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    5-羥色胺受體在帕金森病治療中的應(yīng)用前景

    2021-11-29 16:14:49申延琴
    關(guān)鍵詞:運動障礙左旋多巴紋狀體

    申延琴

    (江南大學(xué)無錫醫(yī)學(xué)院神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)損傷實驗室,江蘇 無錫 214122)

    1 帕金森病

    帕金森病(Parkinson′s disease,PD)在65歲以上中老年人中發(fā)病率高達(dá)2%~3%[1]。PD的發(fā)病機制尚不明確,可能與α-突觸核蛋白積累、神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激等相關(guān)[2-3],進而導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的死亡。PD患者常表現(xiàn)出肌強直和運動遲緩等癥狀[4]。模擬PD病理學(xué)特征的公認(rèn)動物模型為6-羥基多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)損傷的大鼠模型、1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(1-methy-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine,MPTP)誘導(dǎo)的獼猴和小鼠模型。

    目前,臨床上治療PD主要包括以下方式:①直接提高多巴胺能神經(jīng)傳遞功能,主要藥物有左旋多巴、溴隱亭等[5-6],但長期使用很容易產(chǎn)生耐受,且會出現(xiàn)運動并發(fā)癥,包括開關(guān)現(xiàn)象[7]。②間接提高多巴胺的功能,通過改變參與黑質(zhì)紋狀體通路中神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)肽的釋放量,來調(diào)節(jié)直接通路和間接通路的功能活性。此外,也可采用神經(jīng)營養(yǎng)因子補充療法來保護腦內(nèi)的神經(jīng)細(xì)胞。③外科治療包括手術(shù)切除、腦深部電刺激和腦區(qū)局部給藥治療[8-9],但手術(shù)治療費用高,且具有一定適應(yīng)征。④實驗性細(xì)胞移植治療,主要是移植神經(jīng)干細(xì)胞,尚在初期探索階段且效果并不理想。所以,PD目前尚未有效果良好且持久的治療方法。

    2 5-HT受體與PD

    PD的5-羥色胺(5-HT)能神經(jīng)系統(tǒng)也受到影響,并且有研究報道5-HT能神經(jīng)元丟失早于多巴胺能神經(jīng)的退行性變[10]。5-HT主要參與運動、痛覺以及自主功能的調(diào)制。5-HT通過與不同的5-HT受體結(jié)合產(chǎn)生不同的生理功能。目前研究顯示,5-HT共有7種受體,14種亞型[11]。以下主要討論5-HT1A、5-HT1B/1D、5-HT2A、5-HT2C、5-HT4受體與PD的關(guān)系。

    2.1 5-HT1A受體與PD

    在6-OHDA損傷大鼠模型中,5-HT1A受體mRNA表達(dá)和蛋白水平均無明顯變化[12-13]。在MPTP誘導(dǎo)的PD獼猴模型殼核中,5-HT1A受體密度增加,而在海馬區(qū)和中縫核區(qū)5-HT1A受體密度減少[14],經(jīng)過長期左旋多巴治療后,尾狀核基質(zhì)5-HT1A受體水平增加[15]。PD患者新皮層中5-HT1A受體增加[16],也有研究表明,PD患者的前扣帶皮層、腦島和尾狀核中的5-HT1A受體水平降低[17]。在6-OHDA損傷的大鼠模型中,5-HT1A激動劑R-(1)-8-OH-DPAT與左旋多巴同時給藥時可以減少細(xì)胞外多巴胺水平[18]。激動劑BAYx3702增加腹側(cè)被蓋區(qū)和內(nèi)側(cè)前額葉皮層多巴胺的釋放[19]。杏仁核5-HT1A激動劑的激活可以改善6-OHDA損傷后大鼠的焦慮水平[20]。此外,受體激動劑可以減輕6-OHDA損傷大鼠和MPTP處理獼猴因長期使用左旋多巴導(dǎo)致的運動障礙[21-22]。丁螺環(huán)酮(5-HT1A激動劑)也可減輕PD患者因長期口服左旋多巴導(dǎo)致的運動障礙[23]。但由于目前沒有特異選擇性5-HT1A激動劑,也無法評估其不良反應(yīng)。有報道R-(1)-8-OH-DPAT會惡化MPTP誘導(dǎo)的PD獼猴模型的運動功能評分[22]。

    2.2 5-HT1B/D受體與PD

    人類5-HT1B受體和5-HT1D受體具有高度氨基酸序列同源性[24]。大鼠新生黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元被破壞后,紋狀體、蒼白球和黑質(zhì)區(qū)的5-HT1B/D受體水平增加[13]。5-HT1D受體在PD患者黑質(zhì)致密部、伏隔核、尾狀核和殼核區(qū)域密度均無變化[25]。6-OHDA損傷的大鼠給予左旋多巴治療后,5-HT1B受體及其適配器蛋白p11水平增加[26]。MPTP損傷獼猴的黑質(zhì)網(wǎng)狀部和殼核區(qū)域,5-HT1B受體水平增加,左旋多巴治療后,尾狀核、伏隔核和外側(cè)蒼白球5-HT1B/D受體水平增加[27]。盡管動物模型表明了5-HT1B/D受體參與PD,但是6例PD患者尸檢表明,黑質(zhì)和紋狀體內(nèi)5-HT1B/D受體水平無變化[28],此現(xiàn)象也許與病程有關(guān)。在6-OHDA損傷大鼠模型中,給予5-HT1B受體激動劑治療可減少左旋多巴治療導(dǎo)致的運動障礙[21]。在MPTP誘導(dǎo)的PD獼猴模型中,非選擇性5-HT1B激動劑可減少左旋多巴導(dǎo)致的異動癥運動障礙,但也可加劇PD運動失能[29]。5-HT1B/D激動劑可減輕大鼠和獼猴PD模型中左旋多巴誘導(dǎo)的典型不自主運動障礙[30]。

    2.3 5-HT2A受體與PD

    在PD患者新皮層中,5-HT2A受體水平增加。在6-OHDA損傷的大鼠中,5-HT2A mRNA表達(dá)在紋狀體中增加,在皮層或丘腦底核中不增加[12,31],而這種效應(yīng)能被左旋多巴所逆轉(zhuǎn)[32],但也有研究表明,6-OHDA損傷的大鼠中,紋狀體以及扣帶、島葉、前額葉和初級軀體感覺皮質(zhì)中的5-HT2A受體水平降低[33]。在MPTP損傷的獼猴中,損傷后皮層和基底神經(jīng)節(jié)5-HT2A受體水平?jīng)]有變化。而在慢性左旋多巴治療后,紋狀體、運動皮層中層和前扣帶皮層的5-HT2A受體水平增加[34]。在特發(fā)性PD中,5-HT2A受體水平在顳葉皮質(zhì)下降[35]。也有研究發(fā)現(xiàn)PD患者眼眶頁皮層BA11和顳中回BA21中的5-HT2A受體水平增加[16]。伴有視幻覺的PD患者顳葉皮層的5-HT2A受體水平增加[36]。這些視覺處理和運動控制關(guān)鍵區(qū)域的5-HT2A受體水平的變化極可能表明,它們介導(dǎo)左旋多巴誘導(dǎo)的視幻覺和運動并發(fā)癥。非選擇性5-HT2A拮抗劑利坦色林和氯氮平可以改善雷氯必利導(dǎo)致的強直性昏厥[37-38],選擇性5-HT2A受體拮抗劑未能減少左旋多巴導(dǎo)致的異動癥運動障礙,但減少了多巴胺D1受體激動劑引起的運動障礙[39]。一種選擇性的5-HT2A反向激動劑被證明在MPTP誘導(dǎo)的PD獼猴模型中減輕了一定程度的左旋多巴導(dǎo)致的異動癥運動癥狀,而沒有惡化運動評分[40]。非選擇性5-HT2A受體拮抗劑已經(jīng)對左旋多巴誘導(dǎo)的異動癥運動障礙、精神病行為、震顫和抑郁癥顯示出一定程度的療效。大多數(shù)5-HT2A拮抗劑除了對5-HT2A受體具有高親和力外,還對其他5-羥色胺、多巴胺、腎上腺素能和/或毒蕈堿受體具有高親和力,所以對于PD運動和非運動癥狀的療效,不能只歸因于5-HT2A受體。

    2.4 5-HT2C受體與PD

    在6-OHDA損傷的大鼠中,紋狀體中的5-HT2C受體mRNA表達(dá)降低[32],L-DOPA處理對5-HT2C mRNA水平?jīng)]有影響[32]。在MPTP誘導(dǎo)的PD小鼠模型及運動障礙PD患者中,5-HT2C受體水平在黑質(zhì)網(wǎng)狀部升高[41]。對6-OHDA損傷大鼠給予選擇性5-HT2C受體拮抗劑SB-200、646A和SB-206、553可增強喹匹羅抗PD作用[42]。在MPTP誘導(dǎo)的PD小鼠模型中,選擇性5-HT2C受體拮抗劑SB-206、553對運動缺陷沒有影響[43]。在左旋多巴治療中加入5-HT2C受體拮抗劑美舒麥角可改善特發(fā)性PD患者的震顫、強直、運動遲緩和開關(guān)現(xiàn)象[44]。兩項研究發(fā)現(xiàn),在左旋多巴中添加美舒麥角或溴隱亭可以產(chǎn)生額外抗PD作用[45],如可改善情緒,但也會引發(fā)幻覺并加劇運動障礙[46]。美舒麥角單獨給藥時,可發(fā)揮抗PD作用,但不如左旋多巴有效[47]。美舒麥角在PD中的作用不完全是由于它對5-HT2C受體的作用,因為美舒麥角及其代謝物與多巴胺D2受體具有高親和性[48]。電生理和生化數(shù)據(jù)表明,5-HT2C受體激動劑減少中腦皮質(zhì)邊緣DA功能,而5-HT2C受體拮抗劑增強其功能。然而,5-HT2C受體對黑質(zhì)紋狀體的DA系統(tǒng)并沒有發(fā)揮相關(guān)作用[49]。

    2.5 5-HT4受體與PD

    在6-OHDA損傷的大鼠中,紋狀體中5-HT4受體水平?jīng)]有變化[50],另有研究發(fā)現(xiàn)尾側(cè)紋狀體5-HT4受體水平增加,但吻側(cè)紋狀體和蒼白球區(qū)域沒有變化[51]。PD患者殼核和黑質(zhì)中的5-HT4受體水平?jīng)]有變化[52-53]。5-HT4受體可調(diào)節(jié)大鼠紋狀體和黑質(zhì)區(qū)域多巴胺釋放[54-58],5-HT4受體也可調(diào)節(jié)嗎啡誘導(dǎo)的大鼠紋狀體多巴胺釋放,但不調(diào)節(jié)伏隔核、安非他明或可卡因誘導(dǎo)的紋狀體多巴胺釋放[59]。

    PD患者的非運動癥狀常常出現(xiàn)在運動癥狀之前,表現(xiàn)為胃腸道功能障礙(便秘、胃輕癱等)[60]、情緒障礙(抑郁、冷漠)[61]和認(rèn)知障礙[62]等。特別是胃腸道癥狀中的便秘,是PD患者出現(xiàn)最早、最常見的癥狀[63]。5-HT4受體激動劑已被批準(zhǔn)用于治療慢性便秘[64]。在典型的運動癥狀出現(xiàn)前,PD患者常常會出現(xiàn)胃排空受損、便秘和排便功能障礙等胃腸道癥狀[65],有臨床研究表明5-HT4受體激動劑可以改善PD患者胃腸道動力和便秘[66-68],這有可能是因為PD患者腸神經(jīng)元損傷[69-70],導(dǎo)致的胃腸道動力障礙[71]。多項研究表明,5-HT4受體對腸神經(jīng)元的存活和神經(jīng)發(fā)生是必需的[72-73],這可能是由于PD患者腸神經(jīng)元損傷導(dǎo)致的[69-70]。另一方面,5-HT4受體激動劑西沙必利增加血漿左旋多巴的平均值和峰值水平,改善視覺-手控協(xié)調(diào)和步態(tài)[74]。5-HT4受體激動劑可能是由于其對胃腸道運動的有利影響,增加了左旋多巴的吸收,從而提高血漿左旋多巴水平。

    3 結(jié)束語

    綜上所述,5-HT受體可能在PD患者和動物模型中發(fā)生變化,并且參與PD的發(fā)病機制。受體激動劑可調(diào)節(jié)運動障礙、左旋多巴誘導(dǎo)的運動并發(fā)癥、便秘等,只是選擇性受體類藥物甚少,且激動劑??赏瑫r激活不同受體使問題更加復(fù)雜。5-HT受體在PD中的作用及相關(guān)藥物有待進一步研究開發(fā)。

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