血清鐵調(diào)素在腎性貧血中的研究進(jìn)展

吳穎 陳智淵 馬紅珍

作者單位： 310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（吳穎 陳智淵）

310006 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院（馬紅珍）

鐵調(diào)素最早被PARK等［1-2］學(xué)者從尿液及血清中提取發(fā)現(xiàn)，是一種在肝臟中合成的具有廣泛抗菌活性［3］的小分子多肽，經(jīng)腎臟排泄。食物中的Fe3+在體內(nèi)被還原成Fe2+，F(xiàn)e2+通過與二價金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和腸細(xì)胞色素B結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)被腸道吸收和儲存，細(xì)胞內(nèi)一部分Fe2+與膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（FPN）結(jié)合進(jìn)入血液循環(huán)，氧化為Fe3+后與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合，最終被輸送至機(jī)體各個組織細(xì)胞。鐵調(diào)素抑制小腸吸收鐵和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)巨噬細(xì)胞釋放鐵，通過結(jié)合細(xì)胞表面FPN調(diào)控胞內(nèi)鐵進(jìn)入血漿的含量，在鐵代謝轉(zhuǎn)運(yùn)過程中誘導(dǎo)FPN的內(nèi)化和降解，循環(huán)鐵含量下降，導(dǎo)致功能性缺鐵。鐵調(diào)素作為胃腸道鐵吸收和網(wǎng)狀內(nèi)皮儲存鐵釋放的主要調(diào)節(jié)器，較為敏感地反映慢性腎臟?。–KD）患者鐵代謝，通常功能性鐵缺乏患者鐵調(diào)素水平升高，絕對性鐵缺乏患者鐵調(diào)素表達(dá)下降。血清鐵調(diào)素有望成為治療功能性缺鐵所致貧血的新靶點(diǎn)。本文對血清鐵調(diào)素在腎性貧血發(fā)生發(fā)展及治療的意義進(jìn)行綜述。

1 影響鐵調(diào)素的因素

1.1 腎功能 血清鐵調(diào)素主要通過腎臟排泄，隨著腎功能減退，腎小球?yàn)V過功能降低、排泄障礙，導(dǎo)致體內(nèi)鐵調(diào)素出現(xiàn)蓄積。促紅細(xì)胞生成素（EPO）由腎臟分泌，能夠促進(jìn)原始紅細(xì)胞分化和成熟。EPO通過刺激骨髓造血，抑制鐵調(diào)素水平，CKDⅢ~Ⅴ期患者EPO產(chǎn)生減少，導(dǎo)致血清鐵調(diào)素水平升高，抑制巨噬細(xì)胞釋放鐵。

1.2 鐵代謝 血清鐵蛋白（SF）和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）是目前臨床反映CKD患者鐵代謝常見的兩種生物標(biāo)志物。CKD患者食欲減退、消化道吸收功能下降、頻繁抽血等因素導(dǎo)致SF和TSAT下降，出現(xiàn)絕對性鐵缺乏，儲存鐵減少，鐵調(diào)素表達(dá)降低。鐵代謝異常時，CKD患者體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，刺激鐵調(diào)素水平升高，使FPN被降解，儲存鐵難以釋放，導(dǎo)致血清鐵含量下降，機(jī)體對鐵的利用率下降［4］，造成相對性鐵缺乏。

1.3 炎癥狀態(tài) CKDⅢ~Ⅴ期患者機(jī)體處于持續(xù)的慢性炎癥狀態(tài)，產(chǎn)生C反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）α、干擾素γ等大量炎癥因子，通過JAK/STAT3通路刺激血清鐵調(diào)素水平病理性上調(diào)。炎癥狀態(tài)時紅細(xì)胞生成、缺氧等因素下調(diào)鐵調(diào)素的作用被削弱，促進(jìn)血清鐵調(diào)素高表達(dá)。

1.4 缺氧 低氧誘導(dǎo)因子（HIF）是存在于細(xì)胞中的一種調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子，能修復(fù)細(xì)胞有氧內(nèi)環(huán)境，在缺氧及氧化應(yīng)激狀態(tài)下誘導(dǎo)包括鐵代謝及紅細(xì)胞生成相關(guān)基因的表達(dá)，改善鐵的利用和吸收。在低氧條件下HIF表達(dá)升高，紅細(xì)胞生成受到刺激，紅細(xì)胞合成血紅蛋白所需的鐵增加，內(nèi)源性EPO產(chǎn)生過多和缺氧均下調(diào)鐵調(diào)素的表達(dá)，有利于鐵的吸收和儲存鐵的動員，但促紅細(xì)胞生成和缺氧抑制鐵調(diào)素的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

2 鐵調(diào)素與腎性貧血

2.1 腎性貧血 研究顯示，在CKDⅠ~Ⅴ期的患者中貧血發(fā)生率分別為22.0%、37.0%、45.4%、85.11%、98.29%［5］，且與腎功能大致呈負(fù)相關(guān)。腎性貧血由EPO產(chǎn)生減少、骨髓對EPO反應(yīng)減弱、血液丟失過多、紅細(xì)胞壽命縮短等引起，而微炎癥狀態(tài)、缺氧、鐵代謝紊亂、高鐵調(diào)素水平、營養(yǎng)不良、毒素蓄積等因素均會加重貧血。CKDⅢ~Ⅴ期患者貧血會增加心血管不良事件的發(fā)生率，且進(jìn)展到終末期腎病、透析及死亡的風(fēng)險均顯著增加。

2.2 腎性貧血與鐵代謝 CKD進(jìn)展過程中有至少50%的CKDⅢ~Ⅴ期患者伴有腎性貧血，與機(jī)體鐵代謝異常密切相關(guān)。CKD患者伴隨持續(xù)的慢性炎癥反應(yīng)，大量免疫細(xì)胞參與到鐵代謝的過程中，刺激血清鐵調(diào)素水平迅速上升，引起體內(nèi)鐵代謝紊亂，導(dǎo)致鐵的利用和攝取障礙，最終發(fā)生貧血［6］。LUCILE等［7］認(rèn)為相對性缺鐵的CKD患者鐵調(diào)素水平升高，且與血紅蛋白呈明顯的負(fù)相關(guān)。血清鐵調(diào)素水平過高抑制胃腸道的鐵吸收和網(wǎng)狀內(nèi)皮巨噬細(xì)胞的鐵釋放，降低循環(huán)鐵含量，導(dǎo)致機(jī)體鐵缺乏，加重貧血。故抑制鐵調(diào)素作用的信號通路降低血清鐵調(diào)素水平，可以釋放鐵儲存，改善貧血狀態(tài)。

2.3 鐵調(diào)素與鐵代謝 血清鐵調(diào)素增加時，通過與FPN有機(jī)結(jié)合，增加胞內(nèi)鐵含量，導(dǎo)致體內(nèi)循環(huán)鐵含量降低，影響血紅蛋白的合成，且血清鐵調(diào)素水平升高會抑制紅細(xì)胞簇形成，縮短紅細(xì)胞壽命，加重CKD患者的貧血狀況［8］。降低鐵調(diào)素水平可以為改善貧血或提高EPO的利用率帶來新的思路。

CKDⅢ~Ⅴ期患者血清鐵調(diào)素和鐵蛋白水平大致呈正相關(guān)，且鐵調(diào)素水平升高多伴低血紅蛋白或網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)降低，這可能與紅細(xì)胞生成受限有關(guān)。鐵調(diào)素可作為評價紅細(xì)胞生成刺激劑（ESA）反應(yīng)性的指標(biāo)之一，然而血清鐵調(diào)素水平并不能準(zhǔn)確預(yù)測使用ESA的血液透析患者，血紅蛋白在補(bǔ)充鐵劑后的升高情況［9］。EPO作用于機(jī)體骨髓造血系統(tǒng)，借助一定的機(jī)制使鐵調(diào)素水平下降，活化紅細(xì)胞，影響鐵調(diào)素表達(dá)。研究認(rèn)為，鐵調(diào)素與CKD患者EPO用量呈負(fù)相關(guān)，血清鐵調(diào)素水平在EPO治療后會出現(xiàn)一定程度的下降［10-12］。由此可見，降低鐵調(diào)素水平將有助于改善腎性貧血，減少EPO抵抗。

3 腎性貧血的治療

腎性貧血主要的治療方法有輸血、口服及靜脈補(bǔ)充鐵劑、應(yīng)用ESAs和低氧誘導(dǎo)因子脯氨酸羥化酶抑制劑（HIF-PHI）等，通過下調(diào)鐵調(diào)素水平治療腎性貧血還在不斷探索與研究。

3.1 輸血 19世紀(jì)早期人們開始嘗試輸血，20世紀(jì)輸血治療已十分成熟。輸注紅細(xì)胞可以迅速地糾正貧血，但也存在明顯弊端，包括輸血反應(yīng)、輸血相關(guān)性移植物抗宿主病、血源性傳染病等。對于病情危重需要緊急補(bǔ)充紅細(xì)胞、ESAs治療無效及輸血治療利大于弊的腎性貧血患者而言，輸血仍是一種有效方法。

3.2 口服及靜脈補(bǔ)鐵 口服鐵劑安全便捷，但易出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，且CKD患者炎癥狀態(tài)下鐵調(diào)素水平升高，會抑制腸上皮細(xì)胞對鐵的吸收，導(dǎo)致口服補(bǔ)鐵效果欠佳。20世紀(jì)50年代開始靜脈補(bǔ)鐵逐漸受到重視，靜脈補(bǔ)鐵有利于促進(jìn)紅細(xì)胞生成，減少ESA用量，相比口服鐵劑更高效升高血紅蛋白，但靜脈補(bǔ)鐵患者部分存在過敏反應(yīng)或輸液反應(yīng)，感染風(fēng)險增加，還會上調(diào)血清鐵調(diào)素表達(dá)［13］。靜脈補(bǔ)鐵誘導(dǎo)氧化應(yīng)激會誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡、內(nèi)皮細(xì)胞損傷，增加心血管事件發(fā)生風(fēng)險。一旦出現(xiàn)鐵過載，不僅動脈粥樣硬化、感染風(fēng)險增加，還會造成肝損傷。

3.3 應(yīng)用ESAs 1989年ESAs獲美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)上市，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于腎性貧血治療。EPO刺激通過抑制鐵調(diào)素的合成，促進(jìn)鐵的吸收，起到糾正貧血的作用，呈劑量依賴性［14］，然而持續(xù)高劑量EPO刺激下，鐵吸收和鐵儲存增強(qiáng)，導(dǎo)致肝鐵沉積增加，觸發(fā)鐵調(diào)素合成上調(diào)。鐵調(diào)素水平過高使巨噬細(xì)胞鐵轉(zhuǎn)運(yùn)受阻，血清鐵再利用障礙，造成EPO治療反應(yīng)不佳。應(yīng)用ESAs會增加高血壓、血栓栓塞、心血管事件等發(fā)生的風(fēng)險，促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展或復(fù)發(fā)，在治療上面臨著治療率不高、達(dá)標(biāo)率低、ESA低反應(yīng)性等難題。

3.4 脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI） 以羅沙司他為代表的HIF-PHI是近3年在治療腎性貧血方面的新突破。一項(xiàng)關(guān)于HIF治療腎性貧血的Meta分析顯示［15］，應(yīng)用HIF類藥物組血清鐵調(diào)素水平下降。美國一項(xiàng)145例CKDⅢ~Ⅴ期貧血患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，羅沙司他對不同炎癥狀態(tài)的CKDⅢ~Ⅴ期貧血患者均有改善作用，且無需常規(guī)使用靜脈鐵劑［16］。另一項(xiàng)III期臨床研究發(fā)現(xiàn)羅沙司他治療26周后，CKD患者血紅蛋白達(dá)標(biāo)率達(dá)84%［17］。HIF-PHI能促進(jìn)內(nèi)源性EPO生成，阻斷鐵調(diào)素表達(dá)的信號通路，改善鐵代謝，與靜脈補(bǔ)鐵及應(yīng)用ESAs相比，患者依從性更高，不良反應(yīng)較少，治療腎性貧血不受炎癥狀態(tài)影響。

4 鐵調(diào)素抑制劑

鐵調(diào)素表達(dá)的調(diào)節(jié)機(jī)制可能與骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）-鐵調(diào)素調(diào)節(jié)蛋白（HJV）/SMAD和激酶（JAK）/信號傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子3（STAT）這兩種信號通路有關(guān)?；谏鲜鲂盘柾?，鐵調(diào)素表達(dá)抑制劑的研究正在不斷深入，包括鐵調(diào)素拮抗劑、IL-6抗體、JAK/STAT3信號抑制劑、BMP/SMAD信號抑制劑、FPN穩(wěn)定劑等。

NOX-H94（Spiegelmer?）是一種L-寡核糖核苷酸，可以結(jié)合并阻斷鐵調(diào)素的生物活性，是鐵調(diào)素拮抗劑的一種，IL-6誘導(dǎo)的食蟹猴慢性貧血模型的研究中發(fā)現(xiàn)NOX-H94能夠抑制血紅蛋白［18］的下降。一項(xiàng)對健康志愿者進(jìn)行的藥效學(xué)研究證實(shí)NOX-H94能夠抑制血清鐵調(diào)素，且不干擾炎癥反應(yīng)［19］，慢性貧血患者應(yīng)用NOX-H94治療后，血清鐵和轉(zhuǎn)鐵蛋白呈劑量依賴性增加［20］。鐵調(diào)素拮抗劑還包括鐵調(diào)素抗體等，鐵調(diào)素抗體能結(jié)合人類的鐵調(diào)素，并抑制其對FPN的作用，增強(qiáng)膳食鐵的吸收，將儲存鐵動員出來用于紅細(xì)胞生成［21］。

關(guān)于IL-6靶向抗體的研究已處于臨床試驗(yàn)階段，如托珠單抗、磺胺昔單抗等。然而使用這些藥物的安全性有待驗(yàn)證，磺胺昔單抗可以升高血紅蛋白水平，但已被證實(shí)與感染風(fēng)險增加有關(guān)［22］。炎癥時機(jī)體產(chǎn)生多種炎性因子與受體結(jié)合激活JAK，磷酸化STAT3，刺激鐵調(diào)素基因HAMP轉(zhuǎn)錄，使血清鐵調(diào)素在體內(nèi)合成增加。硫化氫通過激活蛋白激酶（AMPK）的途徑促進(jìn)JAK的降解，通過AMPK抑制STAT3參與血清鐵調(diào)素的調(diào)控［23］，但尚未進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

BMP與HJV結(jié)合后活化BMP受體，激活BMP/SMAD信號通路，誘導(dǎo)鐵調(diào)素表達(dá)增加。黃鐵酮是一種BMP抑制劑，使用這種激素具有治療過度鐵調(diào)素表達(dá)所致貧血的可能性［24］。睪酮通過減少BMP/SMAD信號表達(dá)來抑制血清鐵調(diào)素，相關(guān)動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)睪酮可以抑制鐵調(diào)素和刺激紅細(xì)胞生成［25-26］。 FPN穩(wěn)定劑可以降低FPN對鐵調(diào)素的敏感性，減少FPN降解，如抗FPN單克隆抗體。針對FPN的單克隆抗體LY2928057已在CKD患者中進(jìn)行了測試，結(jié)果顯示患者血紅蛋白增加、鐵蛋白減少［27］。少數(shù)研究還發(fā)現(xiàn)肝素和維生素D可以抑制鐵調(diào)素表達(dá)，降低鐵調(diào)素基因轉(zhuǎn)錄［28-29］。

5 小結(jié)

血清鐵調(diào)素在維持機(jī)體內(nèi)部的鐵穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用，作為鐵代謝過程中的重要環(huán)節(jié)，在CKD患者的診治過程中越來越得到臨床工作者的重視，有望成為今后腎性貧血治療新的靶點(diǎn)，然而如何通過調(diào)節(jié)鐵調(diào)素水平改善腎性貧血，提高CKD患者的生存質(zhì)量，還需要不斷探索和大量臨床研究。