TME術(shù)前短程放療后化療對比術(shù)前放化療聯(lián)合術(shù)后輔助化療治療局部晚期直腸癌（RAPIDO研究）
——一項隨機、開放的Ⅲ期臨床試驗

評論者：李來元，張維勝（甘肅省肛腸疾病臨床醫(yī)學中心&甘肅省人民醫(yī)院肛腸科，甘肅蘭州，730000；E-mail：zh9189@sina.com）

DOI:10.19668/j.cnki.issn1674-0491.2021.01.021

［文獻來源］BAHADOER R R,DIJKSTRA E A,VAN ETTEN B,et al.Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME)versus preoperative chemoradiotherapy,TME,and optional adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer(RAPIDO):a randomised,open-label,phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2021,22(1):29-42.

背景：全身復發(fā)仍然是局部晚期直腸癌患者需要面臨的難題。該研究是采用短程放療后行化療和延遲手術(shù)對比術(shù)前誘導治療后直接手術(shù)療效的臨床試驗（the Rectal cancer And Preopera?tive Induction therapy followed by Dedicated Operation，RAPIDO），旨在不影響局部控制效果的前提下減少遠處轉(zhuǎn)移。

方法：在這項多中心、隨機、開放的Ⅲ期試驗中，參與者來自于荷蘭、瑞典、西班牙、斯洛文尼亞、丹麥、挪威和美國的共54個醫(yī)學中心。納入患者年齡在18歲及以上，ECOG評分為0～1分，且為經(jīng)活檢確診局部晚期原發(fā)直腸腺癌的初診患者，盆腔MRI評估為高危（至少符合一項標準：cT4a或cT4b，壁外血管侵犯，cN2，直腸系膜筋膜受累，或側(cè)方淋巴結(jié)增大）?；颊呔邆浠熯m應(yīng)證，并可在隨機分組前5周內(nèi)完成分期評估?；颊甙?:1比例隨機分入試驗組與標準組，分組方案基于隨機的非固定化的區(qū)組設(shè)計，分層因素包括醫(yī)學中心、ECOG評分、cT分期、cN分期。研究者對主要終點并不知曉直至目標事件數(shù)量達到預(yù)設(shè)值。試驗組接受短期放療（5×5 Gy，最多8天），然后進行6個周期的CAPOX方案化療或9個周期的FOLFOX4方案化療，再進行全直腸系膜切除術(shù)。CAPOX或FOLFOX4方案的選擇基于醫(yī)師的建議或醫(yī)院的政策。標準組接受28次放療，1.8 Gy/次，共50.4 Gy，或25次放療，2.0 Gy/次，共50.0 Gy（化療方案的選擇基于醫(yī)師的建議或醫(yī)院的政策）；同時口服卡培他濱825 mg/m2、每天2次，然后進行全直腸系膜切除術(shù)，如果符合醫(yī)院政策規(guī)定，則輔以8周期CA?POX方案化療或12周期FOLFOX4方案化療。主要終點為3年疾病相關(guān)治療失敗，定義為意向治療患者中首次出現(xiàn)局部復發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移、新發(fā)原發(fā)性結(jié)直腸腫瘤或治療相關(guān)死亡。安全性通過治療意向進行評估。

結(jié)果：2011年6月21日至2016年6月2日，共有920名患者納入研究，并隨機分入其中一種治療方案組，其中有912名符合研究條件（試驗組462名，標準組450名）。中位隨訪時間為4.6年（IQR3.5～5.5）。隨機分組后隨訪3年，試驗組疾病相關(guān)治療失敗的累積概率為23.7%（95%CI：19.8～27.6），標準組為 30.4% （95%CI：26.1～34.6），HR=0.75，95%CI：0.60～0.95，P=0.019）。兩組術(shù)前治療中最常見的3級及以上的不良事件為腹瀉（試驗組為18%，81/460；標準組為9%，41/441），標準組輔助化療期間神經(jīng)系統(tǒng)毒性不良反應(yīng)發(fā)生率為9%（16/187）。試驗組嚴重不良事件發(fā)生率為38%（177/460），標準組未接受輔助化療的患者中發(fā)生率為34%（87/254）、接受輔助化療的患者中發(fā)生率為34%（64/187）。試驗組出現(xiàn)4例與治療有關(guān)的死亡（1例心跳驟停，1例肺栓塞，2例感染相關(guān)并發(fā)癥），標準組亦出現(xiàn)4例（1例肺栓塞，1例中性粒細胞減少性膿毒癥，1例誤吸，1例因嚴重抑郁自殺）。

結(jié)論：試驗組疾病相關(guān)治療失敗概率的降低表明術(shù)前化療比輔助化療可能更有效。因此，該試驗性治療可考慮作為局部晚期直腸癌高?；颊叩囊环N新的治療標準方案。

【評論】近年來，直腸癌的治療模式已經(jīng)發(fā)生了根本性的變化。新輔助放化療（neoadjuvant chemoradio?therapy，nCRT）之后行全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectal excision，TME）是Ⅱ、Ⅲ期局部晚期直腸癌的標準治療模式[1]，而RAPIDO研究提供了一種新的治療模式[2]。

遠處轉(zhuǎn)移是直腸癌術(shù)后遠期療效難以控制的最常見原因[3]。RAPIDO研究試驗組的疾病相關(guān)治療失敗概率低于標準組，主要歸因于遠處轉(zhuǎn)移率的降低。試驗組的化療比標準組提前約4個月，化療的提前可更早更有效地根除潛在可能的全身微轉(zhuǎn)移瘤。與標準治療模式相比，術(shù)前全身化療的患者依從性更好，患者更能接受充分的系統(tǒng)治療[4]。該研究中位隨訪4.6年，兩組總體生存率比較差異無統(tǒng)計學意義，腫瘤學相關(guān)的長期結(jié)果仍在研究中，基于更長時間的隨訪或可就總體生存率的數(shù)據(jù)結(jié)果給出較為明確的解釋。

此外，RAPIDO方案顯示了較高的病理完全反應(yīng)（pathological complete response，pCR）率，試驗組pCR率是標準組的2倍，這使更多的患者避免立即進行手術(shù)而采取觀察等待的策略。由于間隔時間延長和間歇期化療的雙重作用，腫瘤進一步退縮，pCR率逐漸增加，使保留肛門成為可能，避免了根治性手術(shù)導致患者肛門缺失。該結(jié)果與我國FOWARC研究結(jié)果類似，與氟尿嘧啶聯(lián)合放療相比，新輔助治療FOLFOX6聯(lián)合放療具有更高的pCR率，但未能改善3年DFS或減少局部復發(fā)[5]。

標準組TME術(shù)后完成輔助化療的患者僅為42%，除了患者依從性差，原文并未給出其它解釋。NCCN、ESMO等國內(nèi)外主流指南均不同程度將cT3、cN1～2納入術(shù)前CRT的治療指征，RAPIDO研究對局部晚期直腸癌患者的篩選條件更為嚴格，無論試驗組還是標準組，cT3、cN1的患者均未被納入研究，這類患者能否從該研究方案中獲益，有待進一步分析。

總之，與目前的標準治療模式相比，RAPIDO方案在明顯提高pCR率的同時，降低了直腸癌術(shù)后遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率，該研究對于保留器官功能也具有重要的指導意義。