Ⅲ期結(jié)腸癌患者輔助化療持續(xù)時間的影響研究（IDEA研究合作組）：基于6項Ⅲ期隨機(jī)試驗數(shù)據(jù)的前瞻性匯集分析最終結(jié)果

評論者：張榮欣，陳功（中山大學(xué)腫瘤防治中心結(jié)直腸外科，廣東廣州，510060；E-mail：chen?gong@sysucc.org.cn）

DOI:10.19668/j.cnki.issn1674-0491.2021.01.019

［文獻(xiàn)來源］ANDRé T,MEYERHARDT J,IVESON T,et al.Effect of duration of adjuvant chemotherapy for patients with stage Ⅲ colon cancer(IDEA collaboration):final results from a prospective,pooled analysis of six randomised,phase 3 trials[J].Lancet Oncol,2020,21(12):1620-1629.

背景：這項前瞻性匯集分析基于6項Ⅲ期隨機(jī)試驗結(jié)果，旨在探討Ⅲ期結(jié)腸癌患者接受3個月與6個月輔助化療后關(guān)于無病生存期的劣效性。匯集分析結(jié)果未顯示非劣效性。在此，我們報告最終的總體生存結(jié)果。

方法：在這項前瞻性匯集分析中，我們納入的Ⅲ期結(jié)腸癌患者年滿18周歲，東部合作腫瘤小組（Eastern Cooperative On?cology Group，ECOG）評分為0～1分，并于2007年6月20日至2015年12月31日在12個國家/地區(qū)入組研究（包括CAL?GB/SWOG 80702、IDEA France、SCOT、ACHIEVE、TOSCA與HORG試驗），接受了任一治療（改良意向性治療）?；颊咴卺t(yī)師的建議下，接受為期3個月或6個月的每2周重復(fù)一次的FOLFOX方案化療（氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑）或每3周重復(fù)一次的CAPOX方案化療（卡培他濱+奧沙利鉑，存在不同使用劑量與使用方法）。主要觀察指標(biāo)是無病生存情況（復(fù)發(fā)時間，繼發(fā)性結(jié)直腸原發(fā)腫瘤，或全因死亡情況），預(yù)定次要觀察指標(biāo)是總生存情況（至全因死亡時間）。設(shè)定非劣效性界值為HR=1.11。擬定分組分析因素包括治療方案與風(fēng)險。若單側(cè)錯誤發(fā)現(xiàn)率（false discovery rate，F(xiàn)DR）校正P值小于0.025，則顯示非劣效性。

結(jié)果：中位隨訪72.3個月（IQR72.2～72.5），在12 835例患者中：有2 584例死亡；共有5 064例接受CAPOX方案化療，占39.5%；有7 771例接受FOLFOX方案化療，占60.5%。接受3個月輔助化療患者5年總生存率為82.4%（95%CI：81.4～83.3），接受6個月輔助化療患者為82.8%（95%CI：81.8～83.8），HR=1.02（95%CI：0.95～1.11），非劣效性FDR校正P值為0.058。在接受CAPOX方案化療的患者中，5年總生存率相應(yīng)分別為82.1%（95%CI：80.5～83.6）、81.2%（95%CI：79.2～82.9），HR=0.96（95%CI：0.85～1.08），非劣效性FDR校正P值為0.033。在接受FOLFOX方案化療的患者中，5年總生存率相應(yīng)分別為82.6%（95%CI：81.3～83.8）、83.8% （95%CI：82.6～85.0），HR=1.07 （95%CI：0.97～1.18），非劣效性FDR校正P值為0.34。更新的無病生存數(shù)據(jù)支持了前期的結(jié)果【HR=1.08（95%CI：1.02～1.15），非劣效性FDR校正P值為0.25】。治療不良事件的發(fā)生情況并未進(jìn)一步記錄。

結(jié)論：接受為期3個月輔助化療的Ⅲ期結(jié)腸癌患者總生存率相比輔助化療時間為6個月的患者未顯示非劣效性，但這0.4%的既存差距還需要參考臨床實(shí)際情況去分析、考慮?？偵媛式Y(jié)果支持了對大多數(shù)Ⅲ期結(jié)腸癌患者采用為期3個月的CAPOX方案進(jìn)行輔助化療的做法?；诙摊煶炭蓭淼母俣拘苑磻?yīng)與不適，為這一結(jié)論得到更多認(rèn)同提供助益。

【評論】IDEA研究一共納入了12 835例Ⅲ期結(jié)腸癌患者，與之前公布的結(jié)果類似，3年DFS和5年OS高度一致?？偟膩碚f，含奧沙利鉑的3個月短療程輔助化療與6個月的標(biāo)準(zhǔn)化療相比有如下特點(diǎn)：

1.各種治療毒性反應(yīng)發(fā)生率顯著降低；主要目標(biāo)毒性——外周神經(jīng)毒性反應(yīng)減少，2級及以上的發(fā)生率分別約為14.2%、44.9%（CAPOX組為例）。

2.療效方面，主要研究終點(diǎn)（3年DFS）和兩個次要研究終點(diǎn)（5年OS和DFS）在大多數(shù)Ⅲ期患者中均顯示出細(xì)微的、無臨床意義的的生存差異。

3.化療方案的效應(yīng)差異在各個終點(diǎn)上都有觀察到，盡管研究并未按照化療方案來隨機(jī)施行。低?；颊呓邮?個月CAPOX方案化療，沒有生存受損；高?；颊呓邮?個月CAPOX方案化療以及低危患者接受3個月FOLFOX方案化療，帶來了輕微的生存受損；高?；颊呓邮?個月FOLFOX方案化療，生存受損有臨床意義。

從臨床的角度看，IDEA研究的結(jié)論如下：

1.輔助化療3個月和6個月之間的5年生存差異很??；

2.治療毒性之間的差異巨大；

3.相較于既往研究的結(jié)果，Ⅲ期結(jié)腸癌的5年OS非常高（83%）；

4.基于T和N分期，Ⅲ期結(jié)腸癌患者存在兩組預(yù)后差異顯著的群體；

5.延長隨訪時間后，在DFS和OS兩個終點(diǎn)上仍然確認(rèn)不同化療方案之間（CAPOXvs.FOLFOX）存在很強(qiáng)的、非預(yù)期的差異。

基于IDEA 2020的Ⅲ期結(jié)腸癌輔助化療臨床實(shí)踐解讀：

1.60%的Ⅲ期結(jié)腸癌患者屬于低危，應(yīng)該接受3個月的CAPOX輔助化療。

2.40%的患者屬于高危，對于這些患者中的絕大多數(shù)，也建議進(jìn)行“風(fēng)險—獲益”評估，是否接受3個月的CAPOX化療即可。對于那些不愿意損失1%～2%生存獲益的少數(shù)患者，推薦予以6個月的化療。

3.對于高?；颊撸鳛槲⑿埩艏膊。╩inimal residual disease，MRD）的新型預(yù)后因素，包括免疫評分、ctDNA等，未來可能有助于指導(dǎo)個體化輔助化療決策。

評論者對于IDEA研究結(jié)果的看法：

首先，如何看待“統(tǒng)計學(xué)意義”和“臨床意義”？尤其是IDEA 2020結(jié)果在非劣效HR上限剛好達(dá)到預(yù)設(shè)界值時，兩條生存曲線幾乎完全重合，而研究依舊是“統(tǒng)計學(xué)陰性”，這無疑會讓大多數(shù)臨床醫(yī)師無法接受，引致更大的爭議。

2018年3月29日NEJM雜志全文刊發(fā)IDEA研究，已經(jīng)標(biāo)志著全球業(yè)界極大程度地平息了對該研究爭議，普遍接受其亞組分析結(jié)果來指導(dǎo)改變臨床實(shí)踐。從NCCN指南、日本指南、中國CSCO指南、中國衛(wèi)健委結(jié)直腸癌診療規(guī)范等指南規(guī)范的修改推薦意見可以看出專業(yè)領(lǐng)域?qū)DEA研究結(jié)果是接受的，相信下一版的ESMO指南更新也一定會納入IDEA推薦意見。IDEA研究對臨床實(shí)踐的影響是巨大的和深遠(yuǎn)的，盡管IDEA并未達(dá)到主要研究終點(diǎn)，從統(tǒng)計學(xué)角度看，是一個“陰性研究”，但鑒于其龐大的樣本量（12 834例）以及帶來的顯著臨床意義，最終還是改變了臨床實(shí)踐。尤其是IDEA研究可能正是一個“統(tǒng)計學(xué)上沒意義、但臨床意義重大”的研究。尤其是單純從統(tǒng)計學(xué)設(shè)計的角度看，對一個非劣效性研究，HR95%CI的上限設(shè)為1.12，這也近乎為苛刻（絕大多數(shù)的類似研究為1.20～1.25）。正如IDEA研究及其部分子研究發(fā)表以后，美國著名腫瘤內(nèi)科教授、NCCN腸癌指南專家組組長Venook教授就在JCO雜志撰文呼吁：我們需要的到底是統(tǒng)計學(xué)的P值還是臨床實(shí)踐的價值？當(dāng)時業(yè)界意為“兩個‘P’值之爭”。作為臨床醫(yī)師，評論者始終堅信也堅持“統(tǒng)計學(xué)應(yīng)該始終為臨床服務(wù)”的觀點(diǎn)。在IDEA研究發(fā)表在NEJM后，評論者和李進(jìn)教授在寫給編輯部的CORRESPONDENCE中就指出過這種統(tǒng)計學(xué)的苛刻設(shè)計，及應(yīng)該重視研究的臨床價值[1]。

而評論者所在的中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，院長徐瑞華教授正是看到IDEA研究的巨大臨床價值，早在2017年11月就組織專家出臺了基于IDEA結(jié)果的Ⅲ期結(jié)腸癌輔助化療“中腫共識”，對照IDEA研究最終的NEJM論文以及之后全球各大指南的更新，乃至今天2020 ASCO年會最終OS結(jié)果的發(fā)表，我們發(fā)現(xiàn)“中腫共識”仍具有很好的臨床參考意義，現(xiàn)摘錄如下，供國內(nèi)同行參考，因為這也就是評論者目前的個人實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)。

后IDEA時代Ⅲ期結(jié)腸癌輔助化療“中腫共識”——踐行基于“危險度+耐受性+治療意愿”的Ⅲ期結(jié)腸癌個體化輔助化療模式；關(guān)于含奧沙利鉑的療程，對于低?；颊撸═1～3N1），原則上為3個月，如患者治療意愿強(qiáng)烈/耐受性好，充分溝通后可考慮延長至6個月，對于高?；颊撸═4或N2），原則上為6個月，對無法耐受者充分知情后縮短療程，或卡培他濱或FU/Lv治療至6個月；關(guān)于具體方案的選擇，首先考慮患者的耐受性及毒性譜，如無禁忌證，優(yōu)先推薦CAPOX，而一旦選擇使用或患者只能使用FOLFOX，不論是低危還是高?；颊?，建議化療療程為6個月。而對于BRAF突變、MSI-H等這些特殊的患者群體，也許目前的輔助治療模式都需要改變，需要更加個體化的研究及考量[2-4]。

總之，IDEA研究改變了我們的臨床實(shí)踐，針對Ⅲ期/高危Ⅱ期結(jié)腸癌患者的術(shù)后輔助治療，除了主要考慮目前最新的臨床研究數(shù)據(jù)外，臨床醫(yī)師還需考量患者愿不愿意化療（preference）、能不能化療（tolerability）、需不需要化療（necessity）等因素，選擇合適“人群”、制定合適“方案”、安排合適“時間”，做到量體裁衣式的個體化治療模式，以使患者生命、生活質(zhì)量均更大獲益，并減輕社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。