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖[45]；Omentin-1經(jīng)AMPK/Akt信號途徑降低血管平滑肌細(xì)胞的成骨轉(zhuǎn)化，抑制動脈硬化的發(fā)生[9]；還有研究表明Omentin-1通過激活心臟內(nèi)AMPK信號通路，來減輕心肌肥厚的病理過程[46]。由此推測，Omentin-1可能通過對不同類型腫瘤細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路的影響，調(diào)解腫瘤細(xì)胞的增殖與凋亡，影響腫瘤新生血管的形成，對腫瘤的發(fā)生發(fā)展起促進(jìn)或抑制作用。

4 小結(jié)與展望

到目前為止，Omentin的分子結(jié)構(gòu)、生物學(xué)效應(yīng)、調(diào)節(jié)機制、是否存在特異性O(shè)mentin受體還不完全清楚，但Omentin-1是一個多效性的細(xì)胞因子、與多種疾病的發(fā)生發(fā)展和預(yù)后有關(guān)。尤其是Omentin-1參與了多個腫瘤相關(guān)的信號通路及腫瘤相關(guān)因子的調(diào)節(jié)，與多種惡性腫瘤存在相關(guān)性。雖然Omentin-1對腫瘤發(fā)生發(fā)展的確切作用還不清楚，但是鑒于Omentin-1可在腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡、血管形成等多方面發(fā)揮作用，Omentin-1有可能成為一個腫瘤的標(biāo)志物或者治療的靶點，應(yīng)該對其功能及作用機制進(jìn)行的深入研究，以發(fā)現(xiàn)更多的潛在作用。