Holliday交叉識別蛋白的腫瘤標志潛能研究

拓慶銀，黨慶慶，李 震，張華華，韓繼明*

(1.延安大學醫(yī)學院；2.延安大學附屬醫(yī)院心腦血管病醫(yī)院體檢中心；3.延安市人民醫(yī)院手術(shù)麻醉科，陜西 延安 716000)

Holliday交叉識別蛋白(Holliday Junction Recognition Protein,HJURP，又稱hFLEF1)最早由Tatsuya Kato等人在2007年發(fā)現(xiàn)的[1]。作為組蛋白伴侶，HJURP是CENP-A(Centromere ProteinA,著絲粒蛋白A)在著絲粒上的定位及核小體裝配的特異性伴侶蛋白；參與著絲粒和動粒的募集及組裝，是CENP-A沉積和維持著絲粒的關鍵因素；在維持染色體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性中起著重要作用。此外，HJURP功能不全可能與腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關[2]。

1 呼吸系統(tǒng)腫瘤

肺癌是呼吸系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，也是癌癥相關死亡的主要原因[3]。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLCN)是最常見的肺癌類型[4]。盡管NSCLC患者在化療、放療和肺切除術(shù)方面取得了迅速進展，但NSCLC的5年生存率仍低于15%，與本病的復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移有關[5]。

在HJURP相關研究中，WEI Y，等[6]發(fā)現(xiàn)，HJURP在NSCLC中表達上調(diào)，且與NSCLC患者TNM分期、遠處轉(zhuǎn)移及預后不良有關；此外，HJURP沉默可抑制Wnt/β、catenin從而降低NSCLC細胞的增殖和轉(zhuǎn)移，增加細胞凋亡；Zhou D，等[7]通過對公共Oncomine數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)分析認為HJURP是肺癌的候選生物標志物——與正常對照組相比，循環(huán)中HJURP的表達水平較高，提示循環(huán)中的HJURPmRNA作為無創(chuàng)性生物標志物在肺癌診斷中有一定的應用前景。最新的兩項研究中，Wang L，等[8]通過GEO數(shù)據(jù)庫和String數(shù)據(jù)庫分析發(fā)現(xiàn)HJURP與NSCLC患者的總生存率(OS)較差相關，認為HJURP可能是NSCLC發(fā)展和預后的關鍵基因；Fu FQ，等[9]通過肺癌術(shù)后腦轉(zhuǎn)移患者組織樣本的RNA測序、免疫組化分析發(fā)現(xiàn)HJURP蛋白表達水平可用作肺癌腦轉(zhuǎn)移的預測指標。因此，HJURP可能是NSCLC患者臨床治療的新靶點。

2 消化系統(tǒng)腫瘤

2.1 肝癌

Huang WF，等[10]就HJURP的單核苷酸多態(tài)性(SNP)是否與中國著名的肝癌高危地區(qū)慢性乙型肝炎病毒(HBV)攜帶者發(fā)生肝細胞癌(HCC)的風險有關進行研究發(fā)現(xiàn)，C等位基因攜帶者中HJURP的表達水平低于A / A基因型攜帶者，HJURP中的rs3771333可能在介導中國人對HCC的易感性中發(fā)揮重要作用。Hu BH，等[11]發(fā)現(xiàn)HJURP高表達與較差的總生存率、腫瘤數(shù)量、腫瘤分化、TNM分期和Barcelona臨床肝癌分期顯著相關，且HJURP高表達是肝癌不良預后的獨立預后危險因素；此外HJURP在HCC細胞增殖中也起著重要作用。Chen TC，等[12]發(fā)現(xiàn)HJURP通過上調(diào)SPHK1進而在肝癌轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用；且HJURP的高表達可能預示著HCC患者較低的無病生存率和較高的微血管浸潤的可能性。Gu Y，等[13]通過分析TCGA LIHC數(shù)據(jù)集發(fā)現(xiàn)了包括HJURP在內(nèi)的13個與HCC組織學分級高度相關的核心基因，這些基因的高表達與患者不良預后密切相關，可有效區(qū)分肝癌的高組織學和低組織學等級。

2.2 結(jié)直腸癌

Kang DH，等[14]通過免疫組織化學方法對162例手術(shù)切除的結(jié)直腸癌患者的癌組織中HJURP表達水平和臨床病理學因素進行了評估，發(fā)現(xiàn)HJURP表達越高的患者，其總生存率較高，并且下調(diào)HJURP的表達量可抑制結(jié)直腸癌細胞的增殖、遷移、侵襲和致瘤性。以上結(jié)果提示HJURP可能是結(jié)直腸癌潛在的預后生物標志物，可能作為新型的藥物靶標。

2.3 胰腺癌

胰腺導管腺癌(PDAC)是胰腺最常見的惡性腫瘤。Wang CJ，等[15]的一項最新研究顯示HJURP在PDAC細胞和組織中的表達顯著高于正常組織細胞，且HJURP表達越高患者存活率越差；在體外HJURP對PDAC細胞的存活、遷移和侵襲均有顯著促進作用，在體內(nèi)也可促進腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移；此外發(fā)現(xiàn)HJURP可通過介導MDM2/p53軸進而調(diào)控PDAC的生長、遷移。提示HJURP可作為PDAC預后和治療的生物標志物和靶點。

綜上所述，HJURP與肝癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展關系密切。HJURP的表達水平在肝癌和胰腺導管腺癌中與患者的不良預后呈負相關性，但是在結(jié)直腸癌中，HJURP表達水平越高，患者的生存率越高，說明在不同的腫瘤中，HJURP可能發(fā)揮著其不同的作用。目前關于HJURP在消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用機制所知甚少，有待進一步的探究。

3 泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤

3.1 腎癌

Wei WH，等[16]發(fā)現(xiàn)HJURP是腎透明細胞癌(Clear cell renal cell carcinoma,ccRCC)的樞紐基因，其表達水平與ccRCC患者的整體存活率和無復發(fā)存活率顯著相關。Xu TB，等[17]通過加權(quán)基因共表達網(wǎng)絡分析(WGCNA)和Cox回歸分析也發(fā)現(xiàn)，HJURP是ccRCC的樞紐基因。Yuan JS，等[18]發(fā)現(xiàn)，RCC組織和細胞中HJURP的表達較低，可能與RCC患者的不良預后有關；此外，HJURP可能通過PPARγ/ SIRT1介導調(diào)節(jié)RCC細胞凋亡和增殖；該研究提示HJURP可作為RCC患者預后的預測指標。

3.2 前列腺癌

Chen YF，等[19]通過Taylor數(shù)據(jù)集的統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，HJURP上調(diào)與前列腺特異性抗原(PSA)陽性水平、高Gleason評分、晚期病理學分期及轉(zhuǎn)移顯著相關；HJURPmRNA表達水平越高，無生化復發(fā)生存期越短，提示HJURP可能是影響前列腺癌患者預后的癌基因。另一項前列腺癌的差異基因表達研究[20]顯示HJURP的高表達與較低的無BCR生存率相關。

3.3 膀胱癌

Cao R，等[21]的一項研究顯示HJURP在膀胱癌(BCa)組織中表達上調(diào)；下調(diào)HJURP可抑制BCa細胞系的增殖能力、誘導細胞凋亡和活性氧(ROS)的產(chǎn)生、使細胞周期阻滯于G0/G1 期；并且，在HJURP還原的BCa細胞中，PPARγ和乙?；膒53的水平增加，而磷酸化/總SIRT1蛋白的比率降低；此外， PPARγ拮抗劑(GW9662)和SIRT1激動劑(白藜蘆醇，RSV)可挽救HJURP導致的細胞周期停滯，ROS產(chǎn)生增加和增殖速率受抑制的細胞表型。綜上HJURP可能通過BCa細胞中的PPARγ-SIRT1負反饋回路調(diào)節(jié)細胞增殖和凋亡。

然而，盡管已有的研究結(jié)果顯示HJURP在泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用，但更深入的關于HJURP在泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤(腎癌、前列腺癌、膀胱癌)中作用及機制的研究還較少。

4 展望

HJURP是著絲粒特異性伴侶蛋白，參與DNA雙鏈的斷裂修復，對癌細胞染色體的穩(wěn)定具有維持作用。在腫瘤研究中，已有研究結(jié)果顯示HJURP與多種惡性腫瘤的預后不良密切相關，且在不同的惡性腫瘤中其作用不同，可能作為惡性腫瘤治療的潛在靶點。然而，目前關于HJURP在惡性腫瘤中的作用機制和調(diào)控網(wǎng)絡還不清晰，仍有待進一步的研究。