磁共振成像在我國阿爾茨海默病早期診斷中的研究發(fā)展歷程

倪良卉 林 華 韓 瓔

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)，俗稱老年性癡呆，是引起癡呆最常見的疾病，預(yù)計到2050年，中國將有3000萬AD患者[1,2]。在中國共產(chǎn)黨的領(lǐng)導(dǎo)下，我國衛(wèi)生健康事業(yè)從建國初期的艱難起步到如今蒸蒸日上，醫(yī)療衛(wèi)生水平得到很大程度提高，健康知識得到普及，老年人的健康問題也越來越受到人們的重視。面對逐年增長的數(shù)據(jù)和新的挑戰(zhàn)，我國醫(yī)學(xué)工作者砥礪奮進，在AD早期診斷的研究中取得了很多新的進展和突破。從1985年底，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院黃其鎏教授引進并啟用國內(nèi)第1臺磁共振成像掃描儀至今，MRI技術(shù)在我國得到了長足的進步，實現(xiàn)了跨越式的發(fā)展。從早期模糊不清、傳統(tǒng)的單參數(shù)氫核成像發(fā)展到如今清晰細膩的多參數(shù)多核成像，不同類型的MRI系統(tǒng)已遍布我國城鄉(xiāng)各個醫(yī)院，在多種疾病的診斷和治療中發(fā)揮著重要作用。這樣一種無創(chuàng)、可重復(fù)、多參數(shù)和高分辨率的影像技術(shù)在AD早期診斷中的價值也逐漸顯現(xiàn)出來，越來越多的研究者利用MRI技術(shù)探究AD的早期發(fā)病過程。本文將綜述20世紀(jì)90年代至今幾種主要磁共振成像技術(shù)在我國AD早期診斷研究中的發(fā)展歷程與突出貢獻。

一、結(jié)構(gòu)磁共振成像

結(jié)構(gòu)磁共振成像(structural magnetic resonance imaging, sMRI)能完整反映大腦萎縮和腦室擴大等結(jié)構(gòu)改變，是最早應(yīng)用于AD診斷的MRI技術(shù)。1998年，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)影像科的研究者應(yīng)用MRI線性定量測量方法測量輕度癡呆的AD患者、多發(fā)腦梗死性癡呆患者和正常老年人的局部額葉、中顳葉及海馬結(jié)構(gòu)后提出，局部海馬萎縮能夠作為AD早期診斷的可靠性指標(biāo)之一[3]。2009年我國研究者獨創(chuàng)了一種更加簡單易行的測量方法，即通過選擇固定的圖像層面和測量角度測量顳葉及側(cè)腦室體積，為應(yīng)用結(jié)構(gòu)磁共振早期診斷和發(fā)現(xiàn)AD提供了一種新的研究方法[4]。在進入21世紀(jì)之后，隨著AD臨床前期等概念的提出和早期AD研究的深入開展，sMRI也逐漸被應(yīng)用到早期AD人群的研究中，以期發(fā)現(xiàn)這類患者的一些腦區(qū)結(jié)構(gòu)變化。2020年南京醫(yī)科大學(xué)和南京腦科醫(yī)院合作開展的一項研究發(fā)現(xiàn)，輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment, MCI)患者在雙側(cè)海馬、海馬旁回、杏仁核、右側(cè)蒼白球、右側(cè)島葉和左側(cè)顳中回出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性萎縮，而主觀認知下降(subjective cognitive decline, SCD)患者的灰質(zhì)萎縮部位主要集中在右側(cè)舌回、右側(cè)楔葉和左側(cè)額葉內(nèi)側(cè)回[5]。也有研究發(fā)現(xiàn)，不同類型癡呆患者的海馬亞區(qū)體積的萎縮程度有顯著差異，并且與記憶力呈顯著相關(guān)，由于海馬亞區(qū)對 AD 病理損傷的易感性不同，在識別早期AD 時，評估海馬亞區(qū)的體積可能在一定程度上優(yōu)于海馬總體積[6]。近年來，隨著計算機網(wǎng)絡(luò)技術(shù)的高速發(fā)展，基于算法的計算機輔助診斷技術(shù)逐漸被應(yīng)用到神經(jīng)影像圖像的識別、分類和處理中。2020年6月，我國多家研究院所和醫(yī)院合作在《Advanced Science》雜志上發(fā)文，首次將一種深度學(xué)習(xí)模型(3D attention network, 3DAN)與sMRI相結(jié)合對AD早期發(fā)病過程進行研究，經(jīng)過研究評估發(fā)現(xiàn)，3DAN模型在預(yù)測MCI患者進展為AD方面有著較強的有效性，其準(zhǔn)確率可達72%。同時，該研究結(jié)果也表明，sMRI的相關(guān)測量指標(biāo)的確是一種有效的、具有普遍推廣和應(yīng)用潛力的神經(jīng)影像學(xué)指標(biāo)[7]。

二、功能磁共振成像

功能磁共振成像一般是指血氧水平依賴功能磁共振成像(bold oxygen level dependent-functional MRI, BOLD fMRI)，分為任務(wù)態(tài)fMRI和靜息態(tài)fMRI。任務(wù)態(tài)fMRI是指在給予受試者一定的實驗任務(wù)刺激的同時進行信號采集，分析任務(wù)狀態(tài)中每個腦區(qū)的功能狀態(tài)。靜息態(tài)fMRI是指在受試者處于放松狀態(tài)、閉眼并且盡可能避免任何系統(tǒng)性思維活動的情況下檢測大腦的自發(fā)性活動[8]。1996年李恩中等在中國首次報道了fMRI，隨著該技術(shù)的不斷進步與完善， fMRI在AD早期診斷中的應(yīng)用也得到了快速發(fā)展。2004年，北京大學(xué)和中國科學(xué)院心理研究所的多位研究者合作，將神經(jīng)心理測定和任務(wù)態(tài)fMRI檢查相結(jié)合研究MCI患者的記憶功能，結(jié)果進一步驗證了MCI 患者的記憶功能已發(fā)生損害的結(jié)論，并且提示記憶相關(guān)的fMRI 檢查與認知神經(jīng)心理學(xué)結(jié)合能為早期診斷 AD 提供有力的參考依據(jù)[9]。近年來，fMRI技術(shù)也被逐漸應(yīng)用于SCD人群中以致力于發(fā)現(xiàn)SCD患者的腦功能變化。2019年，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院開展了一項研究，采用嗅覺刺激任務(wù)態(tài)fMRI探究SCD患者與正常老年人的嗅覺腦區(qū)激活差異，結(jié)果提示，內(nèi)嗅皮質(zhì)等初級嗅覺皮質(zhì)的活動改變可作為早期評價SCD患者神經(jīng)環(huán)路損傷的生物學(xué)標(biāo)志物[10]。

由于靜息態(tài)fMRI不需要被試執(zhí)行特定任務(wù)，可操作性好，該項技術(shù)在AD的早期研究中應(yīng)用得更為廣泛。2011年李坤成教授團隊?wèi)?yīng)用靜息態(tài)fMRI對MCI、AD和健康對照(normal control, NC)組的自發(fā)性腦活動的空間模式進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AD和MCI患者在額葉、顳葉和頂葉的不同腦區(qū)表現(xiàn)出異常的低頻振幅值(一項在靜息態(tài)磁共振中廣泛應(yīng)用、可以對腦局部情況進行觀測的指標(biāo))。該研究還發(fā)現(xiàn)，扣帶回后部的低頻振幅值是這3組間差異最明顯的腦區(qū)，呈現(xiàn)出NC >MCI >AD的模式[11]。值得一提的是，靜息態(tài)fMRI由于能夠反映人腦的自發(fā)神經(jīng)活動, 已經(jīng)成為神經(jīng)科學(xué)和神經(jīng)精神疾病領(lǐng)域常用的研究技術(shù)。自2005 年Salvador 等[12]利用靜息態(tài)fMRI首次構(gòu)建了靜息狀態(tài)下正常被試的大腦功能網(wǎng)絡(luò)，我國研究者也嘗試將大腦功能網(wǎng)絡(luò)的概念與圖論和拓撲原理相結(jié)合應(yīng)用到AD的病因探究和早期診斷中。近年來有幾項重要研究發(fā)現(xiàn)，SCD、MCI、AD患者相比于健康人在某些腦網(wǎng)絡(luò)的功能連接中存在差異，主要包括默認網(wǎng)絡(luò)、記憶網(wǎng)絡(luò)和執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)等，并且，MCI患者在額葉、顳葉、邊緣葉和頂葉等腦區(qū)的一些拓撲性質(zhì)也發(fā)生了變化[13,14]。fMRI的出現(xiàn)突破了以往僅從形態(tài)學(xué)角度研究腦功能的局限性，開啟了在清醒狀態(tài)下對人腦高級活動進行研究的新階段，伴隨著新的設(shè)備和腦網(wǎng)絡(luò)分析方法的出現(xiàn)，fMRI更是為AD的早期診斷和療效評價等提供了重要的輔助工具，對早期診斷AD具有重要的指向作用。

三、彌散磁共振成像

彌散磁共振成像包括彌散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging, DWI)和彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)。國內(nèi)于20世紀(jì)90年代中期引進DWI技術(shù)并在臨床上推廣應(yīng)用，經(jīng)過20多年的發(fā)展，DWI已經(jīng)成為比較簡單和基礎(chǔ)的功能影像成像技術(shù)，在我國神經(jīng)疾病的研究中得到了廣泛應(yīng)用[15]。磁共振彌散加權(quán)成像能夠反映腦組織細胞內(nèi)外水分子彌散運動變化，常用參數(shù)是表觀彌散系數(shù)(apparent dispersion coefficient, ADC)，可用來評價單位時間內(nèi)水分子位移運動的范圍和速度。2005年，我國有研究者發(fā)現(xiàn)，僅僅出現(xiàn)海馬的ADC增高可以作為診斷早期AD較敏感的指標(biāo)，而同時出現(xiàn)海馬及顳頂聯(lián)合區(qū)的ADC增高可作為診斷AD較為敏感的指標(biāo)，這項研究結(jié)果與已證實的AD病理改變進程相一致[16]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組比較，遺忘型輕度認知功能障礙(amnestic mild cognitive impairment, aMCI)患者的ADC值在左側(cè)邊緣葉也有顯著升高，而AD患者出現(xiàn)顯著改變的腦區(qū)主要集中在雙側(cè)海馬、中扣帶回、右側(cè)海馬旁回和額顳葉[17]。

DTI的概念是在 DWI 基礎(chǔ)上發(fā)展而來的，相對于DWI在AD中的應(yīng)用也更為廣泛，DTI主要通過定量分析水分子彌散的各向異性，顯示腦白質(zhì)纖維束走行、觀察白質(zhì)纖維束的完整性和空間方向性等。作為磁共振成像技術(shù)的一項重大突破，DTI 是目前唯一能夠?qū)铙w人腦內(nèi)的白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)進行非侵入性檢測的影像技術(shù)。自1994 年DTI 首次被引入到磁共振領(lǐng)域后，這項技術(shù)在我國研究AD患者腦白質(zhì)研究方面得到了迅速發(fā)展。最常用的 DTI 參數(shù)包括各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy, FA)和平均彌散系數(shù)(mean diffusivity, MD)。早年國內(nèi)對于DTI在AD早期診斷中的研究主要集中在腦白質(zhì)纖維的改變上。自2007年，Hagmann等首次采用彌散磁共振成像技術(shù)構(gòu)建了基于確定性纖維跟蹤的大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)后，我國研究者也開始利用DTI研究AD患者人腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的組織模式。國內(nèi)的相關(guān)研究雖然正處于起步階段，但近年來也取得了一些突破性的進展。2010年，賀永教授和林慶波教授團隊通過DTI技術(shù)構(gòu)建大腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)進行圖論理論分析并在《Journal of Neuroscience》雜志上發(fā)文，首次證實AD患者大腦中白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的拓撲屬性已發(fā)生異常改變[18]。2018年筆者團隊分別與北京理工大學(xué)和北京師范大學(xué)合作開展了兩項基于DTI技術(shù)的大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)研究，并在《Theranostics》和《Radiology》雜志上發(fā)表了相關(guān)研究成果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，富人俱樂部(rich club,RC)結(jié)構(gòu)在aMCI和AD患者中已經(jīng)發(fā)生異常改變，而在SCD患者中尚且正常，并且這種異常改變最初發(fā)生于富人俱樂部的非核心節(jié)點而后發(fā)展到核心節(jié)點。但分析大腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)拓撲參數(shù)時卻發(fā)現(xiàn)，與認知正常的對照組比較，SCD患者的全局效率、局部效率和核心節(jié)點之間的連接強度均下降，表明基于DTI構(gòu)建的大腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)在AD病程的不同階段變化不一，提示未來可以進一步研究其作為評估AD早期患者大腦微觀結(jié)構(gòu)異常指標(biāo)的作用[19]。

四、展 望

MRI在我國醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用經(jīng)歷了近40年的發(fā)展歷程，在中國共產(chǎn)黨的領(lǐng)導(dǎo)下和我國醫(yī)療工作者的努力下，每年都有許多新的基礎(chǔ)和臨床研究成果被引入AD早期診斷研究中，不僅研究方向和內(nèi)容越來越豐富，MRI檢查與臨床實踐的結(jié)合也越來越緊密。2021年是中國共產(chǎn)黨成立100周年，建黨百年，初心不改，在健康中國行動全面推進、國民健康素養(yǎng)水平大幅提升的今天，老年人的健康問題被高度重視，提升我國老年人的生活質(zhì)量和健康水平是全面推行健康中國政策的重要一步，而AD是老年群體中發(fā)生率最高的疾病之一，伴隨著MRI技術(shù)的不斷發(fā)展，相信未來我國醫(yī)學(xué)工作者在AD早期診斷、早期治療方面一定會取得更大進步。