骶神經(jīng)刺激治療肛腸疾病的臨床研究現(xiàn)狀

常海靜，沈峰，丁義江

1 南京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 江蘇南京 210023

2 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院 江蘇南京 210001

骶神經(jīng)刺激（sacral nerve stimulation，SNS）屬于神經(jīng)電刺激術(shù)，通過電刺激器發(fā)出電脈沖經(jīng)由穿刺入骶后孔的電極導(dǎo)線刺激骶神經(jīng)而達(dá)到治療目的。在早期的臨床應(yīng)用中，其主要用于治療尿失禁、尿潴留、尿頻—尿急綜合征等泌尿系統(tǒng)疾病，后逐漸開始用于肛門失禁的治療。隨著技術(shù)的發(fā)展，目前其在肛腸疾病治療中的應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大[1]。本文就骶神經(jīng)刺激治療肛腸疾病的臨床研究現(xiàn)狀做一綜述。

1 SNS概述

SNS的作用機(jī)制尚未完全明確，其可能通過直接促進(jìn)盆底肌以及肛門括約肌的協(xié)調(diào)而調(diào)節(jié)盆底運(yùn)動(dòng)[2]，或通過激活神經(jīng)傳導(dǎo)的上行通路，從中樞層面調(diào)節(jié)內(nèi)臟的感覺和非自主運(yùn)動(dòng)[3]。其可作用于結(jié)直腸的運(yùn)動(dòng)及感覺神經(jīng)，減少升結(jié)腸的順行運(yùn)輸，增加降結(jié)腸的逆行運(yùn)輸[4]，改善直腸壁的感覺與順應(yīng)性[5]。SNS分為短期間斷刺激和長期刺激。長期刺激通常分階段進(jìn)行，首先進(jìn)行測(cè)試刺激，即通過植入帶體外刺激器的電極進(jìn)行2～4周的低頻電刺激測(cè)試，若治療有效（患者臨床癥狀減輕50%以上）則植入永久性刺激裝置[6]。SNS的刺激頻率通常為10～30 Hz，脈沖持續(xù)時(shí)間通常為180～240 μs，刺激方式可分為持續(xù)型和周期型。SNS在肛腸疾病中的應(yīng)用逐漸增多，包括肛門失禁、功能性便秘、前切除綜合征、腸易激綜合征、功能性肛門直腸痛等的治療。禁忌證包括骶骨畸形、妊娠、存在有感染風(fēng)險(xiǎn)的皮膚病、合并精神疾病、已植入心臟起搏器或需定期做MRI檢查等，并發(fā)癥包括植入部位感染、疼痛以及導(dǎo)線斷裂、移位等，此外，在植入設(shè)備時(shí)通常借助影像學(xué)定位并預(yù)防性使用抗生素[1]。

2 SNS治療肛門失禁

1995年Matzel等[7]首次報(bào)道將SNS應(yīng)用于肛門失禁患者，取得初步成功（3名患者隨訪6個(gè)月，2例獲得完全可控，1例明顯改善），隨后Leroi等[8]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心研究，24例行永久植入的患者分為開啟刺激組與關(guān)閉刺激組進(jìn)行對(duì)照研究，結(jié)果顯示開啟刺激組肛門失禁發(fā)作頻率減少且患者感覺癥狀改善更為明顯，因此該研究認(rèn)為SNS治療肛門失禁的臨床益處并非來自安慰劑效應(yīng)。SNS在2011年已經(jīng)被美國食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于肛門失禁的治療[9]。隨著研究的深入，研究者們開始關(guān)注SNS治療的遠(yuǎn)期療效，并開始探索影響其治療效果的因素。

Hull等[10]對(duì)SNS治療肛門失禁的長期療效進(jìn)行了前瞻性研究，90%（120/133）的患者從測(cè)試刺激中獲益，并進(jìn)行了永久植入，有72名患者接受了為期5年的隨訪，與基線相比，完成隨訪的患者中有86%在5年后每周肛門失禁天數(shù)至少減少了50%，79%的患者每周肛門失禁發(fā)作次數(shù)至少減少了50%（平均每周肛門失禁發(fā)作次數(shù)從9.1次降至1.7次），36%的患者在治療5年后癥狀達(dá)到完全可控。Janssen等[11]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究顯示，325名接受永久性SNS治療的肛門失禁患者平均隨訪7.1年，有效率為52.7%，肛門失禁發(fā)作次數(shù)從平均每3周16.1次降至3.0次。Oliveira等[12]于拉丁美洲進(jìn)行的一項(xiàng)多中心回顧性研究顯示，接受SNS治療的131名肛門失禁患者平均隨訪36.7個(gè)月后，肛門失禁評(píng)分（CCF-FIS）下降，其中有90%的患者認(rèn)為他們的癥狀改善效果明顯。

近年來有學(xué)者對(duì)影響SNS治療肛門失禁效果的因素進(jìn)行了探究。從括約肌損傷范圍分析，肛門外括約肌缺損≤120°的治療效果較好，反之較差，如括約肌損傷≥180°則建議先行括約肌修補(bǔ)術(shù)[13]；從病因?qū)W分析，SNS治療神經(jīng)源性肛門失禁[14]、產(chǎn)科肛門括約肌損傷性失禁、特發(fā)性肛門失禁效果較好，醫(yī)源損傷性肛門失禁的治療效果較差[15]；從患者一般情況分析，女性的治療效果優(yōu)于男性，而年齡不影響治療效果[15]；結(jié)合術(shù)前檢查分析，肛管直腸測(cè)壓結(jié)果、腔內(nèi)超聲的評(píng)估結(jié)果與治療結(jié)果似無相關(guān)性[16]；從操作因素分析，單側(cè)刺激與雙側(cè)刺激的治療效果相近[17]；并發(fā)癥在得到及時(shí)處理后并不影響治療的成功率（以患者每周肛門失禁次數(shù)減少＞50%為衡量指標(biāo)）[18]。

目前SNS治療肛門失禁已取得一定的成效，在此基礎(chǔ)上探討可能影響其治療效果的因素，可為篩選更適用患者提供依據(jù)。但該治療技術(shù)存在醫(yī)療費(fèi)用高、并發(fā)癥較為多見等問題，在部分患者中還需要先行結(jié)合手術(shù)治療，患者不易接受，因此目前國內(nèi)較少開展該技術(shù)。筆者團(tuán)隊(duì)將中醫(yī)傳統(tǒng)療法針灸治療與骶神經(jīng)刺激相結(jié)合，采用深刺中髎穴、下髎穴并結(jié)合電針刺激的方法，使針感放射至肛門部來治療肛門失禁，操作簡便，易于為患者所接受，但目前長期療效尚不確定，治療周期尚未能明確，患者也需要進(jìn)行多次治療，其臨床效果有待繼續(xù)探討。

3 SNS治療功能性便秘

在SNS治療肛門失禁取得成功后，有學(xué)者開始將此技術(shù)用于治療功能性便秘，Kenefick等[19]首次報(bào)道應(yīng)用永久性SNS治療功能性便秘患者的研究，4名患者中有3名取得了較好的療效，3名患者中位隨訪8個(gè)月，Wexner便秘評(píng)分均值由治療前的21分降至9分。隨著研究的深入，研究者們開始進(jìn)行隨機(jī)雙盲對(duì)照研究并關(guān)注其長期療效。

Dinning等[20]進(jìn)行了一項(xiàng)針對(duì)嚴(yán)重結(jié)腸慢傳輸型便秘患者的前瞻性研究，以每周完全排空感天數(shù)大于2 d為療效評(píng)價(jià)的主要標(biāo)準(zhǔn)，在59名患者中有16名測(cè)試陽性；隨后有53名患者接受永久性SNS治療并完成兩階段交叉研究，第一階段比較不可感知的刺激和假刺激，第二階段比較可感知的刺激和假刺激，結(jié)果顯示與假刺激相比，不可感知的刺激、可感知的刺激中滿足療效評(píng)價(jià)主要標(biāo)準(zhǔn)的患者比例相當(dāng)。隨后對(duì)53名患者均予以可感知的刺激并隨訪，結(jié)果顯示1年后達(dá)到療效評(píng)價(jià)主要標(biāo)準(zhǔn)的有10名患者（10/31）、2年后僅有3名患者（3/8），5.7年后僅有4名患者仍接受SNS治療，患者脫落的主要原因?yàn)閷?duì)治療結(jié)果不滿意以及發(fā)生并發(fā)癥；此外，1年后有30名患者接受了結(jié)腸傳輸試驗(yàn)，結(jié)果與基線相比未見明顯改善[21]。

在Zerbib等[22]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究中，以每周排糞次數(shù)大于3次和（或）排出困難、排糞不盡感癥狀較基線改善幅度大于50%為療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，其測(cè)試陽性率為56%（20/36），對(duì)該20名患者行永久性SNS治療，并將其分為不可感知的刺激組與假刺激組行交叉試驗(yàn)，結(jié)果顯示兩組Wexner便秘評(píng)分、生活質(zhì)量評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；隨后對(duì)該20名患者均予以不可感知的刺激并隨訪，結(jié)果顯示55%（11/20）的患者達(dá)到擬定的治療有效標(biāo)準(zhǔn)；與基線相比，1年后患者的結(jié)腸傳輸時(shí)間、肛管直腸測(cè)壓結(jié)果比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Schiano di visconte等[23]在一項(xiàng)針對(duì)SNS治療結(jié)腸慢傳輸型便秘患者的長期療效的回顧性分析中報(bào)道，以便秘癥狀較基線改善幅度大于50%為測(cè)試刺激的陽性指標(biāo)時(shí)，其測(cè)試陽性率為84%（21/25），21名患者行永久植入并進(jìn)行隨訪，隨訪6個(gè)月時(shí)患者便秘癥狀均有所改善，各節(jié)段結(jié)腸傳輸時(shí)間縮短，隨訪1年后，患者癥狀穩(wěn)定，較治療6個(gè)月時(shí)的隨訪結(jié)果相比未取得進(jìn)一步改善，肛管直腸測(cè)壓結(jié)果未見明顯變化，隨訪5年后，患者治療效果較前下降，仍有52%在接受SNS治療。

Maeda等[24]的一項(xiàng)前瞻性研究顯示，測(cè)試陽性率為71%（44/62），最終45名患者（包括2名測(cè)試陰性患者）進(jìn)行永久植入，因治療無效、并發(fā)癥、失訪、主動(dòng)退出等原因僅有18名患者完成5年隨訪，其每周排糞成功天數(shù)增加，CCS便秘評(píng)分均值下降；治療1、3、6個(gè)月時(shí)，直腸初始感覺閾值和最大耐受閾值較基線下降，但在12、24、48、60個(gè)月時(shí)的隨訪中并未觀察到類似結(jié)果；18名患者中有13名在基線時(shí)和6個(gè)月時(shí)都進(jìn)行了結(jié)腸傳輸時(shí)間測(cè)定，11名患者的檢測(cè)檢查結(jié)果提示正常；該研究的作者認(rèn)為因失訪率較高，且一般治療較為滿意的患者更愿意繼續(xù)隨訪等原因，其結(jié)果偏于積極。

Ratto等[25]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性分析研究顯示，32名接受永久性SNS治療的功能性便秘患者平均隨訪51個(gè)月，與基線相比，CCS便秘評(píng)分均值由17分降至9分，47%的患者CCS便秘評(píng)分下降幅度超過50%；其中慢傳輸型、出口梗阻型及混合型便秘患者CCS評(píng)分均值均有所下降，評(píng)分下降幅度超過50%的分別占17%、67%及64%；該研究還顯示出口梗阻型便秘患者隨訪時(shí)的直腸初始感覺閾值和排糞沖動(dòng)感覺閾值較基線降低。

目前對(duì)于骶神經(jīng)刺激治療功能性便秘的療效存在爭議，且國外的研究集中于結(jié)腸慢傳輸型便秘，對(duì)出口梗阻型便秘以及混合型便秘的研究較少，入組研究對(duì)象隨訪脫落率也較高，尚未能較為充分說明其治療效果，或可成為今后研究的方向。筆者團(tuán)隊(duì)采用深刺中髎穴、下髎穴[26]并結(jié)合電針刺激的方法治療功能性便秘，能夠幫助患者恢復(fù)便意，縮短排便周期，減輕肛門處梗阻感，但存在長期療效不明確、患者不易堅(jiān)持治療等問題。

4 SNS治療前切除綜合征

前切除綜合征是指直腸癌低位或超低位保肛術(shù)后出現(xiàn)的以腸道功能改變而引起生活質(zhì)量下降的癥狀群，目前報(bào)道其發(fā)生率約為41%，常用前切除綜合征評(píng)分（LARS評(píng)分）來評(píng)估該疾病的嚴(yán)重程度[27]。

D’Hondt等[28]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究顯示，15名參加測(cè)試的患者中有11名測(cè)試陽性，11名永久植入的患者中位隨訪9個(gè)月后，Wexner肛門失禁評(píng)分均值從17.7分降至4.6分，LARS評(píng)分均值從36.9分降至11.4分，且前切除綜合征的所有癥狀均有明顯改善。在Eftaiha等[29]一項(xiàng)回顧性分析研究顯示，12例參加測(cè)試的患者中有10例測(cè)試陽性，10例行永久植入，中位隨訪19.5個(gè)月后，9例LARS評(píng)分改善（由8例重度+2例輕度變?yōu)?例無癥狀+5例輕度+1例重度），1例因直腸癌復(fù)發(fā)再次行手術(shù)的患者SNS治療無效；LARS評(píng)分均值由34.0分降至21.6分，CCIS肛門失禁評(píng)分均值由18.3分降至4.0分；其中改善較為顯著的癥狀為排糞急迫和排糞頻繁。Mege等[30]的一項(xiàng)回顧性分析研究顯示，16名參加測(cè)試的患者中有14例測(cè)試陽性，14名患者行永久性SNS治療，中位隨訪18個(gè)月后，1名患者植入部位反復(fù)感染，1名患者療效不佳，兩者判斷為治療失敗，12名患者治療成功，其Wexner肛門失禁評(píng)分均值從15分降至5分，LARS評(píng)分均值從34分降至11分。

目前，前切除綜合征的診療已越來越受到關(guān)注，其治療方法也在不斷探索中，骶神經(jīng)刺激顯示出良好的治療前景，但現(xiàn)階段關(guān)于其研究還較大程度上局限于肛門失禁的改善，仍需要進(jìn)行針對(duì)其整體癥狀的研究以及長期療效的進(jìn)一步研究，以獲得更多的支持證據(jù)。

5 SNS治療腸易激綜合征

Lundby等[31]于2006年初步將骶神經(jīng)刺激治療應(yīng)用于腸易激綜合征（IBS），6名腹瀉型IBS患者行測(cè)試試驗(yàn)3周，腸易激綜合征癥狀評(píng)分（GSRS-IBS）均值由48.9分降至28.3分，疼痛、腹脹、腹瀉好轉(zhuǎn)，便秘和飽腹感癥狀未見明顯改善，腸易激綜合征生活質(zhì)量評(píng)分（IBS-IS）均值由99.3分降至59.6分，但這些癥狀改善現(xiàn)象在刺激停止兩周后消失。Fassov等[32]的一項(xiàng)針對(duì)腹瀉型以及混合型IBS患者的前瞻性研究中，以癥狀評(píng)分至少降低30%為療效標(biāo)準(zhǔn)，在43名患者中有33名測(cè)試陽性；因研究期間存在妊娠、行其他手術(shù)治療、主動(dòng)退出等情況，最終有20名患者進(jìn)行永久性SNS治療并完成開啟刺激與關(guān)閉刺激的交叉對(duì)照實(shí)驗(yàn)和隨訪，結(jié)果顯示開啟刺激組治療效果優(yōu)于關(guān)閉刺激組，隨后均開啟刺激，治療1年后其GSRS-IBS評(píng)分中位評(píng)分由62分降至25分，且所有癥狀均改善，IBS-IS評(píng)分中位評(píng)分由135分降至52分。Fassov等[33]近期進(jìn)行的一項(xiàng)研究將21名IBS患者分為兩組進(jìn)行了為期6周的測(cè)試，前2周分為不可感知的刺激組與假刺激組，中間2周兩組交換刺激方式，最后2周患者均接受可感知的刺激，比較其GSRS-IBS評(píng)分與IBS-IS評(píng)分，結(jié)果顯示不可感知刺激組與假刺激組相比，GSRS-IBS評(píng)分降低，以腹痛減輕、每天排糞次數(shù)減少為主，IBS-IS評(píng)分相近；可感知刺激組與假刺激組相比，GSRS-IBS評(píng)分各項(xiàng)評(píng)分均降低，IBS-IS評(píng)分也降低；可感知刺激組與不可感知刺激組結(jié)果比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

目前研究結(jié)果提示將SNS用于治療IBS是有潛在研究與臨床價(jià)值的，但需要更大規(guī)模的多中心研究證據(jù)來證明這一效果，其治療的長期療效也需要探討，同時(shí)如何選擇更易從SNS治療中獲益的IBS患者類型也可作為今后的研究方向。

6 SNS治療功能性肛門直腸痛

Falletto等[34]開展的一項(xiàng)多中心前瞻性研究顯示，以患者癥狀減輕70%為測(cè)試的陽性反應(yīng)時(shí)，其陽性率為56%（15/27），最終12名同意行永久植入，平均隨訪15個(gè)月，其視覺模擬疼痛評(píng)分（VAS）從基線的8.2分降至2.2分，生活質(zhì)量問卷評(píng)分（SF-36）結(jié)果提示生活質(zhì)量也有明顯改善，治療前后患者多項(xiàng)肛管直腸測(cè)壓的數(shù)據(jù)變化不明顯，但直腸敏感度閾值明顯降低。在Govaert等[35]的一項(xiàng)研究中，以VAS評(píng)分小于3分和（或）測(cè)試刺激期間VAS評(píng)分下降50%以上為測(cè)試的陽性反應(yīng)時(shí)，9例參加測(cè)試的患者中有4例測(cè)試陽性，行永久植入并隨訪24個(gè)月后，1例癥狀完全消除，3例明顯改善。在Dudding等[36]進(jìn)行的研究中，6名接受測(cè)試的患者中有3名患者疼痛評(píng)分下降＞50%，并進(jìn)行永久性SNS治療，最終僅有1名在最近5年的隨訪中疼痛控制良好。Gao等[37]對(duì)120例患者行短期間斷SNS治療，隨訪1年，其中治愈75例，好轉(zhuǎn)41例，無效4例，總有效率為96.7%；治療后患者肛管最大收縮壓和肛管靜息壓均降低。

功能性肛門直腸痛的病理生理學(xué)機(jī)制尚不明確，因此尚無明確的治療方向，SNS作為一種新的治療方法，需要進(jìn)一步的前瞻性研究來探討其療效。筆者團(tuán)隊(duì)基于以往的經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，功能性肛門直腸痛患者發(fā)病較多存在心理因素，如何篩選合適的患者行SNS治療以提高治療的成功率需要權(quán)衡。但對(duì)于藥物和生物反饋治療無效的功能性肛門直腸痛患者，在采用更積極的手術(shù)治療之前，可考慮應(yīng)用SNS。

7 小結(jié)

隨著人們的工作壓力和精神壓力增大，肛腸疾病的發(fā)病率正逐年升高，SNS為相關(guān)疾病的治療提供新的思路。目前已有研究支持其治療肛門失禁的效果，可進(jìn)一步研究影響其治療效果的因素，為篩選更適用該治療方法的患者提供依據(jù)；SNS在治療功能性便秘方面存在爭議，亦存在研究空間；其在治療前切除綜合征、腸易激綜合征、功能性肛門直腸痛方面具有良好的前景，但尚缺乏針對(duì)其遠(yuǎn)期療效的大樣本研究。因此目前仍需要開展更多更深入的基礎(chǔ)研究與臨床實(shí)踐觀察研究來評(píng)價(jià)這一技術(shù)，使其得到更好的應(yīng)用，讓更多患者受益。