男性慢性肝病患者勃起功能障礙研究進展*

鄧 江 綜述，石娟娟，黨雙鎖 審校

正常的陰莖勃起是一系列復雜且協(xié)調(diào)的生理活動，依賴于神經(jīng)、內(nèi)分泌、血管和心理等多種因素協(xié)調(diào)而成，與其相關(guān)的系統(tǒng)結(jié)構(gòu)改變或者功能喪失都可能導致勃起功能障礙(erectile dysfunction，ED)。一項研究使用國際勃起功能指數(shù)(international index of erectile function，IIEF)對中國30個省和自治區(qū)的5210名至少40歲的中國男性調(diào)查顯示，ED患病率為40.6%[1]。陰莖血管功能障礙是器質(zhì)性ED的重要病因[2,3]，如果不及時治療器質(zhì)性ED，常導致心理性ED，最終會發(fā)展為混合性，使ED治療更加復雜。性激素可影響人體免疫、代謝、內(nèi)分泌和生殖等多系統(tǒng)，雄激素在維持男性性欲和陰莖勃起中發(fā)揮重要作用。部分肝病患者睪酮(testosterone，T)含量下降，雌激素(oestrogen，E)和催乳素含量升高，并出現(xiàn)生殖器萎縮、性欲低下和勃起功能障礙等。ED與泌尿系疾病、心血管系統(tǒng)疾病、糖脂代謝紊亂和神經(jīng)精神性疾病的關(guān)系已經(jīng)為人們所熟知[4]。

1 慢性肝病患者勃起功能障礙的發(fā)病狀況

關(guān)于慢性肝病患者發(fā)生ED的國外研究較多，部分研究的研究對象包括慢性肝炎和肝硬化患者，也有研究僅對肝硬化患者進行分析，肝功能多為Child-Pugh A級。病因主要為病毒性，也有酒精性和非酒精性脂肪性肝病等。慢性肝病患者ED患病率在24.6%[5]～85%[6]之間。慢性肝炎患者ED患病率介于8.6%[5]～78%[6]，而肝硬化患者ED患病率為41.2%[5]～92%[7]。

2 慢性肝病患者發(fā)生勃起功能障礙的影響因素

2.1 肝病病情 肝病病情進展促進ED的發(fā)生，肝硬化患者較慢性肝炎患者ED患病率高，其機制不清，可能原因為性腺功能變化、性激素水平變化和白蛋白水平降低等[5-8]。肝功能障礙嚴重程度、門脈高壓是促進肝硬化患者發(fā)生勃起功能障礙的獨立危險因素[9]，門靜脈高壓癥患者內(nèi)臟循環(huán)血流動力學狀態(tài)的改變可損害陰莖勃起功能[4]。血清白蛋白水平是慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化患者ED存在的重要獨立因素[5]。人體內(nèi)約45%睪酮與性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone binding globulin，SHBG)結(jié)合，50%與白蛋白結(jié)合，約2%為游離睪酮，后兩者具有生物活性。白蛋白濃度降低，SHBG增加，具有生物活性的睪酮水平降低，促進ED的發(fā)生。β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑也可促進ED的發(fā)生[10，11]，其在肝硬化患者中廣泛應用，也是肝硬化患者高發(fā)ED的原因。

2.2 酒精 酒精性和非酒精性肝硬化患者ED患病率分別為70%和25%，ED和酗酒之間的聯(lián)系是顯著的，與非酗酒者相比，酗酒者的陽痿程度更嚴重(P<0.01)，血漿睪酮水平較低，促性腺激素水平較高[12，13]。飲酒是否影響性腺和性功能的結(jié)論不一。研究表明，酒精濫用可以對人體多器官和組織造成損傷，破壞多系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與生理功能，并引起激素紊亂，從而可能導致各種疾病，如生殖功能障礙、免疫異常以和心理和行為障礙等[14]。酒精會使得機體發(fā)生營養(yǎng)代謝障礙，并對性腺和神經(jīng)等多系統(tǒng)、器官造成損傷，從而誘發(fā)ED[15]。大鼠實驗證明，脂質(zhì)過氧化是乙醇影響睪丸和精子的主要機制，維生素C可以通過中和氧化劑產(chǎn)生的活性氧在生物體中發(fā)揮抗氧化作用，對男性生殖系統(tǒng)具有重要的功能[16]。

2.3 病毒 肝炎病毒對性功能的影響不確定，但在睪丸和精液中都可以檢測到肝炎病毒。研究人員檢測了34例尸檢睪丸，HBsAg陽性率為52.9%，HBcAg陽性率是11.8%[17]。乙型肝炎病毒可以侵入男性生殖系統(tǒng)，通過血睪屏障與生殖細胞系融合，導致精子異常[18]。戊型肝炎病毒可以引起睪丸損傷，并且在不育男性精液中發(fā)現(xiàn)戊型肝炎病毒[19]。研究人員在精液中檢測到了丁型肝炎病毒感染的標志物[20]，提示肝炎病毒可能損傷性腺。病毒性肝炎可導致炎癥、氧化應激增加、細胞凋亡等多種復雜機制影響ED的發(fā)生[21,22]。乙型肝炎和丙肝是我國常見的病毒性肝病，兩種病毒生物學特性不同[23]，但臨床研究表明，肝病病因不是影響慢性肝病患者發(fā)生ED的獨立影響因素[8]。

2.4 年齡 年齡是影響勃起功能的重要因素。對于慢性肝病患者而言，年齡往往預示著更長的肝病病程和更加嚴重的肝病病情。日本的一項研究用IIEF-5對64例慢性肝炎和53例肝硬化患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，50歲以下者22人，其中50%患者發(fā)生ED；50～59歲者33人，79%患者發(fā)生ED；60歲以上者62人，全部發(fā)生ED (P<0.001)，年齡是其獨立影響因素之一[6]。年齡也是Child-Pugh A級肝硬化患者發(fā)生ED的獨立預測因素[24]。

2.5 精神心理因素 精神心理狀態(tài)異常是導致青年人群發(fā)生ED的重要因素[25]。抑郁可通過降低性欲和體力活動等導致ED的發(fā)生[21]。抑郁是慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化患者發(fā)生ED的重要獨立因素[5]。

2.6 糖尿病 慢性肝病容易合并糖尿病、高血脂等代謝綜合征。研究表明，糖尿病是慢性肝炎和肝硬化患者發(fā)生ED的獨立預測因素[8,9]。長期的糖代謝紊亂可導致陰莖海綿體血管內(nèi)皮功能障礙、血流動力學改變，也可改變陰莖結(jié)構(gòu)，損傷周圍神經(jīng)和自主神經(jīng)。糖尿病時所伴隨的胰島素抵抗還可以抑制性腺軸功能，使循環(huán)血中卵泡刺激素、黃體生成素和催乳素水平下降，睪丸間質(zhì)細胞功能受到抑制，雄激素生成和分泌減少，對血管、內(nèi)分泌、心理和神經(jīng)等多系統(tǒng)造成影響，促進ED的發(fā)生[4]。

2.7 高血壓 心血管系統(tǒng)疾病促進ED的發(fā)生，高血壓與ED相關(guān)[26]。高血壓是慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化患者發(fā)生ED的重要獨立因素[5,9]。部分抗高血壓治療也可導致ED，常見的影響勃起功能的藥物主要有β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑和噻嗪類利尿劑[10]，應當關(guān)注。

2.8 貧血 血紅蛋白是Child-Pugh A級肝硬化患者發(fā)生ED的獨立預測因素[24]。失代償期肝硬化容易合并貧血，在排除其他原因所致的貧血后，低血紅蛋白可提示門脈高壓和肝病病情。貧血會惡化與肝硬化相關(guān)的高動力循環(huán)，內(nèi)臟血管擴張，周圍血管收縮，影響陰莖血液循環(huán)。此外，低血紅蛋白水平會影響陰莖海綿體等組織氧供，造成內(nèi)皮細胞損害，導致ED[24]。

2.9 藥物 使用干擾素治療的患者會出現(xiàn)情緒低落，甚至抑郁，容易發(fā)生性欲減退和性功能障礙。260名接受長效干擾素聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療的男性丙型肝炎患者在接受治療之前，37%男性的性欲有一定程度的減退，44%對他們的性生活不滿意，26%勃起功能減退，22%射精功能減退。在治療期間，性健康的所有組成部分都比治療前顯著下降。在治療結(jié)束后，38%～48%的男性整體性功能比治療前更差[27,28]。

3 慢性肝病患者睪酮降低的機制

3.1 睪酮下降的生理機制 男性睪酮在30歲后逐漸下降，衰老導致性激素水平以每10年10%的比例衰減[29,30]。

3.2 睪酮下降的病理學機制 隨著肝功能的惡化，雄激素逐漸降低，雌激素逐漸升高，E2/T比值升高，高達90%肝硬化患者睪酮降低[31]。血清雄激素降低、雌激素升高與肝病病情嚴重程度和個體不良結(jié)局相關(guān)[32,33]。在肝病早期，性激素可無明顯變化。隨著肝病進展，肝臟對雌激素滅活作用減弱，并且T與 E1轉(zhuǎn)化為E2增多，血清E2含量增高，反饋性抑制垂體促性腺激素的釋放，減少睪丸間質(zhì)細胞分泌雄激素。男性肝硬化患者睪丸萎縮和間質(zhì)纖維化，使T合成和分泌減少，約50%以上的男性肝硬化患者有睪丸萎縮現(xiàn)象，鏡下可表現(xiàn)睪丸生殖上皮萎縮，小管基底膜增厚和間質(zhì)纖維化的組織學異常改變[34]。肝內(nèi)17-β氫化酶活性減低，減少雄烯二酮向T轉(zhuǎn)化。SHBG對T的結(jié)合強于對E2的結(jié)合，慢性肝病患者常合并低血清白蛋白，SHBG含量增加，使具有生物活性的睪酮水平降低[31]。

4 血清睪酮水平降低可導致勃起功能障礙

4.1 正常的勃起過程 陰莖海綿體主要由小梁平滑肌細胞和細胞外基質(zhì)組成，是勃起的結(jié)構(gòu)基礎。性刺激誘導副交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，促進內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)分解L-精氨酸產(chǎn)生NO，NO刺激海綿體平滑肌細胞內(nèi)的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，使三磷酸鳥苷(guanosine triphosphate，GTP)轉(zhuǎn)化為環(huán)磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)，cGMP可降低細胞內(nèi)鈣離子濃度，使小梁平滑肌舒張，動脈擴張，陰莖血流量增加，陰莖海綿體內(nèi)壓升高達到峰值而勃起。白膜和海綿體間小靜脈叢受到壓迫，有效的阻止了靜脈回流。

4.2 血清低睪酮促進ED發(fā)生的機制 睪酮可抑制血管平滑肌細胞的內(nèi)膜遷移，睪酮水平低下與平滑肌細胞的凋亡增加顯著相關(guān)，可導致小梁平滑肌結(jié)構(gòu)紊亂、含量減少，細胞外基質(zhì)增多，小梁平滑肌收縮和舒張功能受損，導致海綿體的順應性下降和血流動力學異常，勃起功能受損[35]。睪酮可延長陰莖海綿體內(nèi)皮細胞壽命，降低內(nèi)皮細胞促炎標志物的表達，睪酮水平低下與內(nèi)皮細胞的凋亡增加顯著相關(guān)，睪酮替代治療可保護內(nèi)皮細胞的完整性，改善去勢大鼠勃起功能。NO對勃起功能至關(guān)重要，其合成和釋放依賴于完整的神經(jīng)結(jié)構(gòu)和正常的eNOS含量。睪酮可刺激eNOS的表達，從而增加NO在陰莖海綿體組織中的活性，促進勃起。睪酮減少，eNOS活性下降，NO水平下降，勃起功能受損[4]。Rho A/Rho激酶信號通路參與細胞增殖、凋亡、細胞形態(tài)維持和平滑肌收縮等生物學行為的調(diào)控,睪酮減少可激活Rho A/Rho激酶通路，引起陰莖海綿體平滑肌收縮，促進ED，補充睪酮后， Rho A/Rho激酶通路蛋白表達下降，ED有所改善。睪酮可影響血脂代謝，血清睪酮水平低的患者甘油三酯水平較高，內(nèi)臟脂肪增加，患代謝綜合征風險增加，代謝綜合征也可降低血清睪酮水平，形成惡性循環(huán)。

5 治療現(xiàn)狀

5.1 針對 ED的治療進展 ED 的治療包括基礎治療、藥物治療、物理治療、手術(shù)治療和中醫(yī)治療。使用睪酮和安慰劑對伴有ED的酒精性肝硬化男性患者進行治療后發(fā)現(xiàn)，睪酮與安慰劑治療對患者的性功能的改善程度無顯著差異，口服睪酮治療對酒精性肝硬化患者性功能障礙的類型和病程無顯著影響。然而，減少酒精攝入后，這些患者的性功能得到改善[36]。磷酸二酯酶5型抑制劑(phosphodiesterase type 5 inhibitors，PDE5Is)通過抑制降解cGMP的5型磷酸二酯酶活性而增高細胞內(nèi)cGMP濃度，改善陰莖海綿體平滑肌細胞舒張功能，導致平滑肌松弛，使陰莖海綿體內(nèi)動脈血流增加，產(chǎn)生勃起，是治療ED的一線用藥。第二代PDE5Is他達拉非安全可靠，耐受性好，常用來改善包括糖尿病、心血管疾病等慢性病患者的ED。對1913名ED患者的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗顯示，每日2.5 mg或5 mg的他達拉非，患者耐受性良好，可改善輕度ED(54.3%和74.8%)、中度ED(51.3%和63.1%)和重度ED(33.7%和44.5%)患者病情[37]。國內(nèi)有人給予60例ED患者口服小劑量他達那非治療8周，51例患者完成治療和隨訪，治療ED的有效率為96.1%，治療后較治療前IIEF-5和其余指標明顯改善，長期小劑量他達那非可明顯改善ED患者的血管內(nèi)皮功能和陰莖勃起硬度[38]。

5.2 慢性肝病患者合并ED 的治療 輕度和中度肝功能損害受試者應用他達拉非的藥時曲線下面積與健康受試者相似，因此無須調(diào)整劑量。關(guān)于重度肝功能不全的患者使用該藥臨床安全性信息有限。印度研究者對25例診斷為ED的肝硬化患者進行4周的他達拉非治療，IIEF評分明顯改善， 11例(44%)患者ED改善[11]。對PDE5i單藥治療失敗的患者可以嘗試聯(lián)合用藥，如PDE5i聯(lián)合雄激素治療，或許可增加治療效果，聯(lián)合用藥可能更加適用于雄激素缺乏的ED患者，但需警惕雄激素治療所帶來的其他影響。

6 結(jié)語與展望

男性慢性肝病患者常合并性激素代謝紊亂和ED，性激素代謝紊亂主要表現(xiàn)為睪酮水平逐漸下降，雌激素水平逐漸升高。男性慢性肝病患者ED患病率在25%～85%之間，其機制不明，低睪酮所引起的陰莖組織結(jié)構(gòu)和NO-cGMP通路的改變可能是其機制之一。年齡、肝功能分級、血紅蛋白、高血壓、糖尿病和精神心理狀態(tài)等可能是影響慢性肝病患者發(fā)生ED的因素，在治療原發(fā)疾病的同時，應當積極去除危險因素，減少ED的發(fā)生。關(guān)于如何改善慢性肝病患者的ED的研究非常少，給予短期、小劑量、副作用小的PDE5Is安全可靠，聯(lián)合雄激素等藥物治療或許可以增加其療效，期待相關(guān)研究提供更多的數(shù)據(jù)供參考。