中藥單體治療酒精性肝損傷的研究現(xiàn)狀

林芳芳，龔先瓊

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，福建 福州 351012；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬廈門中醫(yī)院，福建 廈門 361009）

近年來，隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展和生活水平的提高，我國對酒精的消耗量呈大幅度上升。肝臟是機體代謝酒精的主要場所（90%以上的酒精在肝臟代謝），故相對于其他臟器，酒精對肝臟的損害最為嚴重。酒精性肝損傷（alcoholic liver injury，ALI）在早期通常表現(xiàn)為脂肪肝，隨著病情的變化逐漸發(fā)展為肝炎、肝纖維化/肝硬化、肝癌，嚴重酗酒時甚至可誘發(fā)肝細胞廣泛性壞死而導(dǎo)致肝功能衰竭[1]。迄今為止，大量研究表明ALI 主要的發(fā)病機制是氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)[2,3]。過量的乙醇攝入可誘導(dǎo)肝臟細胞色素P450 酶氧化產(chǎn)生過量的活性氧（reactive oxygen species，ROS）[4]，而ROS 等代謝產(chǎn)物抑制或消耗內(nèi)源性酶和非酶抗氧化劑，促進氧化應(yīng)激，導(dǎo)致肝細胞凋亡和肝脂質(zhì)過氧化[5]。另外，乙醇及其代謝產(chǎn)物可以增加促炎細胞因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素-6（IL-6）的釋放，這些炎性細胞因子的釋放與核因子-κB（NF-κB）活化的炎癥信號傳導(dǎo)途徑密切相關(guān)，而NF-κB 在乙醇誘導(dǎo)肝損傷有著重要的作用[6]。過度釋放這些炎性細胞因子打破了細胞因子和免疫功能障礙之間的平衡，可進一步損害肝功能。目前，臨床上藥物治療ALI 的效果不佳，而中藥單體在ALI 的治療方面具有多途徑、多靶點的優(yōu)勢，可能是潛在治療酒精性肝損傷的藥物。為此，本文主要對中藥單體治療ALI 的相關(guān)研究進行綜述，以期為ALI 的治療提供參考。

1 中藥單體分類

1.1 苷類化合物

1.1.1 人參 人參味甘、微苦，性平。有大補元氣，復(fù)脈固脫，補脾益肺，生津，安神之效。人參含有多種活性成分，其中包括人參皂甙、脂肪酸、多糖和礦物油。人參的保肝作用機制與抗氧化作用密切相關(guān)，在藥理學(xué)上人參的作用主要歸因于人參皂甙。人參皂苷Rg1（ginsenoside Rg1，G-Rg1）是其中最活躍的類固醇皂苷，具有抗衰老、抗疲勞、提高免疫力、輔助抗腫瘤等作用。研究發(fā)現(xiàn)，G-Rg1 可以通過多途徑保護肝臟[7-11]，它可以通過激活細胞質(zhì)中核轉(zhuǎn)運因子2（nuclear transport factor 2，Nrf-2）信號通路對四氯化碳、對乙酰氨基酚、順鉑引起的肝損傷[7-9]。有研究表明Rg1 抑制可通過Toll 樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）通路保護急性肝損傷[10]，可通過抑制CypD蛋白介導(dǎo)的線粒體凋亡途徑改善缺血再灌注引起的肝損傷[11]。在酒精性肝損傷方面，Gao Y 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在酒精中毒的小鼠模型中，Rg1 可能通過調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR）水平來抑制NF-κB 途徑，減少因酒精產(chǎn)生的促炎細胞因子，減輕肝臟炎癥，達到保護肝臟的作用。此后，Gao Y等[13]通過研究還發(fā)現(xiàn)Rg1 可通過調(diào)節(jié)腺苷酸激活蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）途徑抑制氧化應(yīng)激損傷，上調(diào)Nrf-2 的核表達，保護細胞免受氧化產(chǎn)生的各種損傷。

1.1.2 梔子 梔子味苦，性寒，有瀉火除煩，清熱利尿，涼血解毒之效。梔子苷（geniposide，GP）是梔子的主要的提取物，為環(huán)烯醚萜苷類化合物，異名為京尼平苷。多項研究顯示，GP 在保護肝臟方面有多個途徑，它可通過下調(diào)CYP2E1 酶的活性，抑制TLR4/NFκB 信號通路的表達減輕免疫性肝損傷，有效地保護肝細胞免受藥物的毒性影響[14]。還可通過調(diào)節(jié)Nrf2/AMPK/mTOR 信號通路減輕非酒精性脂肪肝疾病的肝損傷[15]。同時，有研究表明GP 可誘導(dǎo)PI3K/Akt/mTOR 信號通路的激活，抑制炎癥和細胞凋亡從而保護肝缺血/再灌注損傷[16]。另外，GP 可以逆轉(zhuǎn)急性酒精誘導(dǎo)的含銅和鋅的超氧化物歧化酶（copperand zinc -containing superoxide dismutase，CuZn -SOD）和過氧化氫酶（catalase，CAT）mRNA 的表達的降低，抑制肝脂質(zhì)過氧化（hepatic lipid peroxidation，LPO），提高谷胱甘肽（glutathione，GSH）的水平，增強主要超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的活性，從而緩解酒精誘導(dǎo)的肝臟氧化應(yīng)激損傷[17]。

1.1.3 蒲公英 蒲公英味苦、甘，性寒，有清熱解毒，利尿散結(jié)之效。蒲公英甾醇（taraxasterol，TAR）是從中草藥蒲公英中分離出來的一種具有藥理活性的成分，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗動脈粥樣硬化等作用。TAR 可以通過多種途徑保護肝臟：有研究表明，TAR可下調(diào)PTBP1 和SIRT1 的表達來抗乙肝病毒[18]。TAR 可以抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，這與TAR 對TLR-4/MyD88/NF-κB 和Nrf2/HO-1 通路的調(diào)節(jié)有關(guān)[19]。TAR 可通過抑制TLRs/NF-κB 炎性信號通路并促進Bax/Bc1-2 抗凋亡信號通路來預(yù)防刀豆球蛋白A 誘導(dǎo)的肝損傷[20]。TAR 治療酒精性肝損傷的機制亦與上述機制有一定的相關(guān)。研究顯示，在酒精性肝損害的小鼠模型中，蒲公英甾醇能顯著抑制CYP2E1 的高表達和下調(diào)Nrf2 及血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）的表達，抑制氧化應(yīng)激過程，同時降低NF-κB 的表達水平，抑制TNF-α 及IL-6 分泌。蒲公英甾醇可能通過調(diào)節(jié)CYP2E1/Nrf2/HO-I 信號通路來增強氧化防御系統(tǒng)和調(diào)節(jié)NF-κB信號通路抑制炎癥反應(yīng)來抗酒精性肝損傷[21]。

1.2 黃酮類化合物

1.2.1 黃芩 黃芩味苦，性寒，有清熱燥濕、瀉火解毒、止血、安胎之效。臨床上黃芩被廣泛運用于肝病的治療。黃芩苷（baicalin，BA）是黃芩的主要活性成分之一，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤等作用。BA 具有良好的肝臟保護功能，可調(diào)節(jié)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（sterol regulatory element binding protein -1c，SREBP-1c）等的表達，減輕因飲食誘導(dǎo)的肝脂質(zhì)蓄積以治療非酒精性脂肪性肝病炎[22]。已有研究發(fā)現(xiàn)，BA 可誘導(dǎo)含NLR 家族Pyrin 域蛋白3（pyrin domain containing protein 3，NLRP3）炎性體的活化，促進IL-18 和IL-1β 的表達，從而增強因乙酰氨基酚引起的肝損傷后的肝再生能力[23]。研究發(fā)現(xiàn)，在酒精性脂肪肝的小鼠模型中，黃芩苷能抑制TLR4 介導(dǎo)的炎癥傳導(dǎo)途徑，降低血清ALT、TNF-α 和IL-6 水平，黃芩苷還能上調(diào)一氧化氮合酶和環(huán)氧合酶2 蛋白的mRNA 表達，從而改善酒精誘導(dǎo)的肝細胞損傷[24]。

1.2.2 柚皮 柚皮味辛、甘、苦，性溫，有寬中理氣、消食、化痰、止咳平喘之效，其提取物柚皮苷（naringin）是一種雙氫黃酮類化合物，有抗炎、抗病毒、抗癌、抗突變、抗過敏、抗?jié)儭㈡?zhèn)痛、降血膽固醇等作用。柚皮苷對肝臟具有一定的保護作用，被證明可通過提高轉(zhuǎn)錄因子Nrf2 蛋白及抗氧化酶基因血紅素加氧酶-1（HO-1）、SOD 和CAT 的肝表達，并抑制丙二醛和過氧化氫的產(chǎn)生，升高肝臟NF-κB 的活性以及產(chǎn)生TNF-α 和IL-6，從而抑制全氟辛烷磺酸誘導(dǎo)的肝損傷[25]。有研究表明，柚皮苷通過下調(diào)因乙醇引起的肝細胞色素P450 家族2 亞家族Y 多肽3（cytochrome P450 family 2 subfamily Y polypeptide 3，cyp2y3）的mRNA 表達，抑制酒精代謝和氧化應(yīng)激，來保護斑馬魚肝臟免受乙醇介導(dǎo)的損傷。該研究結(jié)果顯示所有酒精組的斑馬魚模型的肝損傷都是脂質(zhì)累積加劇，酒精毒性，氧化應(yīng)激和細胞凋亡的過程，一定劑量的柚皮苷有利于酒精性損傷和脂質(zhì)代謝相關(guān)基因下調(diào)，減弱脂質(zhì)代謝，抗氧化和抗凋亡，減少酒精引起的肝脂肪變性和損害[27]。

1.3 其它類化合物

1.3.1 姜黃 姜黃味辛、苦，性溫，有破血行氣，通絡(luò)止痛之效。姜黃素（curcumin，CUR）是姜黃的根莖分離出的活性成分，具有抗氧化、抗炎、抗癌等作用。已有多項研究發(fā)現(xiàn)CUR 可以改善肝損害[26-28]。CUR 可通過激活Nrf2-ARE 途徑，降低奧沙利鉑誘導(dǎo)的肝毒性和體內(nèi)氧化損傷[26]；還可以調(diào)節(jié)慢性酒精攝入引起的肝損傷后的抗氧化能力、酒精代謝酶活性（即CYP2E1 抑制）和脂質(zhì)代謝（AMPK）表達增加[27]。Wang B 等[29]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可通過提高過氧化物酶體增殖物激活受體γ 共激活因子1（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactiva-tor-1，PGC-1）和核呼吸因子（nuclear respiratory factor 1，NRF-1）的蛋白表達，減少1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyr-idine，MPTP）的開放，增加線粒體膜電位（mitochondrial membrane potent-ial，MMP）的含量，促進三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）酶活性，降低MDA 含量，提高SOD 和GSH 活性，減輕氧化應(yīng)激，來保護肝臟免受酒精引起的損害。此外，有研究發(fā)現(xiàn)[30]，姜黃素通過抑制飲酒激活的IκBα-NF-κB 的信號通路，減少產(chǎn)生TNF-α、IL-1β、IL-6 來減輕炎癥反應(yīng)，進而減輕酒精引起的肝損傷。

1.3.2 丹參 丹參味苦，性微寒，有活血化瘀、涼血消癰功效。丹酚酸B（salvianolic acid B，SalB）是從丹參中提取的有效的多酚化合物，具有抗氧化、抗纖維化、抗腫瘤等作用。SalB 在動物模型中被證明具有抗肝纖維化的有益作用，并已被發(fā)現(xiàn)對肝臟有抗氧化和抗炎作用。研究發(fā)現(xiàn)，SalB 在非酒精性脂肪性肝病中發(fā)揮著作用[31]。然而，關(guān)于SalB 預(yù)防慢性酒精性肝損傷發(fā)生發(fā)展中的作用仍未闡明。SalB 是一種天然化合物，可以激活哺乳動物sirtuins 1（SIRT1），對基因轉(zhuǎn)錄、衰老、能量代謝、氧化應(yīng)激和炎癥有很重要的作用[32]。有研究發(fā)現(xiàn)SalB 在慢性酒精性肝病中可以抑制血清ALT 的產(chǎn)生，減少血清中TG 和總膽固醇（TC）含量，降低TNF-α、IL-6 的水平。此外，實驗中的SalB 預(yù)處理不僅顯著上調(diào)NAD-依賴性去乙?；福╯irtuin-1，SIRT1）的表達，還下調(diào)了炎癥介質(zhì)C 反應(yīng)蛋白（C-Reactive protein，CRP）和碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（carbohydrate response element binding protein，ChREBP）的表達。SalB 通過誘導(dǎo)SIRT1 介導(dǎo)的對CRP 和ChREBP 表達的抑制作用，對酒精性肝損傷具有抗脂肪變性和抗炎作用[33]。

1.3.3 枸杞 枸杞味甘，性平，有滋補肝腎，益精明目之效。枸杞已被用作滋養(yǎng)肝臟、腎臟和眼睛的傳統(tǒng)中藥。枸杞多糖（lycium barbarum polysaccharide，LBP）是枸杞提取物中主要活性成分之一，具有降糖、降脂、抗老化、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤等作用[34-36]。LBP在護肝方面機制尚未研究清楚，但是有研究發(fā)現(xiàn)其可顯著抑制CYP2E1 的表達，恢復(fù)抗氧化酶的表達水平；并且通過下調(diào)促炎性介質(zhì)和趨化因子來減輕肝臟炎癥。LBP 可通過下調(diào)核因子κB 活性來降低CCl4誘導(dǎo)的一氧化氮代謝和脂質(zhì)過氧化的水平[37]。Daye C 等[38]發(fā)現(xiàn)，LBP 給藥組較模型組能顯著改善酒精性肝損傷，減輕酒精性肝脂肪變，并增強抗氧化功能。Xiao J 等[39]研究發(fā)現(xiàn)LBP 預(yù)處理可顯著抑制24 h 乙醇暴露引起的硫氧還蛋白互作蛋白（thioredoxin-interactingprotein，TXNIP）的過表達，減少細胞凋亡，改善氧化應(yīng)激和NLRP3 炎性體介導(dǎo)的炎癥。

1.3.4 甘草 甘草味甘，性平。有補脾益氣、潤肺止咳、清熱解毒、緩解止痛、緩和藥性之效。甘草酸（glycyrrhizic acid，GA）是甘草的主要活性成分，它包括18α-和18β-GA，具有保肝、抗氧化、抗炎、抗癌等作用[40，41]。GA 的護肝機制尚不清楚。但研究發(fā)現(xiàn)18α-和18β-GA 可顯著改善葡萄糖耐量，并通過調(diào)節(jié)SREBP-1c、ACC、PPAR-α 和CPT-1a 的mRNA 水平，其誘導(dǎo)的CCl4 顯著逆轉(zhuǎn)了SOD、MDA 和GSH的降低[42]。在酒精性肝損傷方面，研究發(fā)現(xiàn)與酒精性肝損傷模型組相比，18α-GA 和18β-GA 組可顯著降低了TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-2 和IL-7 等細胞因子及趨化因子的表達。酒精可以通過降低受激活調(diào)節(jié)正常T 細胞表達和分泌因子（regulated upon activation normal T cell expressed and secreted factor，RANTES）的水平來誘導(dǎo)酒精性肝炎，而GA 的保肝作用則與RANTES 的上調(diào)相關(guān)。GA 在酒精組的大鼠中的保肝護作用與酒精性肝炎相關(guān)的細胞因子或趨化因子的調(diào)節(jié)有關(guān)[43]。

2 總結(jié)

隨著對中藥研究的逐漸深入，人們發(fā)現(xiàn)中藥單體有著高效、低毒副、多靶點等作用，應(yīng)用前景可觀。由于各種因素酒精目前已經(jīng)成為大多數(shù)人生活的一部分，伴隨而來的是酒精性肝損傷導(dǎo)致的發(fā)病率及死亡率的升高。中藥在治療方面有其優(yōu)越性，研究中藥及其活性成分不僅有助于進一步闡明酒精性肝損傷的機制，還可為酒精性肝損傷的治療提供新的策略。