術(shù)后認(rèn)知功能障礙影響因素的研究進(jìn)展

肖瑩瑩(綜述)，楊進(jìn)國(guó)(審校)

(湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬?lài)?guó)藥東風(fēng)總醫(yī)院麻醉科，湖北 十堰 442001)

我國(guó)人口老齡化日益嚴(yán)重，根據(jù)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局2019年最新人口數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)60歲及65歲以上的老年人口分別占總?cè)丝诘?8.1%和12.6%。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，越來(lái)越多的老年患者因疾病選擇外科手術(shù)治療，而手術(shù)麻醉帶來(lái)的并發(fā)癥如術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)也日益受到患者和醫(yī)務(wù)人員的關(guān)注。醫(yī)學(xué)不僅僅是簡(jiǎn)單的治病，而是要關(guān)注患者這一整體，其術(shù)后生活質(zhì)量也應(yīng)該得到足夠地重視。POCD臨床上主要表現(xiàn)為焦慮、人格改變、記憶受損以及注意力和信息處理能力降低，目前沒(méi)有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要靠神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試量表進(jìn)行評(píng)估，常用的量表包括簡(jiǎn)易智能量表、韋氏成人智力量表和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表等。POCD的發(fā)病機(jī)制并不完全清楚，可能包括神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激、自噬障礙、突觸功能受損以及神經(jīng)缺乏營(yíng)養(yǎng)支持等[1]。POCD的影響因素涉及患者自身、手術(shù)、麻醉和術(shù)后疼痛等多個(gè)方面，圍繞著患者整個(gè)圍術(shù)期，了解其影響因素有助于臨床醫(yī)生及早的識(shí)別高危患者，早期進(jìn)行預(yù)防和干預(yù)以降低POCD發(fā)生率?，F(xiàn)就近年來(lái)關(guān)于POCD影響因素的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 術(shù)前患者因素

1.1高齡 目前與POCD最密切相關(guān)的影響因素是年齡增長(zhǎng)，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)年齡在61～70歲組和71～80歲組POCD發(fā)生率分別為20.5%和40.9%，而80歲以上組POCD發(fā)生率可達(dá)100%[2]。老年人之所以POCD發(fā)生率較高，一方面與其正常衰老過(guò)程有關(guān)，另一方面則是手術(shù)麻醉打擊。老年人在許多器官系統(tǒng)中出現(xiàn)生理儲(chǔ)備能力降低的情況，包括心、肺、腎、腦等器官，增加了其對(duì)外界打擊的脆弱性。尤其是腦生理功能的改變?cè)诶夏昊颊逷OCD中發(fā)揮重要作用。腦容量和白質(zhì)的完整性隨著年齡增長(zhǎng)而降低。此外，腦血流量也隨著年齡增長(zhǎng)而降低，影響神經(jīng)細(xì)胞正常功能。牙齒脫落后咀嚼功能障礙引起咀嚼傳入刺激顯著減少，導(dǎo)致腦血流量降低，而腦血流量降低在一定程度上增加了海馬興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的濃度，產(chǎn)生興奮性神經(jīng)毒性，導(dǎo)致海馬神經(jīng)元凋亡和減少，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[3]?？寡趸瘎┕入赘孰臐舛入S著年齡增長(zhǎng)而降低，導(dǎo)致進(jìn)入線粒體的底物不完全氧化，導(dǎo)致電子傳遞鏈中的電子泄露，從而增加活性氧生成，年齡相關(guān)氧化還原失衡可能導(dǎo)致N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸受體功能減退和突觸傳遞的改變，引起認(rèn)知功能衰退[4]。血腦屏障功能對(duì)維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，Yang等[5]研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)麻醉后，18個(gè)月齡小鼠血腦屏障的通透性高于9個(gè)月齡小鼠，提示手術(shù)麻醉可能導(dǎo)致年齡相關(guān)的血腦屏障功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致年齡有關(guān)的認(rèn)知障礙。因此，年齡相關(guān)的腦血流量降低、氧化還原失衡和血腦屏障通透性改變等都是導(dǎo)致老年患者易發(fā)生POCD的重要因素。

1.2受教育程度與術(shù)前認(rèn)知狀態(tài) 受教育程度是最常用的認(rèn)知儲(chǔ)備指標(biāo)，研究發(fā)現(xiàn)受教育時(shí)間每增加1年，發(fā)生POCD的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)降低10%[6]，可能與高教育水平者能夠更好的補(bǔ)償大腦病理改變有關(guān)。認(rèn)知功能障礙不僅存在于術(shù)后，也可發(fā)生在圍手術(shù)期的任何一個(gè)階段，一項(xiàng)前瞻性研究表明，術(shù)前存在認(rèn)知功能障礙者，髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后7 d和3個(gè)月POCD發(fā)生率顯著增加[7]，提示術(shù)前認(rèn)知狀態(tài)對(duì)POCD有很好的預(yù)測(cè)作用。

1.3不良生活方式 不良生活習(xí)慣(如酗酒)會(huì)增加老年患者POCD發(fā)生率，可能與酒精相關(guān)性腦損傷有關(guān)[8]。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前吸煙史可能降低老年患者短期POCD發(fā)生率，可能與尼古丁介導(dǎo)的膽堿能抗炎通路激活并抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥因子釋放有關(guān)[9]。雖然有研究表明，尼古丁可能改善短期認(rèn)知功能，但是其同樣可通過(guò)其他方式對(duì)認(rèn)知功能造成負(fù)面影響，如導(dǎo)致海馬細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等[10]。此外，煙草中含有的其他有毒物質(zhì)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷也不容忽視。

1.4術(shù)前合并某些疾病 患者術(shù)前合并的某些疾病(如糖尿病、高血壓、維生素D缺乏、睡眠障礙、焦慮和抑郁等)可能對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能產(chǎn)生影響。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，術(shù)前合并糖尿病者發(fā)生POCD的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病者的1.26倍，血糖控制差者，隨著糖化血紅蛋白水平升高，POCD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能進(jìn)一步增加[11]。由于糖尿病可導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變，而手術(shù)打擊可能增加糖尿病患者對(duì)潛在的神經(jīng)病理改變的脆弱性，從而導(dǎo)致糖尿病患者POCD發(fā)生率高于非糖尿病患者。高血壓在老年人群中比較普遍，一項(xiàng)納入24項(xiàng)研究共4 317例患者的Meta分析指出，高血壓與POCD無(wú)顯著相關(guān)性，但是在包含大量男性的樣本中，高血壓顯著增加了POCD發(fā)生率[12]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，年齡在40歲以上的高血壓患者經(jīng)過(guò)抗高血壓治療后顯著提高了認(rèn)知水平，而年齡在40歲以下的高血壓患者無(wú)明顯改變[13]。因此，老年男性合并高血壓控制不佳者可能是發(fā)生POCD的高危人群。維生素D是一種脂溶性維生素，對(duì)維持包括認(rèn)知在內(nèi)的生理功能很重要，其缺乏在老年人群中較為常見(jiàn)。Zhang等[14]報(bào)道了術(shù)前維生素D狀況與老年癌癥患者POCD的相關(guān)性，指出在調(diào)整混雜因素后，術(shù)前維生素D缺乏與POCD風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。因此，預(yù)防性補(bǔ)充維生素D可能對(duì)老年患者POCD有益。患者術(shù)前易出現(xiàn)睡眠障礙，可能會(huì)影響術(shù)后康復(fù)。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前睡眠障礙可通過(guò)引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥和神經(jīng)元損傷加重老年小鼠POCD[15]，此外，術(shù)前睡眠剝奪加重七氟烷吸入后神經(jīng)炎性損傷，與海馬時(shí)鐘基因異常有關(guān)[16]。術(shù)前焦慮和抑郁在手術(shù)患者中經(jīng)常出現(xiàn)，研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前存在抑郁癥狀與心臟手術(shù)后18個(gè)月認(rèn)知功能明顯降低相關(guān)[17]。因此，若患者術(shù)前合并以上疾病，應(yīng)給予適當(dāng)?shù)母深A(yù)，以改善其疾病狀態(tài)。

1.5遺傳因素 遺傳因素對(duì)POCD的發(fā)生也存在一定的作用，如攜帶載脂蛋白E4等位基因的男性在術(shù)后認(rèn)知測(cè)試中表現(xiàn)較女性差，即使在調(diào)整了年齡、教育水平和共患病因素后也是如此[18]。不同血型患者發(fā)生POCD也存在差異，如老年A型血患者發(fā)生早期POCD的風(fēng)險(xiǎn)較高，而O型血患者發(fā)生早期POCD的風(fēng)險(xiǎn)較低，這可能與A型血患者對(duì)有害刺激引起的應(yīng)激反應(yīng)較強(qiáng)有關(guān)[19]。

2 術(shù)中因素

2.1手術(shù)因素 目前多認(rèn)為POCD與無(wú)菌性手術(shù)創(chuàng)傷引起的先天性免疫反應(yīng)和隨之發(fā)生的神經(jīng)炎癥有關(guān)；而且手術(shù)創(chuàng)傷本身會(huì)使機(jī)體產(chǎn)生強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)，糖皮質(zhì)激素水平的增加會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元樹(shù)突棘縮短、丟失和形態(tài)改變，影響突觸可塑性進(jìn)而影響認(rèn)知功能[20]；另外，手術(shù)創(chuàng)傷還會(huì)導(dǎo)致年齡相關(guān)的血腦屏障通透性增加[5]，可能為外周炎癥引起中樞炎癥提供條件。手術(shù)對(duì)POCD的影響主要體現(xiàn)在手術(shù)類(lèi)型方面，盡管醫(yī)療技術(shù)在不斷進(jìn)步，但心臟手術(shù)后POCD發(fā)生率仍然居高不下，可能與心臟手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、創(chuàng)傷大和體外循環(huán)技術(shù)的介入有關(guān)。

2.2腦灌注不足及腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)能力受損 術(shù)中低血壓和栓塞等都可導(dǎo)致腦灌注不足，增加術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。老年患者尤其合并高血壓患者其血管壁彈性差，術(shù)中出血、特殊手術(shù)體位以及麻醉藥物的作用等可導(dǎo)致低血壓的發(fā)生引起腦灌注不足。腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)能力能夠在有限的動(dòng)脈壓力范圍內(nèi)保護(hù)大腦不受低灌注或高灌注的影響，其功能受損可能導(dǎo)致腦缺血或腦充血。Kumpaitiene等[21]在心臟手術(shù)中觀察到單次最長(zhǎng)腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)能力受損的持續(xù)時(shí)間是POCD的危險(xiǎn)因素，同時(shí)表明腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)能力的平均動(dòng)脈壓下限為61.4～69.5 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普遍接受的下限50 mmHg。每例患者腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)能力的下限平均動(dòng)脈壓可能存在個(gè)體差異，對(duì)于某些患者而言，將平均動(dòng)脈壓維持在普遍接受的范圍內(nèi)可能過(guò)低，從而導(dǎo)致了術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。腦灌注不足是導(dǎo)致局部腦氧飽和度降低的因素之一，局部腦氧飽和度反映的是局部大腦氧供需平衡，可由近紅外光譜技術(shù)測(cè)得，其術(shù)中低于60%的持續(xù)時(shí)間是老年患者腰椎術(shù)后POCD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22]。因此，術(shù)中監(jiān)測(cè)局部腦氧飽和度有一定的必要性，可指導(dǎo)術(shù)中麻醉管理。

2.3麻醉因素

2.3.1麻醉藥物 丙泊酚和七氟烷是目前全身麻醉誘導(dǎo)和維持最為常用的鎮(zhèn)靜藥，關(guān)于兩者哪個(gè)改善POCD最有優(yōu)勢(shì)，目前仍無(wú)絕對(duì)定論。Tang等[23]研究表明，丙泊酚可降低血清神經(jīng)元烯醇化酶和S100β的水平而改善心臟術(shù)后認(rèn)知功能。然而在頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)中，與全憑靜脈麻醉相比，使用七氟烷麻醉可維持對(duì)側(cè)半球氧合，抑制腦氧合的不對(duì)稱(chēng)性，改善術(shù)后早期認(rèn)知功能[24]；但是對(duì)于術(shù)前存在睡眠障礙者，則加重了七氟烷麻醉引起的神經(jīng)炎癥，進(jìn)而導(dǎo)致POCD的發(fā)生[16]。這種情況的出現(xiàn)，可能與多種機(jī)制參與了POCD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程有關(guān)，同時(shí)也提示了麻醉藥物的選擇可根據(jù)患者的情況而定。右美托咪定具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制交感活性和擬自然睡眠作用，不僅作為麻醉輔助用藥在臨床應(yīng)用廣泛，也是目前用于研究改善POCD最為熱門(mén)的藥物。研究發(fā)現(xiàn)在頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)中使用右美托咪定可降低術(shù)后短期POCD的發(fā)生，與其減輕炎癥反應(yīng)和增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)有關(guān)[25]；然而Whittington等[26]研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定預(yù)處理呈劑量依賴(lài)性地誘導(dǎo)小鼠tau蛋白過(guò)度磷酸化和聚集，導(dǎo)致其空間記憶損害。上述麻醉藥物可能在某種機(jī)制上對(duì)認(rèn)知功能表現(xiàn)出有益作用，而在另一種機(jī)制上則表現(xiàn)出有害作用，同時(shí)也可能受到使用劑量和其他因素的影響，最終對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能表現(xiàn)出相對(duì)保護(hù)和損害作用。

2.3.2麻醉方式 骨科手術(shù)在老年患者中較為普遍，研究比較老年患者在全身麻醉和區(qū)域麻醉下行膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后POCD的發(fā)生情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，行區(qū)域麻醉的患者術(shù)后第7天表現(xiàn)出較高的神經(jīng)認(rèn)知測(cè)試分?jǐn)?shù)、較低的皮質(zhì)醇和血糖水平、較高的胰島素水平，與其更好的抑制應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)[27]。然而，Mracek等[28]在頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)中卻發(fā)現(xiàn)，與區(qū)域麻醉相比，全身麻醉患者僅在術(shù)后第1天出現(xiàn)了認(rèn)知障礙，術(shù)后第6天恢復(fù)正常。這種差異可能與手術(shù)類(lèi)型和POCD評(píng)估方法不同有關(guān)，關(guān)于麻醉方式對(duì)老年患者術(shù)后遠(yuǎn)期認(rèn)知功能的影響仍有待進(jìn)一步研究，而且可以將患者經(jīng)歷的麻醉次數(shù)考慮在其中。

2.3.3麻醉深度 麻醉深度監(jiān)測(cè)可以指導(dǎo)術(shù)中麻醉用藥，避免麻醉過(guò)深或過(guò)淺而造成血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)，可防止術(shù)中知曉和麻醉藥過(guò)量引起的術(shù)后恢復(fù)延遲。腦電雙頻指數(shù)(bispectral index,BIS)常用于麻醉深度監(jiān)測(cè)。但是，將BIS值控制在何種范圍對(duì)POCD有益目前仍存在爭(zhēng)議。有研究指出，與淺麻醉(BIS值45～60)相比，深麻醉(BIS值30～45)可減少老年患者腹部手術(shù)后短期POCD，抑制術(shù)中應(yīng)激和炎癥反應(yīng)[29]。而且，深麻醉相比于淺麻醉更能夠降低大腦對(duì)氧的需求，從而提高大腦對(duì)缺血缺氧的耐受。但另外一項(xiàng)研究得出了相反的結(jié)論，指出與深麻醉(BIS值40～50)相比，淺麻醉(BIS值55～65)更能降低全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后7 d的POCD發(fā)生率[30]。各研究的手術(shù)類(lèi)型不同、對(duì)深淺麻醉BIS值界定不一、麻醉藥物的干擾和認(rèn)知評(píng)估方法的不統(tǒng)一都有可能導(dǎo)致麻醉深度對(duì)POCD影響的差異，未來(lái)的研究還應(yīng)著眼于麻醉深度對(duì)遠(yuǎn)期POCD影響的大樣本研究。

3 術(shù)后因素

疼痛作為第五大生命體征，日益受到患者和醫(yī)務(wù)人員的重視，手術(shù)后患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的疼痛，有些疼痛甚至轉(zhuǎn)化為慢性疼痛，嚴(yán)重影響患者術(shù)后生活質(zhì)量，與快速康復(fù)理念相違背。術(shù)后疼痛也是引起POCD的重要因素之一，動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后疼痛會(huì)導(dǎo)致大鼠海馬區(qū)與學(xué)習(xí)、記憶和疼痛有關(guān)的N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸受體的2B亞單位表達(dá)降低，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[31]。術(shù)后疼痛也會(huì)導(dǎo)致術(shù)后睡眠障礙或使術(shù)前本存在的睡眠障礙進(jìn)一步加重，而睡眠障礙本身也對(duì)認(rèn)知功能有一定的影響[15]；而且研究表明，圍術(shù)期睡眠剝奪增加了背根神經(jīng)節(jié)Ⅰ型鈣通道的表達(dá)和活性導(dǎo)致術(shù)后疼痛恢復(fù)延遲[32]。如果不給予適當(dāng)?shù)母深A(yù)，可能造成疼痛和睡眠障礙之間惡性循環(huán),進(jìn)而可能誘發(fā)或加重POCD。王炯等[33]對(duì)肺癌根治術(shù)患者行胸椎旁神經(jīng)阻滯明顯減輕應(yīng)激反應(yīng)，緩解術(shù)后疼痛，改善術(shù)后早期認(rèn)知功能。因此，圍術(shù)期進(jìn)行有效地鎮(zhèn)痛干預(yù)對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能是有益的。

4 小 結(jié)

POCD的影響因素涉及圍術(shù)期多個(gè)方面，術(shù)前因素如患者高齡、低教育水平及術(shù)前存在認(rèn)知障礙、遺傳因素和合并的某些疾病等雖然有的不可控或不可逆，但可以警示臨床醫(yī)師這些患者可能是發(fā)生POCD的高危人群，指導(dǎo)醫(yī)師術(shù)中決策；術(shù)中麻醉藥物和麻醉方式如何選擇以及麻醉深度BIS值維持在何種范圍對(duì)POCD最有益目前尚無(wú)絕對(duì)定論，有待多中心大樣本臨床研究進(jìn)一步明確，但是術(shù)中加強(qiáng)監(jiān)測(cè)如局部腦氧飽和度監(jiān)測(cè)可優(yōu)化術(shù)中管理和完善術(shù)后鎮(zhèn)痛可能對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能有益。此外，由于POCD的影響因素眾多，每例患者情況不同，未來(lái)POCD的防治可能需要個(gè)體化。