肝硬化患者小腸細(xì)菌過度生長的研究進(jìn)展

賀燕燕 劉一品

濱州醫(yī)學(xué)院煙臺附屬醫(yī)院消化內(nèi)科 (山東 煙臺， 264100)

1 肝硬化及小腸細(xì)菌過度生長的簡介

肝硬化是各種慢性肝病進(jìn)展至以肝臟彌漫性纖維化、假小葉形成、肝內(nèi)外血管增殖為特征的病理階段，是肝臟病理學(xué)終末期表現(xiàn)。在我國引起肝硬化的病因主要以病毒性肝炎為主[1]。肝硬化主要的臨床表現(xiàn)為肝功能減退和門靜脈高壓[1]。小腸細(xì)菌過度生長(SIBO)是一種以小腸細(xì)菌種類改變和(或)數(shù)量增加為特征的綜合征[2]。SIBO的臨床表現(xiàn)沒有特異性，常見癥狀有腹痛、腹瀉、腹脹、便秘等。

2 肝硬化患者發(fā)生SIBO的發(fā)病機(jī)制

2.1 小腸運(yùn)動功能減退 當(dāng)腸道運(yùn)動和運(yùn)輸功能受損時(shí)，細(xì)菌就會在腸道內(nèi)積聚[3]。肝硬化患者的腸道微生態(tài)存在紊亂，這在一定程度上歸因于小腸運(yùn)動能力下降[4]。腸道運(yùn)動是由移行運(yùn)動復(fù)合物(MMC)促進(jìn)的，這是一種觸發(fā)蠕動波并通過腸道運(yùn)輸內(nèi)容物的電活動波。當(dāng)這些運(yùn)動復(fù)合物出現(xiàn)異常時(shí)，腸道內(nèi)容物停滯，導(dǎo)致細(xì)菌定植和過度生長[5,6]。Scott等[7]報(bào)道了MMC循環(huán)被破壞的大鼠有小腸細(xì)菌過度生長。Gupta等[8]研究102例肝硬化患者，其中合并輕型肝性腦病者57例，不合并肝性腦病者45例，通過研究兩組患者的口-盲運(yùn)輸時(shí)間(OCTT)及SIBO，得出合并SIBO的患者推遲了OCTT，使得小腸運(yùn)動緩慢的結(jié)論。Van Thiel等[9]研究表明SIBO本身可能導(dǎo)致肝硬化患者延遲OCTT，抗生素治療已被證明可以改善肝硬化患者的OCTT，由此推測可能是細(xì)菌的過度生長改變了小腸的運(yùn)動。

2.2 膽汁酸分泌減少 當(dāng)肝臟受損時(shí)，肝臟合成功能降低，膽汁酸分泌明顯減少。膽汁酸有抑菌作用[10]，故肝硬化常合并SIBO。Lorenzo-Zu′niga等[11]給予肝硬化腹水大鼠共軛膽汁酸后，發(fā)現(xiàn)大鼠膽汁分泌增加，小腸內(nèi)細(xì)菌增殖受到抑制，細(xì)菌移位減少，內(nèi)毒素血癥減少，生存時(shí)間延長。

2.3 免疫功能下降 肝臟的血竇中有一種星形細(xì)胞(庫普弗細(xì)胞)，這類細(xì)胞不僅可以產(chǎn)生對付各種病原微生物的抗體，而且自身具有吞噬功能。肝臟在經(jīng)歷慢性炎癥、脂肪樣變性、肝細(xì)胞減少、彌漫性纖維化及肝內(nèi)外血管增殖等病變后，逐漸發(fā)展為肝硬化。肝纖維化發(fā)展的同時(shí)，伴有顯著的肝內(nèi)外血管異常增殖，從而使肝竇內(nèi)皮細(xì)胞窗孔變小，數(shù)量減少，肝臟庫普弗細(xì)胞吞噬功能降低，內(nèi)毒素清除能力下降。肝硬化時(shí)肝臟合成功能下降，補(bǔ)體生成減少，免疫調(diào)理及吞噬細(xì)胞的功能下降，導(dǎo)致致病菌經(jīng)門腔靜脈系統(tǒng)進(jìn)入體循環(huán)[12]。從而導(dǎo)致SIBO。

2.4 腸-肝循環(huán) “腸-肝軸”的概念是1998年由加拿大學(xué)者馬歇爾提出[13]，即當(dāng)腸屏障功能受損，大量的細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)，激活肝臟固有免疫系統(tǒng)如庫普弗細(xì)胞，后者釋放一系列炎性因子，各種細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)之間相互作用構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，從而進(jìn)一步造成腸道黏膜及遠(yuǎn)隔器官損傷。 肝硬化晚期患者常出現(xiàn)肝功能損害及門靜脈高壓，其中門靜脈高壓會影響腸肝循環(huán)，使循環(huán)的內(nèi)容物包括細(xì)菌在腸道停留時(shí)間過長，引起SIBO[14]。

3 SIBO的診斷

傳統(tǒng)上SIBO的診斷金標(biāo)準(zhǔn)一直是空腸抽吸物的培養(yǎng)，2017年《美國胃腸病學(xué)雜志》發(fā)表的《北美共識：胃腸道疾病中的氫和甲烷呼氣試驗(yàn)》中推薦[15]，小腸液細(xì)菌培養(yǎng)的菌落計(jì)數(shù)>1×103CFU/ml可診斷為SIBO。但空腸抽吸存在一定的局限性，包括操作困難和侵襲性，成本高，口咽菌群污染的可能[16]。目前診斷SIBO的基本方法是用葡萄糖或乳果糖進(jìn)行氫呼氣試驗(yàn)[17-20]。當(dāng)患者存在SIBO時(shí)，糖類物質(zhì)進(jìn)入到結(jié)腸之前就被小腸內(nèi)過度生長的細(xì)菌酵解而產(chǎn)生氫，氫經(jīng)過腸黏膜吸收并彌散入血后由肺排出，故可以通過測定呼出氣中的氫量而判斷有無SIBO。有研究表明，少部分患者腸道內(nèi)存在有產(chǎn)甲烷的細(xì)菌，它可以將氫氣轉(zhuǎn)變?yōu)榧淄?，從而使氫呼氣試?yàn)結(jié)果無效，故同時(shí)檢測呼氣中甲烷的含量可提高SIBO的檢出率[2]。北美共識中也推薦了在呼氣試驗(yàn)中建議同時(shí)檢測氫氣、甲烷和二氧化碳的含量。侯妮等[21]通過臨床研究得出核素示蹤乳果糖氫呼氣試驗(yàn)是一種較為準(zhǔn)確、簡便易行的SIBO診斷方法。另外，高通量測序、宏基因組學(xué)和其他組學(xué)的出現(xiàn)，為我們提供了工具，可以準(zhǔn)確地描述給定位置的完整微生物種群，通過宏基因組學(xué)預(yù)測其功能，甚至使用代謝組學(xué)測量它們實(shí)際產(chǎn)生的結(jié)果[22]。但是目前應(yīng)用上述方法對SIBO的研究相對較少。

4 SIBO與肝硬化常見并發(fā)癥的關(guān)系

4.1 SIBO與肝性腦病 肝性腦病(HE)是由急、慢性肝功能嚴(yán)重障礙或各種門靜脈-體循環(huán)分流(以下簡稱門-體分流)異常所致的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)、輕重程度不同的神經(jīng)精神異常綜合征[23]。Gupta等[8]研究發(fā)現(xiàn)SIBO在肝硬化合并HE患者中的患病率高于未合并HE患者。高曉等[14]的研究表明肝硬化合并有SIBO患者的輕型肝性腦病檢出率明顯高于未合并SIBO的患者。

4.2 SIBO與自發(fā)性腹膜炎 自發(fā)性腹膜炎是指非腹內(nèi)臟器感染引起的腹膜炎。Llovet等[24]在肝硬化動物模型中，發(fā)現(xiàn)SIBO與自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的發(fā)生有關(guān)。肝硬化患者發(fā)生自發(fā)性腹膜炎主要是因?yàn)榧?xì)菌移位。肝硬化合并SIBO時(shí)，由于腸道細(xì)菌過度生長、免疫力低下和腸壁通透性的改變，腸道細(xì)菌可通過淋巴系統(tǒng)或直接通過屏障作用減弱的腸壁進(jìn)入腹腔而導(dǎo)致自發(fā)性腹膜炎。Maslennikov等[25]通過系統(tǒng)回顧與薈萃分析得出肝硬化患者SIBO與自發(fā)性腹膜炎有關(guān)(P=0.008)。

5 SIBO的治療

5.1 益生菌 2017年一項(xiàng)薈萃分析報(bào)告稱，益生菌組患者SIBO清除率顯著高于非益生菌組(RR=1.61；95%置信區(qū)間，1.19～2.17；P<0.05)，提示補(bǔ)充益生菌可有效清除SIBO，但對SIBO預(yù)防無效[26]。潘美云等[27]通過臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)復(fù)方乳酸菌膠囊對肝硬化患者的SIBO有顯著療效。

5.2 抗生素 有研究表明，利福昔明在肝臟疾病中發(fā)揮有益作用[28]。利福昔明是利福霉素的衍生物，通過抑制細(xì)菌RNA合成，發(fā)揮抗菌作用，對需氧菌和厭氧菌均有殺滅作用。在比較研究中，利福昔明比甲硝唑和四環(huán)素更能有效地使異常呼吸試驗(yàn)正常化[29]。利福昔明為當(dāng)前根治SIBO的主要藥物[30]。

5.3 中醫(yī)藥治療 有研究表明，中醫(yī)藥治療SIBO可能與抗生素治療一樣有效[31]。高曉[14]的研究表明香連平胃散加減聯(lián)合西藥治療肝硬化合并SIBO，可改善患者臨床癥狀。曹毅[32]證明了黃連素能夠改善腸道菌群紊亂，對SIBO可能有一定的治療作用，還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

5.4 促胃腸動力藥 有研究表明，西沙必利可增加肝硬化患者的OCTT和減少SIBO[33]，張順財(cái)?shù)萚34]研究認(rèn)為西沙必利可加速小腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間，調(diào)節(jié)小腸腸壁通透性，有助于防止小腸細(xì)菌和內(nèi)毒素移位。另有研究表明，西沙必利或普萘洛爾加速腸道運(yùn)輸，也可減少實(shí)驗(yàn)性肝硬化大鼠SIBO和細(xì)菌移位[35，36]。

5.5 膽汁酸 劉建強(qiáng)等[37]通過給予肝硬化大鼠膽汁酸發(fā)現(xiàn)膽汁酸可增加膽汁分泌，抑制腸道細(xì)菌過度生長，減少細(xì)菌移位和內(nèi)毒素血癥的發(fā)生率，服用膽汁酸可能有益于防治肝硬化腸源性細(xì)菌感染。Lorenzo-Zúiga等[11]通過給予肝硬化腹水大鼠，共軛膽汁酸后，發(fā)現(xiàn)大鼠膽汁分泌增加，小腸內(nèi)細(xì)菌增殖受到抑制，細(xì)菌移位和內(nèi)毒素血癥減少，大鼠生存時(shí)間延長。

5.6 他汀類藥物 他汀類藥物已被證明可以通過影響細(xì)胞生物合成和直接干擾甲烷產(chǎn)生來抑制甲烷的量[38]，但其是否可應(yīng)用于臨床，還需進(jìn)一步研究。

5.7 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門靜脈分流術(shù)或肝移植 針對肝硬化的治療，可通過經(jīng)頸靜脈內(nèi)門靜脈分流術(shù)(TIPS)或肝移植，改善小腸運(yùn)動，緩解SIBO。但其對腸道運(yùn)動的影響尚未被確認(rèn)，關(guān)于其是否可減少SIBO，還需進(jìn)一步通過大量臨床研究來驗(yàn)證[6]。

6 總結(jié)與展望

迄今為止，臨床上已經(jīng)有很多研究表明，肝硬化患者SIBO的發(fā)生率明顯高于正常人，而且其發(fā)生率隨著肝功能損害程度的加重逐漸上升。當(dāng)肝硬化患者合并SIBO時(shí)，常常會出現(xiàn)一系列臨床表現(xiàn)，所以我們需要早期診斷、早期干預(yù)，以提高患者的生存質(zhì)量。臨床上SIBO的診斷以無創(chuàng)的呼氣試驗(yàn)應(yīng)用最廣泛，易被患者接受。另外，抗生素、益生菌、中醫(yī)藥等對治療SIBO均有一定的作用。今后，還需更多的研究來探討SIBO與肝硬化之間的關(guān)系，研究肝硬化合并SIBO的最佳治療方法，以便更好地改善患者預(yù)后。