慢性阻塞性肺疾病中氧化應激及抗氧化治療的研究

王建紅

（天津市武清區(qū)第二人民醫(yī)院呼吸科，天津 301700）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的發(fā)生嚴重威脅患者的身體健康[1]。隨著臨床不斷的深入研究，對COPD 的發(fā)病機制有了進一步的認識。在多種發(fā)病機制中，氧化應激反應發(fā)揮著極其重要的作用[2]。因此，抗氧化治療具有重要臨床價值，但目前對COPD 的抗氧化治療方法無統(tǒng)一標準。本文就氧化應激概述及其在COPD 發(fā)病機制中的作用以及抗氧化治療作一綜述，以期為臨床治療提供參考。

1 氧化應激概述

氧化應激是機體氧化代謝與抗氧化代謝失衡的一種狀態(tài)，在多種因素刺激下，機體發(fā)生感染而產生的一種嚴重應激狀態(tài)，刺激后體內活性氧（ROS）增多，造成抗氧化能力減退，導致大生物分子，如蛋白質、脂質、核酸等發(fā)生氧化損傷[3]?；钚匝醮厥怯裳跫ぐl(fā)的分子，屬于含氧產物，其穩(wěn)定性較差，通常包括兩類，氧自由基（O2-、OH-）和非自由基（H2O、HCOL）。ROS 來源廣泛，機體線粒體正常情況下產生ROS 氧耗量占體內總氧耗量2.00%[4]。H2O2是活性氧產生前體，會被細胞色素C 露出的電子還原形成H2O。除過以上線粒體呼吸鏈外，許多細胞酶促化學反應途徑均會產生ROS。

2 氧化應激在COPD 發(fā)病機制中的作用

2.1 氣道損傷 氣道上皮、呼吸道內襯液（ELF）是防護氧化劑入侵的首道防線，煙霧中氧化劑和其他毒性物質會穿過ELF 防護層而損傷氣道上皮，可能與上皮細胞分離、溶解增加，與黏合力下降相關。以上變化與氣管內襯液中谷胱甘肽（GSH）增加而發(fā)生改善。Singh S 等[5]研究發(fā)現，GSH 下降會導致上皮細胞通透性增加。因此，氧化應激可直接損傷氣道上皮，且還會抑制纖維細胞增殖，降低受損上皮修復能力。

2.2 肺部炎癥損傷 COPD 臨床主要特點是整個氣道與肺實質持續(xù)性炎癥病變，氧化應激會更進一步加劇肺實質和氣道的炎癥反應。此外，氧化應激還會激活氧化還原面搟的轉錄因子、活化蛋白1，從而增加致炎基因的轉錄，導致炎癥因子大量釋放，進一步造成炎癥反應加劇，同時炎癥反應會產生更多氧化物，進一步加重氧化應激損傷。通過抗氧化治療，可抑制激活氧化還原敏感的轉錄因子，以減少氧化應激激活和致炎基因表達，進一步改善氧化還原敏感性。

2.3 蛋白酶-抗蛋白酶的失衡 有研究表明[6]，COPD和肺氣腫與A1 抗胰蛋白酶（A1-AT）缺失、彈性蛋白酶和膠原過度表達相關。感染、炎癥等各因素會使COPD 患者中性粒細胞（PMN）和巨噬細胞（AM）以及T 細胞在肺內聚集，并釋放多種細胞因子和蛋白裂解活性物質，且會增加反應性氧化產物。以上物質均會使A1-AT 失去活性，進而引起肺損傷和肺功能降低。Xiang Q 等[7]研究提示，氧化物可直接損傷肺泡壁的實質細胞和結締組織分子，促進肺泡壁的彈力蛋白和蛋白酶發(fā)生作用。由此提示氧化與蛋白酶-抗蛋白酶失衡與COPD 的發(fā)生、發(fā)展相關。

2.4 與COPD 的易感性 劉凌云等[8]研究顯示，僅有15.67%吸煙者容易受吸煙引起損害，造成第1 秒用力呼氣容積（FEV1）快速下降而發(fā)展成COPD。多種基因多態(tài)性與吸煙者易感COPD 相關，腫瘤壞死因子α（TNF-α）基因多態(tài)性與炎癥介質TNF-α 水平升高及COPD 的發(fā)生、發(fā)展有關。由此提示，基因多態(tài)性可能與COPD 的易感性相關，但具體還有待臨床進一步研究證實。

2.5 全身效應 COPD 不僅是一個影響肺部的疾病，還可能造成嚴重的全身癥狀，如骨骼肌功能下降、體質量減輕等，以上癥狀與全身氧化應激和肺部的炎癥反應密切相關。戴海燕[9]研究中發(fā)現，COPD 患者血清GSH、維生素E 水平顯著降低，股四頭肌運動耐力下降，而口服N-乙酰半胱氨酸（NAC）后股四頭肌耐力顯著提高。由此可見，氧化應激會降低COPD患者肌肉運動耐受力，降低其抗氧化能力，進一步提示氧化應激在導致COPD 患者骨骼肌功能不全中發(fā)揮著重要作用，同時氧化應激還會直接損傷肌肉功能、增加肌肉的脆性以及減弱肌肉肌力，并誘導骨骼肌細胞的凋亡。

3 COPD 患者抗氧化應激的治療

3.1 基因治療 目前，臨床通過抗氧化基因進行分子調控或開發(fā)研制具有抗氧化酶活性的分子進行基因治療。研究指出[10]，γ-谷氨酰半胱氨酸(γ-GCS)是機體重要的抗氧化酶之一，與CSH 的合成量、合成速度呈一定相關性，并且是CSH 合成的主要限速酶，在抗氧化中發(fā)揮著不可估量的作用。因此，基因治療主要是通過提高γ-GCS 等RNA 表達，以提高組織中谷胱甘肽的水平，進一步增加機體氧化還原。但該方法在臨床中尚未用進行治療，且基因調控在體內實驗機制較為復雜，還需要臨床進一步探索和研究。

3.2 抗氧化劑治療

3.2.1 鹽酸氨溴索 鹽酸氨溴索是臨床常用化痰藥物，隨著近年對該藥物的進一步研究，發(fā)現大劑量鹽酸氨溴索主要是通過減少中心粒細胞、巨噬細胞氧化物的釋放，以清除氧自由基，進一步促進肺泡上皮細胞表面活性物質產生，同時還可促進細胞GSH 的合成，以減輕COPD 患者氧化應激程度，提高治療療效，增加抗氧化能力。周淑華等[11]對43 例COPD 患者應用鹽酸氨溴索進行治療，結果顯示患者臨床肺功能指標顯著改善，臨床氣道反應癥狀（呼吸困難、胸悶）等癥狀顯著減輕。由此可見，鹽酸氨溴索劑量（50～100 μmol/L）具有良好的抗炎、抗氧化損傷效應，可促進COPD 患者臨床癥狀的改善。曹玫等[12]研究中采用氨溴索治療重癥COPD 患者，結果顯示患者血氣指標顯著改善，提示氨溴索還具有增加機體抗氧化能力，減輕氧化應激損傷作用。

3.2.2 維生素 研究發(fā)現[13]，多數COPD 患者合并營養(yǎng)不良，且營養(yǎng)不良發(fā)病率為45.00%～71.00%。營養(yǎng)不良是COPD 臨床預后的一項重要指標，也是預后不良反應的獨立危險因素。因此，營養(yǎng)支持治療對COPD 患者良好預后具有重要意義。臨床治療COPD的維生素包括維生素A、E、C 等，其中維生素A 具有確切的抗氧化作用，維生素C 更作為非酶類抗氧化劑之一，可抑制細胞釋放氧化自由基，從而發(fā)揮抗氧化損傷作用。陳敏等[14]研究中給予COPD 患者補充維生素C，結果顯示患者血清酶性抗氧化劑超氧化物歧化酶（SOD）活性增強，丙二醛（MDA）水平降低。由此可見，補充維生素可發(fā)揮抗氧化作用，從而抑制氧化應激，進一步減弱肺部損傷，提示臨床在治療COPD 可輔助給予維生素治療，以發(fā)揮一定抗氧化作用，進一步促進臨床治療效果。但在倉寶成等[15]研究中顯示，維生素劑量超過88 mg/L 會增加細胞DNA 對H2O2或其他有害物質損害敏感性，造成患者出現腹痛、腹脹、腹瀉等不良癥狀，甚至有促氧化作用。出現該結論可能與個體差異、遺傳等因素相關，但具體機制尚無定論，需要臨床進行大量研究證實。

3.2.3 N-乙酰半胱氨酸 N-乙酰半胱氨酸是細胞內半胱氨酸的供體，也是CSH 的主要前體，可直接與氧化物發(fā)生反應。李允等[16]報道中顯示，NAC 能減輕COPD 模型大鼠肺部炎癥和氧化損傷，增強抗氧化作用。另有研究指出[17]，經NAC 治療后，COPD 患者血清中CSH 水平顯著升高，臨床呼吸困難、咳嗽等癥狀減輕，呼吸功能指標明顯改善，且急性加重發(fā)作次數減少。研究發(fā)現[18]，NAC 泡騰片輔助治療穩(wěn)定期COPD 能夠改善氧化應激反應和炎癥反應對心肺功能的影響、抑制蛋白酶激活所致氣道重塑。由此提示，NAC 治療COPD 效果確切，且臨床應用安全性良好，可作為臨床治療COPD 的首選藥物。

3.3 中醫(yī)藥治療 在中醫(yī)學中慢阻肺屬于“咳嗽”“肺漲”范疇，采用益氣活血化痰、清熱祛痰等法治療均適用于慢阻肺各種證型患者。臨床研究顯示[19]，多種中草藥在抗氧化失衡方面均具有一定作用。張念志等[20]研究中納入38 例COPD 患者，分別采用常規(guī)治療和常規(guī)治療聯合益氣活血化痰（金龍蛤蚧平喘膠囊）法治療，結果顯示聯合組治療總有效率高于對照組（95.34% vs 83.72%），臨床咳嗽、咳痰、氣喘、胸悶各癥狀評分均低于對照組，炎癥因子水平均低于對照組（P＜0.05）。由此可見，金龍蛤蚧平喘膠囊對慢阻肺患者效果確切，可提高治療總有效率，尤其是在改善臨床癥狀、抗氧化作用方面顯著，且應用安全性良好。李雙拾等[21]采用丹參多酚酸鹽治療慢阻肺急性加重期肺COPD 患者，結果顯示患者臨床患者血清抗氧化酶水平升高，具有良好的抗氧化作用。雖然中藥在治療COPD 抗氧化方面具有一定的效果，但其確切機制還需要進一步探索。

3.4 其他治療 COPD 患者可通過戒煙，使肺臟氧化、炎性反應直接切斷，從根本上減少損害機體的氧化物，以減輕肺功能損傷，發(fā)揮保護肺功能的作用，同時可應用抗生素，抑制活化的白細胞釋放氧基因，進而減少肺部炎性反應，降低肺部細菌感染風險。氧化物產生受阻，可增強機體自身抗氧化作用，減少和預防機體損傷，促進病情的控制和治療。因此，臨床COPD 患者應自覺戒煙，以促進疾病的治療。

4 總結

氧化應激參與COPD 患者的發(fā)生與發(fā)展，并與炎癥機制相互影響。氧化應激不僅損傷患者氣道上皮組織，同時肺組織也受損，使患者肺部炎癥進一步加重，加之蛋白酶-抗蛋白酶系統(tǒng)不均衡，引起一系列病理改變，導致氣流的不完全可逆受限，加重病情。因此，臨床給予抗氧化治療是關鍵，可減輕癥狀，阻止病情發(fā)展，改善患者呼吸指標。今后仍然需對氧化應激在COPD 治療中的作用機制進行更深層次探討，從而為抗氧化治療藥物的研制提供新的方向。