直腸癌Ki-67表達水平與腫瘤生物學(xué)行為的關(guān)系

金玉梅，王少彧，張華鵬，王偉山，玉檸文，王葉武

（云南省曲靖市第一人民醫(yī)院 磁共振科，云南 曲靖 655000）

0 引言

全球直腸癌每年新發(fā)病例數(shù)約120萬，年病死人數(shù)超過60萬，發(fā)病率局第4位，直腸癌成為癌癥相關(guān)性死亡的主要原因之一[1]，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢；臨床上直腸癌的治療以外科手術(shù)為主，借助放療、化療進行綜合治療，但由于直腸癌的位置底，深入盆腔，解剖關(guān)系比較復(fù)雜，易造成手術(shù)不徹底，術(shù)后復(fù)發(fā)率相對比較高[2]，患者療效、預(yù)后評估對患者至關(guān)重要；過去直腸癌預(yù)后評估多依賴臨床、病理，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，分子生物學(xué)標志物與腫瘤預(yù)后關(guān)系研究已成為趨勢[3]，在臨床發(fā)揮了重要作用；細胞增殖核抗原Ki-67的表達水平體現(xiàn)腫瘤細胞的增殖活性，可用于直腸癌侵襲性及預(yù)后的評估，不同的Ki-67表達量，腫瘤的侵襲性、分化程度、對藥物的治療反應(yīng)可能不同，故本文分析Ki-67的表達量與腫瘤生物學(xué)行為及臨床特征的關(guān)系，以期指導(dǎo)臨床治療方案的選擇及預(yù)后評估。

1 什么是Ki-67

Ki-67又稱細胞增殖核抗原，是由MKI-67 基因編碼，與核糖體RNA轉(zhuǎn)錄有關(guān)存在于增生細胞細胞核中的核蛋白[4]；是能敏感地反映細胞群體增殖活性的免疫組化標志物，也是目前應(yīng)用最為廣泛的標記細胞增殖活性的指標[5]；Ki-67 蛋白質(zhì)位于細胞核內(nèi)，在增殖細胞的 G1期（DNA合成前期）、S期（DNA合成期）、G2期（DNA合成后期）和M期（分裂期）表達，G0期（靜止期）不表達；Ki-67也參與細胞周期的調(diào)控，維持 DNA 的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性[6]，Ki-67細胞周期較短；Ki-67 陽性指的利用免疫組化染色法染色后細胞核呈現(xiàn)清晰的棕黃色顆粒，按陽性細胞所占比例分為：（-）：≤10%；（+）：11%～25%；(++)：25%～50%；(+++)：≥50%[7]。

2 Ki-67表達與直腸癌臨床特征關(guān)系

直腸癌的發(fā)生發(fā)展是一個多步驟、多基因參與的復(fù)雜生物學(xué)過程，在其多階段發(fā)展過程中，伴隨著特異的和積累的遺傳學(xué)改變，如原癌基因激活、突變、抑癌基因失活，Ki-67在癌變組織中表達水平明顯升高，在正常組織中低表達[8]，有學(xué)者[1,9]研究發(fā)現(xiàn)，Ki-67表達量與直腸癌患者的性別、腫瘤發(fā)生部位、腫瘤大小無相關(guān)性，與腫瘤組織分化程度的關(guān)系存在不同觀點，有的學(xué)者[4,10]認為Ki-67的表達量與直腸癌的組織分化程度相關(guān)，直腸癌分化越差，Ki-67的強表達率就越高，增殖活性越高；有的學(xué)者[4,11]認為Ki-67的表達量與直腸癌的組織分化程度不相關(guān)。

3 Ki-67表達與直腸癌生物學(xué)行為關(guān)系

鐘華[10]等研究發(fā)現(xiàn)隨著Ki-67表達水平的升高，患者術(shù)后中位生存時間逐漸縮短，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者癌組織中Ki-67陽性表達率（84.2%）明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，蔡路兵[1]等認為這是因為上皮細胞黏蛋白合成增多，刺激癌細胞Ki-67表達和癌細胞增長，腫瘤侵襲性增加，導(dǎo)致較快發(fā)生病情復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，生存率下降；Ki-67可作為放化療效果的評估、疾病復(fù)發(fā)的監(jiān)測指標，張恒麗[12]等研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過恩度聯(lián)合同步放化療后，直腸癌觀察組組織 Ki-67 陽性表達率、癌胚抗原（CEA）低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；吳春平[8]等研究發(fā)現(xiàn)Ki-67表達率與TNM 分期及腫瘤浸潤深度相關(guān)；王曉元[11,13]等研究發(fā)現(xiàn)，TNM分期高、伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移和脈管浸潤的患者Ki-67的表達增強；施一翔[14]等研究發(fā)現(xiàn)Ki-67 高表達患者的 1年、2 年、3 年生存率均低于 Ki-67 低表達患者，提示Ki-67 高表達患者的腫瘤侵襲性更高，預(yù)后更差。

4 Ki-67表達與直腸癌KRAS基因突變的關(guān)系

KRAS基因是RAS原癌基因家族（KRAS基因、HRAS 基因和NRAS基因）中的一員[15]。KRAS基因與結(jié)直腸癌的關(guān)系密切，研究顯示[16]，在結(jié)直腸癌中KRAS基因的突變率為35%～45%，突變點主要位于外顯子2的第12密碼子和第13密碼子[17]，較少的突變點位于密碼子61和密碼子146[18]。KRAS基因突變參與結(jié)直腸癌的發(fā)生，其誘發(fā)結(jié)直腸癌的主要機制是：導(dǎo)致RAS—RAF—MAPK信號通路持續(xù)激活[19]，引起細胞過度增殖和分化；KRAS基因同時與靶向藥物治療療效及預(yù)后相關(guān)[20]，發(fā)生KRAS基因突變的結(jié)直腸癌對針對抗表皮生長因子受體的靶向藥物治療不敏感、預(yù)后多不良。不少學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)KRAS基因突變與Ki-67的表達無相關(guān)性，鞏雷[4]等研究發(fā)現(xiàn)Ki-67蛋白的表達與KRAS基因有／無突變無相關(guān)性；Hilbe[21]等研究發(fā)現(xiàn)KRAS基因突變組與野生組p53，Ki-67和p120表達差異無統(tǒng)計學(xué)意義；Petrowsky[22]等研究發(fā)現(xiàn)KRAS突變的存在與腫瘤增殖狀態(tài)、患者存活沒有關(guān)聯(lián)。簡言之，Ki-67的表達量體現(xiàn)了腫瘤的增殖活性，Ki-67的表達量與腫瘤的增殖活性呈正比；在結(jié)直腸癌中，多種因素導(dǎo)致KRAS基因發(fā)生突變，在組織分化程度低及發(fā)生遠處器官轉(zhuǎn)移的直腸癌中，KRAS基因突變率增加，但Ki-67表達量與KRAS基因突變之間無明顯的相關(guān)性。

5 Ki-67表達與直腸癌微衛(wèi)星狀態(tài)的關(guān)系

微衛(wèi)星是指DNA基因組中1-6個核苷酸的串聯(lián)重復(fù)序列，散布于基因組的編碼區(qū)和非編碼區(qū)[3]，微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）是指因DNA錯配修復(fù)蛋白表達缺失，不能修復(fù)DNA復(fù)制過程中出現(xiàn)的錯誤，導(dǎo)致腫瘤細胞中微衛(wèi)星長度發(fā)生變化。DNA錯配修復(fù)蛋白是一種重要的DNA修復(fù)蛋白,對于維持DNA復(fù)制保真度起關(guān)鍵作用[4]，微衛(wèi)星與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，近年來受到高度的重視，亦成為當前研究的熱點。目前，檢測直腸癌微衛(wèi)星狀態(tài)的方法是利用免疫組化方法檢測腫瘤組織中四種錯配修復(fù)蛋白：PMS-2、MSH-6、MSH-2、和MLH-1的表達情況，任何一種錯配修復(fù)蛋白缺失，均認為微衛(wèi)星不穩(wěn)定。微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）相比微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）有獨特的病理特征(黏液腺癌常見，預(yù)后相對好)[24]，且MSI與結(jié)直腸癌患者無疾病進展時間、化療疾病控制率呈正相關(guān)。有關(guān)Ki-67表達量與微衛(wèi)星狀態(tài)的關(guān)系的研究報道較少，不多的研究者存在不同的研究結(jié)果，張翔[25]等研究發(fā)現(xiàn)直腸癌微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)與患者的Ki-67表達相關(guān)，MSS組較MSI組Ki-67 表達高；王迪[26]等研究發(fā)現(xiàn)直腸癌微衛(wèi)星狀態(tài)與患者的Ki-67表達無相關(guān)性。Ki-67與RNA轉(zhuǎn)錄密切相關(guān)，在細胞分裂增殖期Ki-67呈高表達，反映細胞分裂活躍，腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移風(fēng)險高，患者預(yù)后不良；MSS患者表現(xiàn)出獨特的組織學(xué)特點，對化療藥敏感，預(yù)后較好。馬春濤[27]等研究發(fā)現(xiàn)Ki-67、MSS陽性患者3年存活率均明顯低于陰性者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），同時該研究認為：微衛(wèi)星狀態(tài)、Ki-67均參與了結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展，是影響患者預(yù)后的危險因素，二者可能協(xié)同促使結(jié)直腸癌的發(fā)生，具體機制待進一步研究探討。

綜上述Ki-67參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，其表達量的多少體現(xiàn)了腫瘤細胞的增殖旺盛程度，與腫瘤的惡性度度、治療反應(yīng)相關(guān)，Ki-67表達量的差異可以作為腫瘤治療效果、遠期預(yù)后的評估方式，掌握Ki-67表達量與腫瘤生物學(xué)行為的關(guān)系，有利于患者的預(yù)后評估，指導(dǎo)治療方案、治療藥物的選擇。