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    自噬的分子機制及其在心臟驟停腦損傷中的作用研究進(jìn)展

    2021-11-29 16:37:17胡星平秦開秀

    胡星平,秦開秀

    (重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院急診科,重慶 404006)

    心臟驟停是指心臟射血功能突然終止,重要器官出現(xiàn)嚴(yán)重缺血、缺氧,導(dǎo)致生命終止的一種急性疾病。大多數(shù)心臟驟?;颊咚烙诩毙允录蟛糠中呐K驟停死亡發(fā)生在心肺復(fù)蘇成功后的患者中。腦組織對缺血缺氧極其敏感,心臟驟停不僅可損害全身器官系統(tǒng),還可對神經(jīng)系統(tǒng)造成嚴(yán)重?fù)p傷。心臟驟停后腦損傷是導(dǎo)致患者高死亡率的關(guān)鍵因素之一。有證據(jù)表明,心臟驟停腦損傷會引起患者死亡,院外患者死亡率為68%,院內(nèi)患者的死亡率為23%[1]。因此,探討心肺復(fù)蘇后腦損傷的相關(guān)機制,尋找改善神經(jīng)功能新的治療靶點十分必要。自噬廣泛存在于正常的生理過程中,可清除細(xì)胞廢物,促進(jìn)結(jié)構(gòu)重建與細(xì)胞的生長分化,同時也參與多種疾病的病理過程。近年來,自噬作為一種新的程序性細(xì)胞死亡方式,越來越受到國內(nèi)外學(xué)者的重視?,F(xiàn)將自噬與心臟驟?;颊咝姆螐?fù)蘇后腦損傷的機制綜述如下。

    1 自噬

    1962年,Ashford和Porter在顯微鏡下觀察到細(xì)胞“自己吃自己”的現(xiàn)象。1963年,比利時生物學(xué)家Christian de Duve正式將此現(xiàn)象命名為“自噬”。自噬是指真核細(xì)胞通過溶酶體降解來消除細(xì)胞質(zhì)物質(zhì)的進(jìn)化機制,其是發(fā)生在所有真核細(xì)胞中的主要降解途徑。細(xì)胞自噬是一種不同于凋亡的程序化細(xì)胞內(nèi)降解機制,細(xì)胞可通過溶酶體降解自身胞質(zhì)成分來實現(xiàn)自身的代謝需要和某些細(xì)胞器的更新,從而維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。自噬參與多臟器功能的保護(hù)與損害,且與機體外各種刺激相關(guān),是全球研究熱點。自噬是一把“雙刃劍”,在不同的應(yīng)激狀態(tài)下作用各不相同,既可對機體起保護(hù)作用,也會導(dǎo)致機體進(jìn)一步損傷。

    2 自噬的分類

    自噬可根據(jù)細(xì)胞將內(nèi)容物運輸至溶酶體腔內(nèi)的3個不同途徑分為微自噬、分子伴侶介導(dǎo)的自噬(CMA)及大自噬。微自噬是內(nèi)容物被溶酶體直接吞噬的降解過程;CMA主要依賴于胞漿內(nèi)分子伴侶hsc70對帶有KFERQ序列的內(nèi)容物的識別與結(jié)合,結(jié)合形成的復(fù)合物與溶酶體相關(guān)的膜蛋白2(LAMP2a)再結(jié)合,將內(nèi)容物運輸至溶酶體中被降解;大自噬依賴于雙膜囊泡,即內(nèi)容物在雙膜囊泡內(nèi)被隔離,形成一個自噬體,隨后與溶酶體或液泡融合使其降解,也就是形成所謂的自溶酶體[2]。大自噬是自噬最普遍的形式,是一種進(jìn)化保守的動態(tài)途徑。大自噬在正常生理水平上發(fā)揮作用,可保護(hù)包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體在內(nèi)的幾個亞細(xì)胞室的結(jié)構(gòu)和活性。因此,在沒有外界干擾的情況下,神經(jīng)元的存活需要中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有正常的自噬功能。大自噬不足或過量,都會嚴(yán)重?fù)p害細(xì)胞的生理功能,故需要進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)控。

    3 調(diào)節(jié)自噬的信號通路

    3.1 依賴mTOR信號通路

    mTOR是雷帕霉素(rapamycin)或西羅莫司(sirolimus)分子的靶標(biāo),是一種不典型的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,屬于磷酸肌醇激酶3(PI3K)相關(guān)激酶家族的一種,其可與多種蛋白相互作用,形成雷帕霉素復(fù)合1(mTORC1)和雷帕霉素復(fù)合2(mTORC2)兩個不同的復(fù)合物。mTORC1促進(jìn)蛋白質(zhì)與脂質(zhì)的合成、細(xì)胞生長與合成代謝,其可通過阻止自噬抑制細(xì)胞分解代謝;相反,mTORC2調(diào)節(jié)細(xì)胞存活、細(xì)胞增殖及代謝。與自噬有關(guān)的主要是mTORC1,且mTORC1負(fù)反饋調(diào)控自噬。mTORC2可通過激活mTORC1間接抑制自噬。在營養(yǎng)豐富的條件下,哺乳動物中的mTORC1通過直接磷酸化和抑制由unc-51樣激酶1(ULK1)、自噬相關(guān)基因13(ATG13)與FIP200組成的蛋白復(fù)合物來調(diào)控自噬。相反,營養(yǎng)物缺乏也可刺激ULK1/ATG13/FIP200復(fù)合物的形成,并通過ULK1自身磷酸化及其結(jié)合配偶體的磷酸化啟動自噬[3]。

    3.1.1 AMPK-mTOR信號通路 AMPK-mTOR是參與自噬調(diào)節(jié)的主要信號途徑之一。AMP活化蛋白激酶(AMPK)是一種代謝應(yīng)激敏感酶,負(fù)責(zé)維持細(xì)胞能量穩(wěn)態(tài),腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)產(chǎn)量輕微下降時會導(dǎo)致一磷酸腺苷(AMP)或二磷酸腺苷(ADP)的相對增加,此時AMPK會被激活。AMPK作為一種重要的生理能量傳感器,激活后可以誘導(dǎo)自噬,其調(diào)控的主要機制是AMPK直接磷酸化T1227和S1345上的結(jié)節(jié)性硬化癥基因2(TSC2,也被稱為結(jié)核素),增強Rheb-GAP活性,從而抑制哺乳動物mTORC1[4]。AMPK也能夠通過磷酸化mTORC1結(jié)合伙伴raptor,從而負(fù)向調(diào)控mTOR。

    3.1.2 PI3K-Akt-mTOR信號通路 磷脂酰肌醇3-激酶(P13K)是一類脂質(zhì)激酶,可根據(jù)其不同的結(jié)構(gòu)和脂質(zhì)底物分為三類(第Ⅰ類、第Ⅱ類及第Ⅲ類),而與自噬有關(guān)的主要是第Ⅰ類。PI3K是酪氨酸激酶受體的底物,其可導(dǎo)致絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶(Akt)磷酸化,進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞存活。PI3K活化導(dǎo)致Akt磷酸化,隨后磷酸化的Akt促進(jìn)mTOR信號通路的磷酸化和活化。Akt磷酸化觸發(fā)結(jié)節(jié)性硬化癥基因1/2(TSC1/2),進(jìn)而刺激mTOR抑制下游自噬啟動激酶ULK1,導(dǎo)致自噬終止[5]。

    3.2 非mTOR信號通路

    3.2.1 ROS-自噬信號通路 活性氧(ROS)主要包括一系列含氧的高活性物質(zhì),如氧陰離子、自由基及過氧化氫(H2O2)。隨著氧化應(yīng)激反應(yīng)的升高,ROS的過量產(chǎn)生會分別激活缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1)、腫瘤抑制蛋白(p53)、轉(zhuǎn)錄因子叉頭蛋白3(FOXO3)及細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2(NRF2),分別誘導(dǎo)凋亡線粒體蛋白(BNIP3)、NIX基因、腫瘤蛋白53誘導(dǎo)的糖酵解和凋亡的調(diào)控子(TIGAR)、微管相關(guān)蛋白輕鏈3(LC3)、BNIP3及p62蛋白的轉(zhuǎn)錄,最終促使相應(yīng)蛋白產(chǎn)物在細(xì)胞質(zhì)中誘導(dǎo)自噬[6]。研究發(fā)現(xiàn),ROS可以通過轉(zhuǎn)錄因子EB(TFEB)調(diào)節(jié)自噬,TFEB是溶酶體生物發(fā)生和自噬的主要調(diào)控因子,通過線粒體損傷或外源性增加ROS水平,直接激活MCOLN1,誘導(dǎo)溶酶體Ca2+釋放,觸發(fā)PPP3/鈣調(diào)蛋白依賴的TFEB核易位,增強自噬[7]。

    3.2.2 PKC-自噬信號通路 蛋白激酶C(PKC)是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶,以細(xì)胞類型特異性的方式調(diào)控多種細(xì)胞功能,其活性又受絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸磷酸化調(diào)控。PKC是一種自噬調(diào)節(jié)劑,可以通過介導(dǎo)細(xì)胞成分的自噬來幫助維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。研究表明,PKC通過調(diào)節(jié)下游的raf1和JNK信號而激活自噬[8]。但也有研究表明,PKC抑制劑可觸發(fā)自噬,而PKC激活劑可抑制饑餓或雷帕霉素誘導(dǎo)的自噬[9]。

    3.2.3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激-?自噬信號通路 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是一種常見的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng),不同的細(xì)胞壓力,如Ca2+穩(wěn)態(tài)的擾動、氧化還原失衡及蛋白質(zhì)折疊缺陷等,均會導(dǎo)致未折疊或錯誤折疊的蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)腔內(nèi)積聚。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激會引發(fā)自噬,細(xì)胞在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激下,激活一系列互補的適應(yīng)機制,以應(yīng)對蛋白折疊的改變,稱為未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)。UPR是一種高度保守的機制,使細(xì)胞能夠響應(yīng)和解決內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。UPR的3個典型分支在誘導(dǎo)、囊泡成核和伸長的不同階段調(diào)節(jié)自噬,導(dǎo)致Beclin-1/Bcl-2復(fù)合物的破壞,從而釋放出自噬基因Beclin-1,或通過x-box綁定蛋白1(XBP-1)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子激活Beclin-1[10]。

    3.2.4 C9orf72-自噬信號通路 9號染色體開放閱讀框72(C9orf72)參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)大自噬的微調(diào)。有報道指出,C9orf72在自噬中的作用為C9orf72下調(diào)后可導(dǎo)致自噬起始的減少[11]。C9orf72可影響FIP200/ULK1自噬起始復(fù)合物的功能,但也可能調(diào)節(jié)mTOR信號通路和TFEB,從而促進(jìn)自噬。

    4 自噬在腦損傷中的保護(hù)作用

    4.1 激活自噬機制

    研究發(fā)現(xiàn),通過雷帕霉素治療可顯著增加自主循環(huán)恢復(fù)(ROSC)后LC3-Ⅱ和Beclin-1的表達(dá),促進(jìn)神經(jīng)元存活,減少神經(jīng)元凋亡,改善心肺復(fù)蘇后神經(jīng)功能缺損評分[12]。在心臟驟停后輕度亞低溫是唯一可以改善神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后的治療。肖鹽等[13]通過建立SD大鼠窒息性心臟驟停-?心肺復(fù)蘇模型,運用蛋白質(zhì)印跡法檢測自噬相關(guān)蛋白Beclin-1和LC3、凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2和caspase-3、Ⅲ型PI3K通路蛋白Vps34和Atg14,透射電鏡觀察腦組織超微結(jié)構(gòu)的變化,并在ROSC后48 h進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評分(NDS)評估,結(jié)果顯示,亞低溫治療可減輕心肺復(fù)蘇后腦水腫,改善腦功能,其可能與激活Ⅲ型PI3K通路增加自噬、抑制凋亡調(diào)節(jié)有關(guān)。脂聯(lián)素(APN)可通過降低心臟驟停-?心肺復(fù)蘇誘導(dǎo)的GCIR小鼠腦組織中裂解的caspase-3的表達(dá)來抑制細(xì)胞凋亡,并促進(jìn)抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)。研究證明,APN通過促進(jìn)自噬保護(hù)神經(jīng)元免受損傷誘導(dǎo)的過度凋亡,可能機制是通過激活A(yù)MPK和減輕氧化應(yīng)激來促進(jìn)鈣-?心肺復(fù)蘇后的神經(jīng)元自噬[14]。此外,ZHU等[15]應(yīng)用二甲雙胍預(yù)處理模型大鼠,觀察心臟驟停后繼發(fā)腦損傷的情況,發(fā)現(xiàn)二甲雙胍通過增加AMPK依賴性自噬,對心肺復(fù)蘇后缺血性腦損傷具有神經(jīng)保護(hù)作用。

    4.2 抑制自噬機制

    也有研究證實,亞低溫治療可通過抑制自噬與神經(jīng)元凋亡來減輕心肺復(fù)蘇后腦損傷;在關(guān)于右美托咪定在腦缺血再灌注損傷的研究中發(fā)現(xiàn),右美托咪定治療可通過抑制自噬與誘導(dǎo)低溫,減少神經(jīng)元損傷,改善神經(jīng)功能[16]。CUI等[17]在8 min 心臟驟停后心肺復(fù)蘇大鼠模型中,研究自噬和p53信號通路是否在腦缺血再灌注損傷(I/R)后海馬神經(jīng)元凋亡中發(fā)揮作用;通過檢測心臟驟停后組織蛋白酶B、D、Beclin-1、p53、自噬調(diào)節(jié)劑(DRAM)、Bax、凋亡調(diào)節(jié)劑(PUMA)的變化,說明自噬激活部分由p53介導(dǎo),并參與心臟驟停后海馬神經(jīng)元凋亡,自噬抑制劑3-MA和溶酶體抑制劑BFA均能抑制心臟驟停后的自噬和凋亡活化,促進(jìn)神經(jīng)存活。p53-specific抑制劑PFT-α和自噬抑制劑3-MA可有效抑制DRAM和LC3-II的表達(dá),從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。在其他干預(yù)措施,如硫化氫在心肺復(fù)蘇后腦保護(hù)的作用研究中,抑制ROSC后神經(jīng)元自噬,可減少神經(jīng)元凋亡、改善神經(jīng)功能也得到證實[18]。此外,在烏司他丁、核糖核酸酶(RNase)、松屬素(Pinocembrin)等對心臟驟停后神經(jīng)功能的影響的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn),降低自噬水平,可改善神經(jīng)功能評分、提高記憶和學(xué)習(xí)能力[19-20]。

    5 小結(jié)與展望

    自噬是生物體高度保守進(jìn)化的生理機制,主要維持細(xì)胞和機體的穩(wěn)態(tài)作用,在應(yīng)激條件下發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。自噬在心臟驟停-?心肺復(fù)蘇中,參與腦損傷的過程,其過程復(fù)雜,機制尚不明確。在生理狀態(tài)下,自噬處于較低水平,可作為機體的一種自我修復(fù)機制。在心臟驟停-?心肺復(fù)蘇的腦損傷中,初始階段自噬被激活,能夠清除或者抑制神經(jīng)元損傷相關(guān)物質(zhì),或者激活腦保護(hù)機制,從而達(dá)到神經(jīng)保護(hù)作用。相反,過度激活自噬,可能促發(fā)神經(jīng)元非凋亡程序性死亡,從而導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡與神經(jīng)功能損傷。可見,在心臟驟停-?心肺復(fù)蘇中發(fā)生自噬與過度自噬,其作用截然相反,發(fā)生這種現(xiàn)象可能與動物模型的年齡、造模方法、腦損傷時間以及觀察相關(guān)指標(biāo)的時間不同有關(guān)。因此,自噬在同一種疾病中發(fā)揮的作用機制也不相同。在心臟驟停-?心肺復(fù)蘇腦損傷中,自噬通常為大自噬,其自噬的發(fā)生主要依賴mTOR通路,也有部分依賴非mTOR通路,其介導(dǎo)的信號通路和參與的蛋白種類多,機制復(fù)雜。因此,需要對心肺復(fù)蘇腦損傷中自噬的機制和信號通路進(jìn)一步研究,期望可以通過對自噬進(jìn)行調(diào)控,從而降低心臟驟停后患者的致殘率、死亡率,改善幸存者的神經(jīng)功能與生存質(zhì)量,使自噬在不影響其他生命活動的同時發(fā)揮良好的神經(jīng)保護(hù)作用。

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