肺高血壓與代謝綜合征關系研究進展

王婷婷(綜述)，李廣平，富華穎(審校)

(天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院心臟科，天津 300211)

肺高血壓(pulmonary hypertension,PH)是指肺循環(huán)壓力進行性升高，通過右心導管測量的靜息時平均肺動脈壓(mean pulmonary arterial pressure,mPAP)升高25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或以上，并可能導致右心室衰竭甚至死亡。隨著對PH臨床認識的增加以及新的治療進展，PH患者的短期生存率已經(jīng)提高，但PH仍具有較高的發(fā)病率和病死率。代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)是多種代謝紊亂疾病的總稱，核心特征包括胰島素抵抗(insulin resistance,IR)、肥胖(特別是中心性肥胖)、三酰甘油、低高密度脂蛋白和血糖水平異常。研究顯示，MS與PH關系密切，MS可能是PH發(fā)生發(fā)展的重要危險因素。本文對MS和PH的關系及相關機制予以綜述。

1 PH

PH的肺血管重塑增加了右心室后負荷，降低右心室功能并導致右心室衰竭。PH患者臨床表現(xiàn)為呼吸困難，運動耐力下降，勞累性暈厥及右心衰竭導致的死亡[1]。病理上，PH的特征是閉塞性動脈病，肌型肺小動脈叢樣病變，伴有強烈的肺血管收縮，肺的內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞的異常增殖以及血管內(nèi)血栓的形成。目前對于PH的診斷，右心導管檢查為金標準，靜息時平均肺動脈壓26～35 mmHg為輕度PH，36～45 mmHg為中度，>45 mmHg為重度。超聲心動圖診斷標準為肺動脈收縮壓≤36 mmHg可排除，37～50 mmHg可疑，>50 mmHg可能性大，當無肺動脈瓣狹窄時，肺動脈收縮壓可通過三尖瓣收縮期反流壓差與右心房壓力之和計算得出[2]。

2 MS

代謝綜合征是指包括IR、中心性肥胖、脂質(zhì)紊亂和血糖異常的一類綜合征，這些異常同樣發(fā)生在PH患者中，是研究MS與PH的關鍵。此外，與MS有關的炎癥，如各種促炎性因子的升高是導致PH中肺血管重塑的重要因素。

3 代謝綜合征導致PH

3.1PH患者中代謝綜合征的患病率 雖然MS對全身血管的影響已被廣泛研究，但對肺血管的影響卻知之甚少。Zamanian等[3]的報告初步表明與867例進行全國健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查的非糖尿病患者相比，PH患者IR的患病率更高(45.7%比21.5%)。Ussavarungsi等[4]對1 287例PH診斷組中MS的患者進行回顧性分析，其中39%的PH患者合并MS，且第二類和第三類PH的患病率較高。Meng等[5]的最近研究表明，與正常飲食(15%的脂質(zhì)/千卡)的小鼠相比，高脂飲食(60%的脂質(zhì)/千卡)20周后，36個中有12個小鼠品系的右心室收縮壓增加了20%以上，再以其中AKR/J品系小鼠進行進一步的模型開發(fā)，高脂飲食治療的AKR/J小鼠可觀察到左、右心室肥大，結(jié)果表明，接受高脂飲食的AKR/J小鼠會逐漸發(fā)展為與MS相關的射血分數(shù)保留型心力衰竭的PH。

3.2代謝綜合征促進PH發(fā)生發(fā)展 左心疾病所致的PH或第2類PH是全球范圍內(nèi)最普遍的PH形式，通常與MS相關。在左心疾病導致的PH患者中，有12%～13%的患者顯示肺血管重構與預后不良有關。

Ranchoux等[6]應用主動脈束縛(supra-coronary aortic banding,SAB)方法的心室舒張功能障礙的大鼠模型，通過高脂飲食和奧氮平治療相結(jié)合誘導了MS，結(jié)果顯示只有使用高脂飲食、奧氮平或兩者聯(lián)合治療的主動脈束縛動物右心室收縮功能下降。而且與SAB相比，SAB+MS大鼠的血流動力學參數(shù)較差，并伴有肺動脈平滑肌細胞增殖，肺血管阻力顯著增加以及遠端肺動脈血管重構，且達到PH的診斷標準。因此，MS加重了左心疾病引起的PH。研究顯示，與未進行SAB手術處理的對照組相比，SAB手術大鼠的PH嚴重程度與異位脂肪積累和脂肪因子瘦素水平呈正相關，說明異位脂肪積累可能是MS加重左心疾病所致PH的原因，但有待于進一步的研究證實。

3.3IR引起PH 盡管IR的內(nèi)皮功能障礙和全身血管疾病并發(fā)癥之間的關系研究較久，而其對肺血管系統(tǒng)影響的研究較少。動物模型首先提示IR可能會引起特發(fā)性PAH，Hansmann等[7]研究載脂蛋白E(apolipoprotein E,apoE)基因缺陷的小鼠模型結(jié)果顯示，被高脂飲食喂養(yǎng)的apoE-/-小鼠先后發(fā)生IR和PH，且給予羅格列酮會使得PH得到逆轉(zhuǎn)，羅格列酮屬于胰島素增敏劑，這提示改善IR有助于改善肺血管異常。West等[8]研究顯示，骨形態(tài)生成蛋白2型受體(bone morphogenetic protein receptor-2,BMPR-2 )突變的轉(zhuǎn)基因小鼠，在誘導早期即出現(xiàn)IR，高脂飲食后IR加重并出現(xiàn)了PAH。Heresi等[9]更是對特發(fā)性PAH患者進行了胰島素和葡萄糖代謝的直接測量，他們評估了14例特發(fā)性PAH患者和14名年齡，性別，血壓和體重指數(shù)相匹配的對照組的IR和β細胞功能，結(jié)果顯示特發(fā)性PAH患者的葡萄糖耐量下降，胰島素分泌減少。Nagy等[10]最近卻表示并沒有在明顯的特發(fā)性PAH患者中檢測到IR的跡象，研究者認為之前的大多數(shù)研究均納入了病情危重的患者，這可能對胰島素敏感性有所影響，此外，可能與先前的研究依賴IR的替代標志物而不是直接標志物評估胰島素敏感性有關。

3.4肥胖與PH 肥胖癥是一種全球流行病，已知會增加罹患心血管疾病的風險。大量研究表明，肥胖與PH的發(fā)生相關，在肥胖和超重人群中觀察到了PAH。尸檢記錄的回顧性研究顯示，肥胖個體中有很大比例(44%)表現(xiàn)出亞臨床PAH，即肺動脈管壁增粗，顯示肺循環(huán)體內(nèi)多余的脂肪可能與PH病理變化有關[11]。Irwin等[12]研究顯示高脂喂養(yǎng)DR/DIO大鼠或過量喂養(yǎng)Zucker脂肪大鼠引起肺動脈重塑和肺動脈壓力升高。

3.5高血糖與PH Movahed等[13]證明了在糖尿病患者中，PH的患病率明顯高于非糖尿病患者。研究顯示，與HbA1c<6.0%的PH患者相比，HbA1c較高(>6.0%)的PH患者表現(xiàn)出較短的6分鐘步行距離(six minutes walking distance,6MWD)[14]。Richter等[15]還顯示了慢性血栓栓塞性肺高血壓(chronic thromboembolic pulmonary hypertension,CTEPH)患者中HbA1c濃度與mPAP之間呈正相關，與6MWD和心臟指數(shù)之間呈負相關。

4 代謝綜合征引起PH的可能機制

4.1IR致胰島素信號通路異常 正常情況下，胰島素發(fā)揮作用有兩條信號轉(zhuǎn)導通路：①胰島素與胰島素受體結(jié)合后，通過酪氨酸磷酸化產(chǎn)生的胰島素受體底物(insulin receptor substrate,IRS)，經(jīng)過IRS下游信號途徑，如磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)，引發(fā)蛋白激酶B(protein kinase-B,PKB)的級聯(lián)反應，引起生物學效應，包括基因的轉(zhuǎn)錄和表達、糖原及蛋白質(zhì)的合成等；②胰島素與胰島素受體的結(jié)合為Grb2/SOS提供識別位點，活化下游Ras蛋白，觸發(fā)有絲分裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated proteinkinase,MAPK)系統(tǒng)，即Ras/Raf/MEK/ERK信號通路，使得轉(zhuǎn)錄因子活化，從而促進細胞增殖分化相關基因的表達。

在血管內(nèi)皮細胞(vascular endothelial cell, VECs)中，上述PI3K/PKB信號通路會使得內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)的表達增加，從而誘導NO產(chǎn)生釋放，促進血管舒張，并抑制血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cells，VSMC)的增殖；而MEK/ERK信號通路合成釋放內(nèi)皮素1(endothelin-1,ET-1)促進VSMC的增殖和遷移[16-17]。目前觀點表明，胰島素的正效應，即血管舒張和抗炎是由經(jīng)典的PI3K/PKB途徑介導的，而負效應是由MEK介導的ERK途徑產(chǎn)生的。

在IR狀態(tài)下，選擇性地使胰島素信號IRS/PI3K/PKB通路活性減低，導致eNOS表達降低，NO產(chǎn)生釋放減少；相反，MAPK系統(tǒng)的活性卻未受影響或增強，使得ET-1產(chǎn)生增加，NO與ET-1的生成比例失衡，血管緊張性明顯增高，同時促進VSMCs的異常增殖，導致血管重塑[17]。

4.2BMP2/PPAR-γ/ApoE/脂聯(lián)素軸的異常 骨形態(tài)生成蛋白2(bone morphogenetic protein-2,BMP-2)主要在組織穩(wěn)態(tài)及細胞增殖方面起作用，PAH的可遺傳形式通常是由BMPR-2基因突變引起。BMP-2及其下游分子過氧化物酶體增殖活化受體(peroxisome proliferator-activated receptor-γ,PPAR-γ)、apoE和脂聯(lián)素抑制SMC增殖。在SMCs中，PPAR可促進低密度脂蛋白受體相關蛋白(low density lipoprotein receptor associated protein,LRP)和其他抑制生長/促凋亡基因的表達；PPAR也可增加下游apoE和脂聯(lián)素的表達抑制肺動脈平滑肌細胞(pulmonary artery smooth muscle cells,PASMCs)增殖，apoE通過與LRP結(jié)合，降解LRP/PDGFR/PDGF-BB復合體，抑制MAPK通路和促生長基因的表達，當apoE缺乏時，會使得MAPK通路異常活化，刺激PASMCs增殖和遷移，導致PH的發(fā)生[18-19]。脂聯(lián)素可抑制PDGF-BB與受體結(jié)合，從而降低MAPK活化，此外脂聯(lián)素還可改變PPAR-γ受體的肺表達，并影響ApoE的循環(huán)水平[20]。且脂聯(lián)素與空腹胰島素水平以及三酰甘油等血脂水平呈負相關[21]。

上述Hansmann及West的小鼠模型實驗均提示，BMP2/PPAR-γ/脂聯(lián)素/ApoE軸在IR和PAH均發(fā)揮重要作用，為二者的相關機制提供了另一條重要的線索。

4.3肥胖 研究表明肥胖是導致成人和兒童阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea,OSA)最重要的危險因素[22-23]，而OSA屬于Ⅲ類PH。此外，肥胖低通氣綜合癥(obesity hypoventilation syndrome,OHS)患者伴發(fā)PH更為常見和嚴重，OHS指肥胖患者的慢性通氣不足和低氧血癥的狀態(tài)。OSA和OHS相關的低氧血癥、高碳酸血癥、酸中毒等導致缺氧性肺血管收縮和肺小動脈重構。

傳統(tǒng)觀點認為，與肥胖相關的PH主要是由于過度肥胖引起的機械負荷增加，即患者胸腔、腹腔內(nèi)增多的脂肪組織使得胸腔內(nèi)容積減小，膈肌運動受限，從而導致短暫或慢性通氣不足。近年來提出肥胖的代謝和炎性因子的異常改變也可能在PH的發(fā)展中起作用[24]。

肥胖狀態(tài)下，脂肪組織的脂解作用增強，游離脂肪酸(free fatty acids,FFA)以及瘦素向循環(huán)中的釋放增加。FFA可選擇性抑制PI3K/PKB胰島素信號通路，使得NO產(chǎn)生減少[20]，F(xiàn)FA升高還會使得線粒體產(chǎn)生大量活性氧(reactive oxygen species,ROS)，引起肺血管重塑[25]。瘦素作為一種脂肪因子，其表達增加會促進新內(nèi)膜形成，除循環(huán)中瘦素水平增加外，血管周圍脂肪組織中瘦素的過表達也會促進新內(nèi)膜的形成。在細胞培養(yǎng)研究中，瘦素已顯示出誘導血管平滑肌細胞增殖和遷移的作用[26]。

肥胖引起的局部炎癥反應主要發(fā)生在血管周圍脂肪組織(perivascular adipose tissue,PVAT)中，在肥胖人群中，PVAT釋放的腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)會增加ET-1和ET-1A受體的表達，并抑制NO釋放[24]，同樣導致血管緊張性增高。肥胖也會使得PPAR-γ、apoE以及脂聯(lián)素水平降低，從而引起PDGF/MAPK通路的活化，使促生長基因的表達增加，刺激PASMCs的增殖和遷移，導致肺血管重構及PH的發(fā)生[20]。

4.4炎癥 研究發(fā)現(xiàn)IR和PH的代謝病理變化伴有慢性、低度炎癥反應[27]。在脂肪、肝、骨骼肌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等胰島素作用的靶組織以及肺血管中均觀察到了炎癥途徑的激活，所以炎癥在兩者之間所起的作用不可忽視。

IR狀態(tài)下，多種炎癥因子產(chǎn)生增加，如白細胞介素1/6(interleukin-1/6,IL-1/6) 、TNF-α 、C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)等表達增加。活化T細胞的核因子(nuclear factor of activated T cells, NFAT)被認為是PH中多種炎癥相關信號通路的關鍵整合因子，PH中炎癥相關的重構可能與NFAT的廣泛性激活有關，抑制NFAT能否逆轉(zhuǎn)PH血管重構的進展仍有待研究[24]。IL-1可使成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor,FGF)-213、FGF-2和IL-6的產(chǎn)生增多，并在介導PH肺血管平滑肌樣細胞和成纖維細胞的增殖反應中發(fā)揮不可或缺的作用[28]。IL-6過表達的小鼠會自發(fā)產(chǎn)生PH和肺血管重塑，相反，IL-6的耗竭會通過阻斷肺動脈重塑和非巨噬細胞的積聚減輕PH[29]，實驗表明，IL-6激活信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄因子3(signal transduction and transcription factor 3,STAT3)增加PASMCs增殖，足以誘導嚙齒動物模型的PH[6]。TNF-α可選擇性地降低BMPR2轉(zhuǎn)錄，破壞了BMP信號傳導致PASMCs增殖[30]。CRP可刺激PASMCs產(chǎn)生IL-6和MCP-1，激活NF-κB信號通路，啟動細胞增殖過程[31]。

4.5高血糖 Alamri等[32]證明了高葡萄糖不僅能誘導細胞增殖，而且還使ROS的含量升高，包括超氧化物和H2O2的含量。此外，高血糖生成活性氧的增多，會激活血管內(nèi)皮細胞中的蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)，從而減少NO的產(chǎn)生[33]， PKC的激活也會抑制前列環(huán)素。研究證明高血糖也會抑制eNOS，從而減少NO的產(chǎn)生。

5藥物治療

5.1二甲雙胍 二甲雙胍是一種降低肝糖原分解的抗糖尿病藥物。研究表明，它可以逆轉(zhuǎn)IL-6誘導的癌細胞中STAT3的激活，據(jù)報道二甲雙胍對癌細胞和平滑肌細胞都有著抗增殖作用[34-35]。Ranchoux等[6]研究結(jié)果顯示二甲雙胍靶向IL-6/STAT3通路改善了PH-LHD，二甲雙胍可降低巨噬細胞的積累、IL-6水平和STAT3的活化，也可顯著降低內(nèi)臟和縱隔脂肪沉積和血漿瘦素水平，卻不能顯著改善葡萄糖耐量或血漿LDL水平，結(jié)果表明IL-6/STAT3通路是一個潛在的治療靶點。

5.2PPAR受體激動劑 噻唑烷二酮類藥物是公認的胰島素增敏劑，如羅格列酮、吡格列酮可通過激活PPAR抑制小鼠PASMCs的增殖，從而逆轉(zhuǎn)PH患者的肺部代謝變化，揭示了一種預防肺動脈高壓患者右心室衰竭死亡的潛在療法。PPAR-γ是血管細胞中一種重要的代謝調(diào)節(jié)因子，在嚴重PH大鼠模型中，口服PPAR受體激動劑吡格列酮完全逆轉(zhuǎn)了PH和肺血管重塑，阻止了右心室衰竭的進展，也可預防PH模型大鼠心肌細胞的脂質(zhì)毒性和線粒體紊亂[36]。且PPAR受體激動劑可以改善BMPR-2突變引起的PAH，有很大的治療潛力。

5.3胰高血糖素樣肽1(glucagon like peptide-1,GLP-1) Roan等[37]研究提示合成的GLP-1可通過降低肺動脈中層厚度和血管收縮，從而降低野百合堿誘導的PH大鼠的右心室收縮壓和肺血管重塑。且GLP-1類似物利拉魯肽可通過激活GLP-1受體發(fā)揮同樣作用，此外，利拉魯肽還可抑制生長因子所誘導的ERK的磷酸化[38]。

5.4他汀類藥物 他汀類藥物是研究最多的藥物，其不僅用于控制血脂水平，還可作為血管保護藥物恢復內(nèi)皮功能。他汀類藥物可抑制內(nèi)皮中氧化酶(如NADPH氧化酶)的活性和促炎性轉(zhuǎn)錄途徑，同時增強了eNOS的表達和活性，還改善了其酶促偶聯(lián)，使得NO生物利用度增加、內(nèi)皮功能改善[39]。而對他汀類藥物治療PH仍有一些爭議，有一些臨床試驗顯示他汀類藥物對PH患者有益，而有一些試驗則表明他汀類藥物對PH患者疾病的進展無關無影響[40]。

MS特征如IR、肥胖、血脂異常和高血糖可通過多種機制參與PH的發(fā)生、發(fā)展，然而MS與PH的相關機制尚存在諸多不明之處，進一步明確機制有望降低PH發(fā)生的風險及PH新的治療靶點或臨床管理策略。