新型冠狀病毒肺炎與心肌損傷的研究進(jìn)展

尹 亮，甘 露(綜述)，劉德敏，谷國(guó)強(qiáng)*

(審校)(1.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)一科，河北 石家莊 050000;2.四川大學(xué)華西醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)研究室，急診科，四川 成都 610041)

新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019,COVID-19)簡(jiǎn)稱新冠肺炎，其病原體為新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)將SARS-CoV-2感染引起的肺炎正式命名COVID-19。這種新發(fā)的單鏈包膜RNA病毒是第七種已知的人類冠狀病毒。SARS-CoV-2與已知引起普通感冒的冠狀病毒不同(包括229E、OC43、NL63和HKU1)，但與2002年以來(lái)導(dǎo)致人畜共患的嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome,SARS)和中東呼吸綜合征(the Middle East respiratory syndrome，MERS)的冠狀病毒類似[1-2]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，COVID-19與心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)發(fā)病率和病死率(case fatality rate,CFR)有關(guān)[3]。本文旨在從COVID-19的臨床癥狀、COVID-19與CVD和心肌損傷相關(guān)性以及COVID-19合并心肌損傷的治療作一綜述。

1 COVID-19的臨床癥狀

SARS-CoV-2主要通過(guò)呼吸道飛沫傳播，然而在糞便中也可檢測(cè)到。傳播可發(fā)生于有癥狀或無(wú)癥狀患者，繼發(fā)感染率為0.5%～5%[4]。van Doremalen等[5]證實(shí)SARS-CoV-2在氣溶膠狀態(tài)下可以穩(wěn)定存活3 h，在紙板上可以穩(wěn)定存活24 h，在塑料或不銹鋼上可以穩(wěn)定存活3 d。早期研究顯示，COVID-19最常見(jiàn)的癥狀是發(fā)熱(87.9%)和干咳(67.7%)，這與許多其他病毒感染癥狀相似。COVID-19很少出現(xiàn)鼻漏(4.8%)和胃腸道癥狀[惡心或嘔吐(5.0%)、腹瀉(3.8%)]，絕大多數(shù)患者(80%)癥狀較輕微(無(wú)肺炎或輕度肺炎)，而病情較重的患者中13.8%出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀(嚴(yán)重呼吸困難癥狀，呼吸頻率≥30次/min，血氧飽和度≤93%，動(dòng)脈氧分壓與吸氧濃度之比<300或肺部浸潤(rùn)>50%)，6.1%出現(xiàn)危重癥狀(呼吸衰竭、敗血癥休克或多器官功能障礙或衰竭)[6]。

COVID-19患者CFR在世界各地差異顯著。中國(guó)最初報(bào)告CFR為2.3%，遠(yuǎn)低于MERS(34%)和SARS(10%)。在中國(guó)人群中沒(méi)有報(bào)告輕度或重度死亡病例，但是危重癥患者的CFR為49%。此外，與無(wú)合并癥的患者相比，有合并癥的CFR顯著增加：合并CVD為10.5%，合并糖尿病為7.3%，合并慢性阻塞性肺疾病為6.3%，合并高血壓為6.0%，合并癌癥為5.6%[7]。

2 COVID-19與心血管疾病

COVID-19患者常合并CVD，其中以高血壓、冠心病多見(jiàn)。因此，臨床工作中要足夠重視合并CVD的COVID-19患者。COVID-19臨床和流行病學(xué)特征已被國(guó)內(nèi)外學(xué)者反復(fù)論述。Huang等[8]的報(bào)告中顯示32%的確診患者合并基礎(chǔ)疾病，最常見(jiàn)的合并癥是高血壓(15%)、糖尿病(20%)和冠心病(15%)。一項(xiàng)薈萃分析[9]納入8項(xiàng)流行病學(xué)研究共46 248例感染患者，最普遍的合并癥是高血壓(21.1%,95%CI:13.0%～27.2%)和糖尿病(9.7%,95%CI:7.2%～12.2%)，然后是冠心病(8.4%,95%CI:3.8%～13.8%)。另一方面，盡管大多數(shù)患者預(yù)后良好，但老年患者和合并慢性基礎(chǔ)疾病的患者預(yù)后可能較差。這種情況在重癥COVID-19合并CVD患者中更加普遍。Wu等[10]的研究納入了201例確診COVID-19患者，接近一半(41.8%)患者發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)，其合并高血壓(27.4%vs13.7%)和冠心病(7.1%vs1.7%)的發(fā)生率明顯高于非ARDS患者，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Wang等[11]入組138例COVID-19患者，發(fā)現(xiàn)總體合并癥為46%，CVD中高血壓和冠心病分別占31.2%和14.5%。相較于普通患者，ICU患者合并高血壓(58.3%vs21.6%)和冠心病(25.0%vs10.8%)的發(fā)生率明顯較高。一項(xiàng)1 099例COVID-19患者隊(duì)列分析表明，有23.7%的患者患有合并癥(在插管或死亡的患者中占58.2%)，CVD中高血壓占15.0%(在插管或死亡的患者中占35.8%)，冠心病占2.5%(在插管或死亡患者中占9.0%)。綜上所述，合并CVD的COVID-19患者通常預(yù)后不良，CFR明顯上升。因此，在COVID-19治療過(guò)程中應(yīng)特別注意心血管保護(hù)。

3 COVID-19與心肌損傷

COVID-19相關(guān)心肌損傷是指確診者血清中超敏肌鈣蛋白I(high-sensitivity cardiac troponin I，hs-cTnI)或肌鈣蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)高于正常參考值第99百分位參考上限，伴或不伴肌酸激酶(creatine kinase,CK)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)和B型利尿肽前體(N terminal pro B type natriuretic peptide，NT-proBNP)或B型利尿肽(B-type natriuretic peptide，BNP)升高，且這些心肌損傷標(biāo)志物升高的程度與患者的病情及預(yù)后密切相關(guān)[8]。

COVID-19合并心肌損傷大致有兩種類型。一方面以心臟循環(huán)生物標(biāo)志物升高為主，這時(shí)心臟癥狀往往被肺炎癥狀所忽視。Huang等[8]發(fā)現(xiàn)武漢市首批診斷為COVID-19的41例患者中有5例(12.2%)患者并發(fā)心肌損傷，主要表現(xiàn)為hs-cTnI水平明顯升高(>28 ng/L)。這5例心肌損傷患者中有4例入住ICU，提示COVID-19患者一旦心肌生物標(biāo)志物異常，心肌損傷可能非常嚴(yán)重。Wang等[11]入組138例COVID-19患者，其中36例重癥患者在ICU接受治療。ICU患者心肌損傷標(biāo)志物水平明顯高于非ICU患者(CK:18 U/Lvs14 U/L,P<0.001；hs-cTnI:11.0 ng/Lvs5.1 ng/L,P=0.004)。以上結(jié)果提示癥狀嚴(yán)重的COVID-19患者常合并心肌損傷。不僅如此，COVID-19患者由于疾病本身進(jìn)展導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)和免疫系統(tǒng)紊亂，CVD的發(fā)病率會(huì)進(jìn)一步升高。Shi等[12]納入416例COVID-19患者，就實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果中位數(shù)而言，心臟損傷患者與無(wú)心臟損傷的患者相比，CK分別是3.2 ng/L和0.9 ng/L，NT-proBNP分別為1 689 ng/L和139 ng/L，hs-cTnI分別為0.19 μg/L和0.006 μg/L。以上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。更令人驚訝的是，經(jīng)過(guò)Cox回歸模型中分析發(fā)現(xiàn)循環(huán)生物標(biāo)志物升高的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。以上結(jié)果提示心肌酶譜和心肌損傷標(biāo)志物的升高很可能是COVID-19患者不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素?！读~刀》一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)COVID-19患者在呼吸系統(tǒng)癥狀發(fā)作后的第4天，非存活者的hs-cTnI中位數(shù)為8.8 ng/L，而存活者h(yuǎn)s-cTnI中位數(shù)為2.5 ng/L。在隨訪期間，存活者中的hs-cTnI中位數(shù)沒(méi)有顯著變化(2.5～4.4 ng/L)，而非存活者h(yuǎn)s-cTnI逐漸上升(7 d:24.7 ng/L,13 d:55.7 ng/L,19 d:134.5 ng/L,22 d:290.6 ng/L)。值得注意的是，hs-cTnI的升高與其他炎癥生物標(biāo)志物[D-二聚體、鐵蛋白、白細(xì)胞介素6(intedeukin-6,IL-6)、LDH]一致，這可能反映了細(xì)胞因子風(fēng)暴或繼發(fā)性噬血細(xì)胞增多，而不是孤立的心肌損傷[13]。

另一方面，還有少部分COVID-19患者開始就以急性心肌炎或暴發(fā)性心肌炎等心臟癥狀發(fā)病。Zeng等[14]描述了1例男子發(fā)病早期就表現(xiàn)為嚴(yán)重的呼吸困難和暴發(fā)性心肌炎。超聲心動(dòng)圖顯示左心室功能障礙(射血分?jǐn)?shù)32%，左心室舒張末期內(nèi)徑6.1 cm)，生物標(biāo)志物升高(cTnI:11.37 g/L,IL-6:272.40 ng/L)，床旁胸片顯示典型的磨玻璃樣改變。在接受抗病毒治療和機(jī)械生命支持后，射血分?jǐn)?shù)和生物標(biāo)志物恢復(fù)正常。以上結(jié)果顯示心臟是繼肺之后的第二個(gè)受累靶器官，心臟損害不僅表現(xiàn)為心肌損傷標(biāo)志物的異常，還表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)和功能的損傷。在臨床中要更加重視心臟損傷情況，早做決策，早行處理。

4 COVID-19相關(guān)心肌損傷可能的機(jī)制

COVID-19相關(guān)心肌損傷的具體機(jī)制尚不明確，但可能的機(jī)制如下：①免疫反應(yīng)失調(diào)引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴：SARS-CoV-2感染后激活輔助型T細(xì)胞CD4+，繼而產(chǎn)生粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)和IL-6等，GM-CSF繼續(xù)激活CD14+、CD16+炎癥單核細(xì)胞，促使更多炎癥因子釋放，最終形成細(xì)胞因子風(fēng)暴。細(xì)胞因子可直接導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷和凋亡[11]。②氧供需失衡相關(guān)的損傷：因肺部感染而誘發(fā)低氧血癥、呼吸衰竭、休克或低血壓等導(dǎo)致心肌供氧不足，使細(xì)胞發(fā)生酸中毒，直接導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。③血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin-converting enzyme 2,ACE2)下調(diào)介導(dǎo)的損傷：SARS-CoV-2通過(guò)刺突蛋白入侵宿主細(xì)胞，當(dāng)刺突蛋白與ACE2結(jié)合后，引起ACE2表達(dá)下調(diào)。ACE2下調(diào)導(dǎo)致ACE2/AngⅡ/AT1和ACE2/Ang(1-7)/Mas軸失衡，導(dǎo)致相應(yīng)靶器官損傷[15]。④病毒的直接損傷:SARS-CoV-2感染是由于病毒表面刺突蛋白經(jīng)跨膜絲氨酸蛋白酶2激活后與人類體內(nèi)ACE2受體結(jié)合而引起的。ACE2主要在肺組織Ⅱ型肺泡細(xì)胞表達(dá)，這可能是病毒首先進(jìn)入肺部主要的原因。由于心肌細(xì)胞也廣泛表達(dá)ACE2受體，大量SARS-CoV-2可能與ACE2結(jié)合后直接損傷心肌細(xì)胞[16]。

5 COVID-19合并心肌損傷的治療

5.1針對(duì)COVID-19的處理

5.1.1抗病毒和抗瘧疾藥物 瑞德西韋是一種廣譜抗病毒藥物，通過(guò)充當(dāng)核苷酸類似物阻斷RNA復(fù)制。其最初用于治療埃博拉病毒，后被證實(shí)在體外具有抗SARS-CoV-2的活性。但是，迄今為止證明瑞德西韋在COVID-19中有效的唯一臨床證據(jù)是一份病例報(bào)告[17]。洛匹那韋和利托那韋是人類免疫缺陷病毒蛋白酶抑制劑，在體外已被證明對(duì)SARS-CoV的抗病毒作用，并降低了非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物感染MERS-CoV病毒載量[18]。Elfiky[19]建立SARS-CoV-2的RNA依賴的RNA聚合酶(the RNA-dependent RNA polymerase,RdRp)模型，驗(yàn)證了利巴韋林和瑞德西韋等藥物可以與SARS-CoV-2的RdRp結(jié)合。利巴韋林和瑞德西韋等藥物可能作為SARS-CoV-2潛在的治療藥物。但以上實(shí)驗(yàn)均未轉(zhuǎn)化為臨床，仍需要大量的基礎(chǔ)研究才能確定其療效。

氯喹和羥氯喹不僅是抗瘧疾藥物，在體外對(duì)SARS-CoV-2均有抑制作用。氯喹和羥氯喹通過(guò)增加細(xì)胞與病毒結(jié)合所需要pH值以及干擾病毒侵入的細(xì)胞受體的糖基化來(lái)阻止病毒感染[20]。其所需要給予的濃度與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療濃度大致相同(氯喹2次/d，每次500 mg;羥氯喹2次/d，每次600 mg)。但是Tang等[21]研究的一份報(bào)告并不支持將羥氯喹持續(xù)用于輕度到中度COVID-19患者，并且長(zhǎng)期服用羥氯喹的患者臨床癥狀未見(jiàn)明顯改善，不良事件發(fā)生率明顯高于未服用的患者。盡管最近有關(guān)羥氯喹的試驗(yàn)在設(shè)計(jì)和執(zhí)行方面有所改善，但有效性的證據(jù)仍不足，有必要進(jìn)一步評(píng)估其在COVID-19中的價(jià)值。

5.1.2免疫球蛋白和抗IL-6抗體 眾所周知，免疫球蛋白發(fā)揮作用的基本原理取決于兩個(gè)機(jī)制：病毒中和和免疫調(diào)節(jié)。前者通過(guò)收集痊愈患者血清，篩選中和病毒抗體，以治療重癥患者。這種被動(dòng)抗體療法可以中和SARS-CoV-2，進(jìn)而減輕疾病的發(fā)展。并且如果及早使用，獲益可能更大[22]。Shen等[23]將5例COVID-19恢復(fù)期患者的血漿輸入COVID-19重癥患者后可明顯改善其臨床預(yù)后。但由于樣本量過(guò)少，缺乏前瞻性臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，仍需要大量的研究支持此方案。另一方面，靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)療法更多依賴健康供體的多克隆抗體。IVIG通過(guò)免疫調(diào)節(jié)抑制SARS-CoV-2導(dǎo)致的細(xì)胞因子風(fēng)暴，抑制過(guò)度的炎癥反應(yīng)而減輕患者的癥狀[24]。托珠單抗是用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的IL-6受體拮抗劑。Klopfenstein等[25]發(fā)現(xiàn)加用托珠單抗降低了COVID-19患者的ICU入住率和CFR。托珠單抗可能是治療危重癥COVID-19患者的關(guān)鍵藥物之一。

5.1.3糖皮質(zhì)激素 SARS-CoV-2引起的致死性肺炎往往是由于體內(nèi)不可控制的免疫反應(yīng)和細(xì)胞因子風(fēng)暴造成的。盡管糖皮質(zhì)激素具有抑制炎癥的作用，但并沒(méi)有改善SARS和MERS疫情期間的預(yù)后，反而延緩病毒清除，增加繼發(fā)性感染的發(fā)生率[26]。盡管缺乏臨床療效證據(jù)，COVID-19疫情期間糖皮質(zhì)激素中仍在頻繁使用。但是無(wú)論隨機(jī)試驗(yàn)、薈萃分析還是既往的病例對(duì)照研究表明，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素?zé)o法使SARS-CoV-2感染患者獲益，而且他們更有可能因這種治療而受到傷害[27]。

5.2針對(duì)心肌損傷的治療要點(diǎn) 基于COVID-19相關(guān)心肌損傷的具體機(jī)制尚未明確，所以COVID-19治療尚無(wú)特效抗病毒藥物，但是積極的預(yù)防仍是最佳策略。COVID-19相關(guān)心肌損傷患者臨床表現(xiàn)差異很大，需按照《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[28]和《新型冠狀病毒肺炎相關(guān)心肌損傷的臨床管理專家建議(第一版)》[29]，結(jié)合目前現(xiàn)有的研究成果，總結(jié)了目前相關(guān)的治療措施。

5.2.1監(jiān)護(hù) COVID-19相關(guān)心肌損傷患者常以呼吸困難合并胸悶或胸痛為首發(fā)癥狀，肺部感染常掩蓋心肌損傷的癥狀，導(dǎo)致漏診。COVID-19患者控制液體平衡，檢測(cè)心電、血氧飽和度、血壓、呼吸頻率等重要生命指標(biāo)。多次檢查動(dòng)態(tài)心電圖及心肌酶學(xué)、炎癥因子和床旁胸片和超聲心電圖，以便加強(qiáng)對(duì)心臟功能和心肌損傷的檢測(cè)[28]。

5.2.2一般治療 ①給予氧療措施，包括鼻導(dǎo)管、面罩給氧和經(jīng)鼻高流量氧療；②改善心肌能量代謝：給予磷酸肌酸鈉、輔酶、曲美他嗪等；③抑制肺部氧化應(yīng)激：給予維生素C可以抑制肺部炎癥的氧化應(yīng)激，減輕炎癥過(guò)度反應(yīng)；④對(duì)癥治療：若COVID-19合并心肌損傷患者出現(xiàn)心力衰竭、心肌梗死、心律失常等，根據(jù)臨床的癥狀和檢查進(jìn)行相關(guān)對(duì)癥治療[29]。

5.2.3生命支持治療 重型及危重型患者根據(jù)實(shí)際情況盡早給予生命支持治療。①呼吸支持治療：當(dāng)患者接受標(biāo)準(zhǔn)氧療后呼吸窘迫和低氧血癥無(wú)法緩解，應(yīng)該盡早給予呼吸支持治療。呼吸機(jī)輔助治療可以改善肺功能的同時(shí)減少心臟做功。若患者存在人機(jī)不同步，可適當(dāng)給予鎮(zhèn)靜及肌肉松弛劑。②循環(huán)支持治療：若嚴(yán)重心肌損傷在充分液體復(fù)蘇的基礎(chǔ)上，改善微循環(huán)使用血管活性藥物仍無(wú)效，考慮體外膜肺氧合[28]。

5.2.4積極干預(yù)基礎(chǔ)疾病 COVID-19合并基礎(chǔ)病如冠心病、高血壓和糖尿病患者CFR遠(yuǎn)高于無(wú)合并癥患者[13]，因此控制COVID-19發(fā)展的同時(shí)應(yīng)積極治療基礎(chǔ)疾病。對(duì)于冠心病患者應(yīng)量身定制的給予相關(guān)藥物，如阿司匹林、他汀類藥物、β受體阻滯劑、硝酸酯類等[30]。目前還沒(méi)有證據(jù)表明高血壓與COVID-19的預(yù)后有關(guān)，也沒(méi)有證據(jù)表明血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑的使用在COVID-19大流行期間是有害或有益的。目前，確診高血壓患者應(yīng)繼續(xù)使用當(dāng)前藥物以控制血壓，不應(yīng)停止使用，并且要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓[31]。COVID-19合并糖尿病患者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖和尿酮變化，良好的血糖控制也可以減少細(xì)菌性肺炎的機(jī)會(huì)?？诜堤撬幍膭┝靠赡苄枰獪p少，同時(shí)應(yīng)避免使用可能導(dǎo)致低血糖的降糖藥。重癥肺炎患者需停止口服二甲雙胍和鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑，換用胰島素治療[32]。

5.2.5其他 針對(duì)SARS-CoV-2的疫苗和單克隆抗體正在開發(fā)中。截至2020年4月8日，全球COVID-19疫苗研發(fā)領(lǐng)域包括115種候選者，其中78種已確認(rèn)有效。多數(shù)疫苗已進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)的階段，如mRNA-1273、Ad5-nCoV、INO-4800、LV-SMENP-DC、Pathogenspecific aAPC等。隨著技術(shù)的革新，最早可能在2021年獲得疫苗[33]。細(xì)胞療法同樣可能為COVID-19患者帶來(lái)巨大的獲益。間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cell，MSC)是具有免疫調(diào)節(jié)特性的體細(xì)胞祖細(xì)胞。Leng等[34]研究發(fā)現(xiàn)MSC治療可通過(guò)改善微環(huán)境，抑制免疫系統(tǒng)過(guò)度激活，促進(jìn)內(nèi)源性組織修復(fù)，進(jìn)而改善COVID-19患者臨床癥狀。并且MSC細(xì)胞在肺內(nèi)積聚，可改善肺組織微環(huán)境，保護(hù)肺泡上皮細(xì)胞，防止肺纖維化，改善肺功能。由于樣本較少，納入COVID-19患者病情較輕，無(wú)法判斷是臨床改善還是自愈導(dǎo)致的結(jié)果，但MSC移植的積極作用是值得肯定。

6 結(jié) 語(yǔ)

COVID-19合并CVD在臨床很常見(jiàn)，這些患者的發(fā)病率和病死率較高。SARS-CoV-2感染導(dǎo)致的心肌損傷與病情進(jìn)展和預(yù)后密切相關(guān)。臨床上COVID-19合并心肌損傷診斷不能只依賴心肌損傷標(biāo)志物，還要結(jié)合心電圖、影像學(xué)等。因此，在COVID-19救治過(guò)程中應(yīng)積極評(píng)估心臟的功能狀態(tài)，密切關(guān)注心肌損傷患者，給予早期有效的臨床干預(yù)。另外，關(guān)于COVID-19相關(guān)心肌損傷的進(jìn)一步研究需要未來(lái)更多的臨床隨機(jī)對(duì)照研究以提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。