外科疾病導(dǎo)致的膽源性肝損傷診治現(xiàn)狀

湯 磊，鄒桂舟

膽源性肝損傷原因諸多，我們主要介紹外科疾病導(dǎo)致的肝損傷。外科常見(jiàn)的疾病如膽石癥、膽管狹窄、膽道閉鎖、Mirizzi綜合征、膽管癌、膽囊癌和壺腹周圍腫瘤等均可引起肝內(nèi)或肝外膽道部分或完全性阻塞，導(dǎo)致膽汁排泄受阻、膽汁淤積，進(jìn)而引起肝臟損傷。歸納起來(lái)，也就是膽道良性疾病和惡性疾病兩大類。

1 常見(jiàn)外科疾病造成的膽源性肝損傷

1.1 膽石癥 膽石癥又叫膽結(jié)石。根據(jù)結(jié)石部位不同可分為膽囊結(jié)石和膽管結(jié)石，其中以膽囊結(jié)石最為常見(jiàn)[1-3]。膽管結(jié)石主要分為肝內(nèi)膽管結(jié)石和肝外膽管結(jié)石。這些結(jié)石可以無(wú)癥狀，也可以有癥狀。只有出現(xiàn)癥狀或并發(fā)癥的膽結(jié)石才被定義為膽結(jié)石疾病。膽結(jié)石的形成通常與膽汁主要成分如膽汁酸、膽固醇和磷脂的比例失調(diào)有關(guān)。膽汁中的膽固醇主要來(lái)源于肝臟逆向轉(zhuǎn)運(yùn)產(chǎn)生的高密度脂蛋白膽固醇和乳糜微粒。其中，膽汁中膽固醇溶解度的物理-化學(xué)平衡被破壞，形成微結(jié)石。膽總管中的微結(jié)石和污泥可能會(huì)增加膽汁的粘度，導(dǎo)致堿性磷酸酶和膽紅素水平升高[4]。炎癥小體在膽管結(jié)扎小鼠誘發(fā)的膽汁淤積性肝損傷過(guò)程中發(fā)揮重要作用。該實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)膽汁酸誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)激活了巨噬細(xì)胞，繼而引起炎癥小體被激活，進(jìn)而引發(fā)肝損傷，表現(xiàn)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶升高，而炎癥小體失活后肝損傷減輕，這一過(guò)程不會(huì)發(fā)生肝細(xì)胞壞死和膽管增生，而肝纖維化會(huì)進(jìn)一步加重，可能是因?yàn)檠装Y損傷后組織愈合過(guò)程導(dǎo)致的纖維化[5]。

與膽囊結(jié)石相比，膽總管結(jié)石的肝臟組織學(xué)和肝功能指標(biāo)變化更為顯著[6]。因?yàn)槟懩医Y(jié)石患者肝細(xì)胞損傷導(dǎo)致的肝功能異常常與膽總管結(jié)石損傷相關(guān)。與膽結(jié)石疾病相關(guān)的急性炎癥變化與膽管系統(tǒng)內(nèi)膽汁流動(dòng)障礙直接相關(guān)，從而導(dǎo)致膽道壓力的間歇性增加。膽道樹(shù)壓力升高可導(dǎo)致膽汁分泌受損，膽汁酸潴留，進(jìn)而導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡或壞死[7]。這些改變可通過(guò)清除梗阻而消退，從而恢復(fù)膽管系統(tǒng)內(nèi)膽汁的流動(dòng)和炎癥反應(yīng)的消除。在膽總管結(jié)石患者觀察到門(mén)-門(mén)連接的廣泛纖維化，被證明是慢性膽汁淤積的結(jié)果，纖維化最終可導(dǎo)致不可逆的繼發(fā)性膽汁性肝硬化[8]。

目前，外科手術(shù)是治療癥狀性膽結(jié)石的標(biāo)準(zhǔn)方法，但外科治療仍然無(wú)法避免醫(yī)源性膽管損傷的可能，所以更應(yīng)重視膽結(jié)石的預(yù)防。主要由外源性因素引起的膽結(jié)石患者，如高脂、高熱量飲食或快速減肥等，一旦誘發(fā)因素得到控制，膽結(jié)石發(fā)生或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)將明顯降低[9]。

1.2 膽管狹窄 在結(jié)石、膽管炎、寄生蟲(chóng)感染、外傷和醫(yī)源性損傷等情況下可引起膽管損傷進(jìn)而導(dǎo)致膽管瘢痕和狹窄。其中，以外科手術(shù)時(shí)的醫(yī)源性因素最為常見(jiàn)[10]，通常見(jiàn)于膽囊切除術(shù)、胃大部切除術(shù)、肝破裂修補(bǔ)術(shù)、肝切除術(shù)和原位肝移植術(shù)等，其中又以膽囊切除術(shù)中的手術(shù)創(chuàng)傷引起的膽管損傷及損傷性膽管狹窄為常見(jiàn)。膽管損傷的基本病理學(xué)變化是各種原因?qū)е碌哪懝荞：墼錾湍懝芾w維化形成，長(zhǎng)此以往的反復(fù)病理學(xué)變化形成膽管狹窄。膽管狹窄可導(dǎo)致慢性膽汁淤積，進(jìn)而促進(jìn)膽色素結(jié)石和膽管炎的形成，炎癥會(huì)進(jìn)一步加重膽汁淤積。

有研究表明，大鼠抗人巨噬細(xì)胞單克隆抗體(CD68)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)高表達(dá)可能與膽汁刺激引起的膽管壁慢性炎癥有關(guān)。持續(xù)不斷的炎癥反應(yīng)能夠引起膽管局部巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞大量的聚集、浸潤(rùn)和不斷活化，進(jìn)而不斷地合成和分泌多種細(xì)胞生長(zhǎng)因子，其中就包括TGF-β1、血小板源性生長(zhǎng)因子( PDGF)、腫瘤壞死因子-α( TNF-α) 等，其中TGF-β1具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，在膠原蛋白過(guò)度合成及瘢痕狹窄形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用[11]。目前認(rèn)為，成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞在膽管纖維化過(guò)程中扮演著重要角色，直接參與膽管損傷后的修復(fù)過(guò)程。病變區(qū)域膠原過(guò)度沉積可導(dǎo)致瘢痕過(guò)度增生，激活成纖維細(xì)胞并轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，其在創(chuàng)面愈合過(guò)程中起重要作用[12]。

眾所周知，腹腔鏡膽囊切除術(shù)(LC)是目前治療癥狀性膽結(jié)石疾病的標(biāo)準(zhǔn)方法。相對(duì)于開(kāi)腹手術(shù)，LC的最大潛在缺點(diǎn)是總膽管損傷的發(fā)生率更高。由于微創(chuàng)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的意識(shí)弱化和初期手術(shù)醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)不足、操作不熟練，膽道損傷還是經(jīng)常發(fā)生的[13]。膽道損傷后所致的膽管良性狹窄可引起梗阻性黃疸和復(fù)發(fā)性膽管炎，容易繼發(fā)肝內(nèi)膽管結(jié)石、膽汁性肝硬化、門(mén)靜脈高壓癥，甚至是終末期膽道病，最終致使喪失手術(shù)機(jī)會(huì)[14]。

眾所知周，外科手術(shù)仍然是治療膽管損傷和狹窄最有效的手段。目前，臨床上主要采用 Roux-en-Y 膽管空腸吻合術(shù)治療膽管損傷和膽管狹窄[15]。任何外科手術(shù)都無(wú)法避免組織損傷，但如何最大程度地減少術(shù)中術(shù)后損傷以改善預(yù)后還需外科醫(yī)生的共同努力。

1.3 膽道閉鎖(biliary atresia，BA) BA是嬰兒時(shí)期病因不明的慢性進(jìn)行性炎性和纖維化性膽管疾病，也是全球兒童肝移植的主要適應(yīng)證[16]，其特點(diǎn)是肝功能受損和肝內(nèi)外膽管梗阻。肝外膽汁淤積是最常見(jiàn)的膽管膽汁淤積形式。肝臟組織病理學(xué)特征為膽汁淤積、肝小葉增生、炎癥和纖維化[17]。關(guān)于BA病因的幾種理論包括毒素暴露、病毒介導(dǎo)的炎癥、異常炎癥反應(yīng)、形態(tài)發(fā)生缺陷、遺傳突變和免疫失調(diào)[18]。

BA患者血清熱休克蛋白70(HPS70)水平和肝硬度值升高，術(shù)后血清HPS70水平升高與總膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶水平直接相關(guān)。由此可能應(yīng)用血清HPS70水平預(yù)測(cè)膽道閉鎖術(shù)后肝細(xì)胞損傷。已有文獻(xiàn)指出血清HPS70水平反映了全身炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和肝細(xì)胞損傷的程度。損傷肝組織HPS70表達(dá)增強(qiáng)是由于循環(huán)熱休克蛋白的合成與清除過(guò)程的不平衡所致。

BA治療的關(guān)鍵是盡早作出診斷，以便手術(shù)干預(yù)能夠移除閉鎖的膽道殘余物，并建成Roux-en-Y膽道空腸吻合口用于膽汁引流，也稱為Kasai肝門(mén)腸造口術(shù)(Kasai hepatoportoenterostomy，KPE)。盡管通過(guò)KPE成功恢復(fù)了膽汁流量并使血清膽紅素正?；?，但絕大多數(shù)患者發(fā)展為進(jìn)行性肝纖維化和肝衰竭。KPE成功后膽道閉鎖進(jìn)行性肝纖維化的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。在成功進(jìn)行門(mén)靜脈造瘺術(shù)患者，肝組織TGF-β1和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)下調(diào)。TGF-β超家族是通過(guò)肝星狀細(xì)胞活化和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化形成肝纖維化的最強(qiáng)驅(qū)動(dòng)力之一。成功進(jìn)行KPE后由于膽汁淤積得以清除，肝組織TFG-β1表達(dá)下調(diào)。

1.4 Mirizzi綜合征 Mirizzi綜合征是慢性膽囊炎和膽結(jié)石的一種少見(jiàn)并發(fā)癥，最常見(jiàn)于50～70歲的女性。這類患者臨床病理學(xué)基礎(chǔ)主要為膽囊管過(guò)長(zhǎng)或膽囊管開(kāi)口過(guò)低并與肝總管伴行。當(dāng)膽囊結(jié)石嵌頓于膽囊頸部或膽囊管中時(shí)，則易壓迫膽囊管和肝總管，導(dǎo)致肝總管以上和肝內(nèi)膽管擴(kuò)張、局部炎癥反復(fù)發(fā)作、膽囊與肝總管炎性粘連，形成水腫，最終引起肝總管梗阻、狹窄，進(jìn)而導(dǎo)致膽管炎癥、梗阻性黃疸和肝功能損害等一系列并發(fā)癥。目前，Mirrizi綜合征被公認(rèn)且常用的分型是Csendes分型，分為5型：Ⅰ型：?jiǎn)渭兡懩夜芑蚰懩翌i部結(jié)石嵌頓壓迫肝總管；Ⅱ型：膽囊膽管瘺形成，瘺管口徑小于膽總管周徑的1/3；Ⅲ型：膽囊膽管瘺形成，瘺管口徑超過(guò)膽總管周徑的2/3；Ⅳ型：膽囊膽管瘺完全破壞膽總管壁。V型：膽腸內(nèi)瘺不伴結(jié)石性腸梗阻(Ⅴa型)或伴有結(jié)石性腸梗阻(Ⅴb型)。

同樣來(lái)源于膽囊病變的膽囊癌同時(shí)伴發(fā)Mirizzi綜合征的幾率并不低。在一項(xiàng)回顧性研究18例Mirizzi綜合征患者中，5例同時(shí)檢測(cè)到膽囊癌的發(fā)生。膽石癥引起的膽汁淤積和慢性炎癥的持續(xù)刺激是上述兩種疾病共同發(fā)病的因素。ERCP和MRCP是診斷Mirizzi綜合征的金標(biāo)準(zhǔn)，治療原則是切除膽囊、取石、修復(fù)瘺口、恢復(fù)膽道的生理功能，盡量避免膽管損傷。根據(jù)其分型的不同，施行的手術(shù)方式也不盡相同。

1.5 膽管癌(cholangiocarcinoma，CCA)與膽囊癌 除了以上膽道良性疾病外，惡性腫瘤也是外科疾病中常見(jiàn)的引起肝損傷的因素之一。常見(jiàn)的惡性腫瘤主要有膽管癌和膽囊癌。CCA是一組起源于膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，其中大多數(shù)為腺癌。CCA被細(xì)分為肝內(nèi)膽管癌(iCCA)和肝外膽管癌(eCCA)，前者起源于肝臟內(nèi)的膽管樹(shù)，后者進(jìn)一步細(xì)分為肝門(mén)周圍膽管癌(pCCA)和遠(yuǎn)端膽管癌(dCCA)。肝硬化、丙型肝炎病毒感染、乙型肝炎病毒感染、代謝綜合征和糖尿病是導(dǎo)致CCA發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌對(duì)肝臟有轉(zhuǎn)移傾向，即肝內(nèi)膽管癌擴(kuò)散的最常見(jiàn)途徑是累及肝內(nèi)門(mén)靜脈系統(tǒng)。在肝內(nèi)膽管癌，腫瘤組織血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)高表達(dá)與肝內(nèi)轉(zhuǎn)移有關(guān)，而表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)過(guò)度表達(dá)與神經(jīng)周圍浸潤(rùn)和淋巴管浸潤(rùn)有關(guān)。在可行的情況下，iCCA的最佳治療方法是手術(shù)切除和淋巴結(jié)清掃。當(dāng)患者不適合手術(shù)或肝移植時(shí)，吉西他濱和順鉑聯(lián)合化療仍是晚期膽管癌的一線治療方案。

膽囊癌(gallbladder cancer，GBC)是最常見(jiàn)的膽道惡性腫瘤，預(yù)后差。腺癌是其最常見(jiàn)的組織類型，占所有GBC病例的大多數(shù)。單純膽囊鱗狀細(xì)胞癌(SCC)很少見(jiàn)，僅占所有GBC病例的2%～3%。值得注意的是，它們的臨床特征差異很大。膽囊癌的兩種肝浸潤(rùn)模式廣為泛型或浸潤(rùn)型。在浸潤(rùn)模式中發(fā)現(xiàn)腫瘤最常見(jiàn)的浸潤(rùn)部位位于肝實(shí)質(zhì)，癌細(xì)胞沿Glisson鞘侵犯肝門(mén)，進(jìn)而侵犯肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞。膽囊癌目前最為有效、積極的治療手段為手術(shù)治療，能夠徹底清除癌組織為患者提供了治愈和長(zhǎng)期生存的可能。即使門(mén)靜脈是膽囊癌早期肝轉(zhuǎn)移最重要的途徑，但血管侵犯不是手術(shù)的絕對(duì)禁忌證，可對(duì)受侵的門(mén)靜脈/肝動(dòng)脈進(jìn)行血管切除和重建。

2 小結(jié)

在臨床工作中，針對(duì)肝損傷患者，尤其是考慮為膽源性肝損傷患者，在內(nèi)科保守治療以外的積極查找病因是診療的關(guān)鍵。其中諸多的外科相關(guān)疾病引起的膽源性肝損傷需要引起我們的重視，借助于當(dāng)前先進(jìn)的醫(yī)療輔助手段盡快明確患者膽道疾病的病因，組織多學(xué)科會(huì)診以及必要的針對(duì)性外科干預(yù)是改善患者預(yù)后的保證。