FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗或貝伐珠單抗治療晚期結(jié)直腸癌：隨機臨床試驗FIRE-3的最終生存及符合方案分析

評論者：何婉（深圳市人民醫(yī)院腫瘤科，廣東深圳，510028；E-mail：hewanshenzhen@hotmail.com）

DOI:10.19668/j.cnki.issn1674-0491.2021.01.020

［文獻來源］HEINEMANN V,VON WEIKERSTHAL L F,DECKER T,et al.FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab for advanced colorectal cancer:final survival and per-protocol analysis of FIRE-3,a randomised clinical trial[J].Br J Cancer,2021,124(3):587-594.

背景：在FIRE-3研究中，與貝伐珠單抗+FOLFIRI相比，西妥昔單抗+FOLFIRI可提高KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的總生存率，但是未發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的無進展生存獲益。本研究目的在于分析RAS野生型結(jié)直腸癌接受一線FOLFIRI治療的可評價療效患者中，與貝伐珠單抗相比，西妥昔單抗是否可改善治療反應(yīng)和生存情況，同時分析原發(fā)腫瘤部位對預(yù)后的影響。

方法：意向治療人群包括593例KRAS第2外顯子野生型mCRC患者。進一步檢測確認400名患者為全RAS野生型腸癌，其中352名（88%）患者接受了至少3個周期的治療和至少1次基線后的影像檢查以評估療效，并納入符合方案的患者（西妥昔單抗組169名，貝伐珠單抗組183名）。在每2周為一個周期的治療中，患者在第1天接受FOLFIRI（5-氟尿嘧啶+亞葉酸+伊立替康）聯(lián)合每周一次的西妥昔單抗治療方案或者每2周一次的貝伐珠單抗治療方案，直到出現(xiàn)可見治療反應(yīng)、病情進展或毒性反應(yīng)發(fā)生。主要研究終點是符合方案患者的客觀有效率（objective response rate，ORR）。次要研究終點包括總生存期（overall survival，OS）和無進展生存期（progression-free survival，PFS）。原發(fā)腫瘤部位對預(yù)后的影響也進行了相應(yīng)的評估。

結(jié)果：RAS野生型患者在西妥昔單抗組和貝伐珠單抗組的OS分別為31個月和26個月（HR=0.76，P=0.012）。在符合方案的患者中，結(jié)果顯示西妥昔單抗組的ORR（77%vs.65%，P=0.014）和中位OS（33個月vs.26個月，HR=0.75，P=0.011）更優(yōu)，而兩組PFS相近。西妥昔單抗相比貝伐珠單抗的治療優(yōu)勢僅在左半腸癌（脾曲至直腸）患者中觀察到。

結(jié)論：與FOLFIRI+貝伐珠單抗相比，F(xiàn)OLFIRI+西妥昔單抗在原發(fā)腫瘤部位位于左半腸段（脾曲至直腸）的患者中可觀察到更高的ORR和更長的OS。西妥昔單抗或?qū)ΠY狀性腫瘤或轉(zhuǎn)移灶潛在可切除的腫瘤患者所帶來的治療獲益更大。

【評論】關(guān)于探討標準兩藥FOLFOX（氟尿嘧啶+奧沙利鉑）/FOLFIRI（氟尿嘧啶+伊立替康）聯(lián)合抗EG?FR單抗或抗VEGF單抗這兩種靶向藥物孰優(yōu)孰劣的問題，目前已公布的關(guān)于KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療的頭對頭比較研究分別是2013年ASCOGI會議上公布的PEAK研究（Ⅱ期）[1]、2013年AS?CO會議上公布的FIRE-3研究（Ⅲ期）[2]和2014年ASCO會議上公布的CALGB80405研究（Ⅲ期）[3]。

關(guān)于PEAK研究：在KRAS第2外顯子野生型不可切除轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療中使用mFOLFOX6聯(lián)合帕尼單抗（6 mg/kg，q2w）與mFOLFOX6聯(lián)合貝伐珠單抗（5 mg/kg，q2w）進行療效對比的Ⅱ期研究，以PFS為主要研究終點。對285例符合入組條件的mCRC患者進行研究顯示，帕尼單抗組和貝伐珠單抗組的PFS相近（10.9個月vs.10.1個月，P=0.353），其中一個次要終點即ORR也相近（57.8%vs.53.5%，P＞0.05），另一個次要終點即OS分別為34.2個月和24.3個月（P=0.009）。在進一步檢測KRAS基因第3、4外顯子（第59、61、117、146密碼子）和NRAS基因第2、3、4外顯子（第12、13、59、61、117、146密碼子）后，新發(fā)現(xiàn)23%的患者存在突變，從而獲得170例全RAS野生型患者。在預(yù)先設(shè)定的亞組分析中，主要終點PFS傾向于帕尼單抗組，分別為13.0個月和10.1個月（P=0.029）、次要終點依然是相近的，ORR分別為63.6%和60.5%（P＞0.05）、OS分別為41.3個月和28.9個月（P=0.058）。

關(guān)于FIRE-3研究：FOLFIRI方案聯(lián)合西妥昔單抗對比貝伐珠單抗一線治療KRAS第2外顯子野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的療效，主要終點為ORR，次要終點為PFS和OS。在2013年的ASCO大會上，研究者公布了FIRE-3研究的初步結(jié)果：在593例KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中（意向治療人群，ITT），F(xiàn)OLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗組的ORR為62%，聯(lián)合貝伐珠單抗組為58%，兩者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.183）；次要終點PFS相近（10.3個月vs.10.4個月，P=0.69）；但西妥昔單抗組的OS長于貝伐珠單抗組（28.7個月vs.25.0個月，P=0.017）。在342例全RAS野生型的患者中，西妥昔單抗組與貝伐珠單抗組的ORR、PFS仍相近，但西妥昔單抗組和貝伐珠單抗組的OS分別為33.1個月和25.6個月（P=0.011），存在較大的差距。該次發(fā)表在British Journal of Cancer雜志上的最終生存及符合方案分析數(shù)據(jù)顯示：中位隨訪近6年后，在符合方案的患者中，西妥昔單抗組相比貝伐珠單抗組在ORR和中位OS方面更優(yōu)，而兩組PFS相近。這一結(jié)果得到基于三項可用的頭對頭比較研究數(shù)據(jù)的薈萃分析結(jié)果[4]支持，其中也包括CALGB80405研究。

關(guān)于CALGB80405研究：西妥昔單抗對比貝伐珠單抗聯(lián)合化療（FOLFIRI方案或FOLFOX方案）一線治療KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的Ⅲ期臨床研究，主要終點為OS。在1 137例符合入組條件的患者中，西妥昔單抗組與貝伐珠單抗組的OS比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（29.9個月vs.29.0個月，P=0.34），無論是聯(lián)合FOLFOX方案還是聯(lián)合FOLFIRI方案的結(jié)果均無明顯差別。次要終點PFS相近（西妥昔單抗組10.4個月vs.貝伐珠單抗組10.8個月，P=0.55），3或4級毒性反應(yīng)發(fā)生情況比較差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義，西妥昔單抗組ORR高于貝伐珠單抗組（65.6%vs.57.2%，P=0.02）。全RAS野生型患者OS（HR=0.9，95%CI： 0.7～1.1，P=0.40） 和 PFS （HR=1.03，95%CI：0.9～1.3，P=0.31） 與總體研究患者分析結(jié)果類似。

提及轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療，左右半腸癌的治療（結(jié)果）異同一直是繞不開的話題。以上三項研究意外發(fā)現(xiàn)，左半腸癌患者預(yù)后優(yōu)于右半腸癌，前者使用抗EGFR單抗優(yōu)于抗VEGF單抗，后者使用抗VEGF單抗優(yōu)于抗EGFR單抗，例如在前述樣本量最大的一線靶向頭對頭比較研究CALGB80405中，使用西妥昔單抗的左半腸癌患者中位OS較使用貝伐珠單抗患者延長（36.0個月vs.31.4個月，HR=0.82，P=0.01），而使用西妥昔單抗的右半腸癌患者中位OS較使用貝伐珠單抗患者縮短（16.7個月vs.24.2個月，HR=1.26，P=0.08）。

該次發(fā)表在British Journal of Cancer雜志上的FIRE-3研究關(guān)于RAS野生型患者的分析結(jié)果亦發(fā)現(xiàn)OS的獲益僅限于左半腸癌（脾曲至直腸）患者（n=307，HR=0.70，P=0.004），右半腸癌（盲腸至橫結(jié)腸）患者兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（n=88，HR=1.27，P=0.29）。在轉(zhuǎn)化治療方面，當以基于根治性目的的切除術(shù)后復(fù)發(fā)率作為研究治療終點時，可知在西妥昔單抗組中為64%，貝伐珠單抗組相應(yīng)為80%。西妥昔單抗組與貝伐珠單抗組術(shù)后OS分別為52.0個月和33.7個月（HR=0.65，Log-rank P=0.24）。以姑息治療為目的時，左半腸癌患者使用西妥昔單抗尚且有總生存獲益，以轉(zhuǎn)化治療為目的時，西妥昔單抗組顯示出更為明顯的腫瘤緩解，且早期腫瘤退縮也相對更為多見，行切除術(shù)可亦觀察到總生存期延長的趨勢。因此，NCCN指南、ES?MO指南及CSCO指南均一致推薦：無論治療目的如何，兩藥聯(lián)合化療+抗EGFR單抗都應(yīng)作為RAS野生型左半腸癌患者的治療首選方案。

綜上所述，F(xiàn)IRE-3研究結(jié)果的更新證實了此前所報道的FOLFIRI+西妥昔單抗相比FOLFIRI+貝伐珠單抗方案的治療優(yōu)勢。結(jié)合分子標記物（RAS突變分析）及臨床特征（腫瘤部位），可以確定最可能受益于抗EGFR單抗治療方案的患者群體。對于RAS野生型左半腸癌患者，這種個體化的治療方案保證了較高的腫瘤應(yīng)答率，同時一定程度上延長了OS，總體毒性可控。