吸煙對(duì)肺結(jié)核發(fā)病、臨床特征及轉(zhuǎn)歸的影響

徐 玥，王 璞

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，重慶 400016）

結(jié)核?。╰uberculosis）是全球十大死因之一，是高于艾滋病在內(nèi)的單一傳染病中的頭號(hào)殺手，每年有數(shù)以百萬(wàn)的人口罹患結(jié)核病[1]。因此，盡可能多的了解結(jié)核病的病因有利于降低結(jié)核病的患病率及死亡率。目前，越來(lái)越多的證據(jù)表明吸煙對(duì)結(jié)核病的影響[2，3]，我國(guó)是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，吸煙者數(shù)量也位居世界前列[4]。據(jù)估計(jì)，如果80%的直接監(jiān)督治療、短程治療（DOTS）覆蓋范圍能夠持續(xù)，到2033年完全戒煙和不使用固體燃料將使預(yù)計(jì)的年結(jié)核病發(fā)病率降低14%～52%[5]。本文就吸煙對(duì)肺結(jié)核發(fā)病、臨床特征及轉(zhuǎn)歸的影響進(jìn)行綜述，旨在為肺結(jié)核防治提供參考。

1 病因

1.1 結(jié)核分枝桿菌感染 吸煙是結(jié)核分枝桿菌感染的危險(xiǎn)因素，Plant A 等[6]對(duì)1395 名越南移民結(jié)核菌素反應(yīng)的研究指出吸煙者結(jié)核菌素皮試陽(yáng)性率顯著高于不吸煙患者，該研究還發(fā)現(xiàn)結(jié)核菌素皮試陽(yáng)性人群的硬結(jié)直徑與吸煙的年限有顯著相關(guān)性，吸煙是結(jié)核菌素反應(yīng)陽(yáng)性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；另一項(xiàng)在南非進(jìn)行的橫斷面研究同樣指出吸煙者結(jié)核分枝桿菌感染的風(fēng)險(xiǎn)更高，連續(xù)吸煙15 年以上人群感染結(jié)核分枝桿菌的危險(xiǎn)性最高；一項(xiàng)在中國(guó)老年人群中進(jìn)行的研究也發(fā)現(xiàn)，吸煙會(huì)增加結(jié)核分枝桿菌的易感性，吸煙強(qiáng)度與結(jié)核分枝桿菌感染呈正相關(guān)[7]。以上研究都證實(shí)了吸煙導(dǎo)致結(jié)核分枝桿菌感染，這一影響與吸煙年限、吸煙強(qiáng)度呈明顯相關(guān)性。

1.2 肺結(jié)核 吸煙是肺結(jié)核發(fā)病的危險(xiǎn)因素，印度一項(xiàng)研究指出與不吸煙者相比，吸煙者患肺結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高[8]；一項(xiàng)對(duì)評(píng)估吸煙和肺結(jié)核發(fā)病相關(guān)性的高質(zhì)量研究進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)在吸煙者發(fā)生肺結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)是不吸煙者的2.6 倍，以前吸煙者是不吸煙者的1.6 倍。Smith GS 等[9]對(duì)加利福利亞北部某醫(yī)院2380 例活動(dòng)性肺結(jié)核患者及4738 例非肺結(jié)核人群進(jìn)行了一項(xiàng)病例對(duì)照研究，證實(shí)了吸煙人群患肺結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)高于不吸煙人群，其中經(jīng)常吸煙（OR=1.34,95%CI：1.07～1.66）、現(xiàn)在吸煙（OR=1.26,95%CI：0.91～1.75）和既往吸煙人群（OR=1.37，95%CI：1.07～1.75）發(fā)生肺結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)分別是不吸煙人群的1.34倍、1.26 倍和1.37 倍,該研究還對(duì)吸煙的年限進(jìn)行了分組，指出吸煙大于30 年人群發(fā)生肺結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)是不吸煙人群2.35 倍（OR=2.35，95%CI：1.19～4.63）；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)與不吸煙的人群相比，每天吸煙小于半包的人群患肺結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)為不吸煙人群的1.30 倍（OR=1.30，95%CI：0.89～2.00），而每天吸煙超過(guò)半包的人群患肺結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)增加至不吸煙人群的1.81倍（OR=1.81，95%CI：1.14～2.90）。可見(jiàn)吸煙增加了患肺結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)，而這一影響與吸煙年限及吸煙程度密切相關(guān)。此外，二手煙暴露也會(huì)增加結(jié)合結(jié)核分枝桿菌感染及肺結(jié)核發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)[10]。

1.3 發(fā)病機(jī)制 吸煙增加結(jié)核分支桿菌感染及結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制暫不明確，有學(xué)者認(rèn)為吸入煙霧可引起呼吸上皮細(xì)胞纖毛受損，影響呼吸系統(tǒng)對(duì)結(jié)核分枝桿菌的清除從而導(dǎo)致結(jié)核分枝桿菌感染。也可能與香煙煙霧提取物引起支氣管肺泡炎癥、調(diào)節(jié)免疫分子的表達(dá)有關(guān)[11]，1 支香煙平均含有8.4 mg尼古丁，當(dāng)煙草燃燒時(shí)，82%～92%尼古丁在肺部小氣道及肺泡被吸收，能抑制重要細(xì)胞因子的表達(dá)；Toll 樣受體（TLRs）TLR-4、TLR-2 及核苷酸寡聚化域（NOD）樣受體（NLRs）在識(shí)別結(jié)核分枝桿菌的過(guò)程中具有重要作用[12-14]，肺表面活性蛋白（SP-D）可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞清除結(jié)核分枝桿菌[15]。Valdez-Miramontes CE 等[16]的研究證實(shí)，尼古丁降低了TLR-2、TLR-4 和NOD-2 的表達(dá)，減少了SP-D 的產(chǎn)生，該研究還指出尼古丁減少了結(jié)核分枝桿菌感染氣道上皮細(xì)胞過(guò)程中IL-6、IL-8 和IL-10 的產(chǎn)生，通過(guò)降低防御結(jié)核病所需的先天免疫分子的表達(dá)從而增加結(jié)核分枝桿菌的易感性及結(jié)核病發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。

2 臨床特征

2.1 臨床癥狀 肺結(jié)核是累及呼吸系統(tǒng)的慢性傳染性疾病，常見(jiàn)的臨床癥狀如發(fā)熱、咳嗽、咳痰、乏力、消瘦、呼吸困難、胸痛、咯血等會(huì)引起患者生活質(zhì)量的下降和社會(huì)行為能力的減退[17]。一項(xiàng)對(duì)165 例活動(dòng)性肺結(jié)核患者進(jìn)行的病例對(duì)照研究指出吸煙患者納差（91.5%）、呼吸困難（64.4%）、咯血（49.2%）的發(fā)生率均要高于不吸煙患者（分別為90.6%、55.4%、31.1%），其中吸煙患者發(fā)生咯血的風(fēng)險(xiǎn)是不吸煙患者的2.13 倍（OR=2.13，95%CI：1.11～4.11）[18]。在Adegbite BR 等[19]進(jìn)行的橫斷面研究中吸煙患者出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀及肺部體征的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于不吸煙患者（OR=2.74；95%CI=1.18～6.73）。另有研究顯示，吸煙者較不吸煙患者更容易出現(xiàn)咳嗽及呼吸困難癥狀。以上研究均說(shuō)明吸煙肺結(jié)核患者更容易出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀，咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困難等癥狀的出現(xiàn)可能導(dǎo)致肺結(jié)核的誤診，延遲肺結(jié)核診斷及治療。

2.2 痰病原學(xué)檢查 當(dāng)肺結(jié)核患者通過(guò)咳嗽將結(jié)核分枝桿菌散播至空氣時(shí)，結(jié)核分支桿菌就會(huì)開(kāi)始傳播，所以痰病原學(xué)陽(yáng)性的患者是肺結(jié)核的重要傳染源，許光輝等[20]的研究對(duì)804 例入組患者的痰病原學(xué)檢查研究發(fā)現(xiàn)，吸煙組肺結(jié)核患者痰菌陽(yáng)性率為71.92%（228/317），而不吸煙組的痰菌陽(yáng)性率為54.41%（265/487），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；Adegbite 等的研究也指出與不吸煙人群相比，吸煙人群痰結(jié)核分枝桿菌陽(yáng)性的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高（OR=3.18，95%CI：1.33～8.18）。Matsumoto K 等[21]對(duì)日本581 例痰結(jié)核分支桿菌涂片陽(yáng)性的患者進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究還發(fā)現(xiàn)吸煙者更容易出現(xiàn)痰結(jié)核分支桿菌涂片強(qiáng)陽(yáng)性。以上研究都證實(shí)了吸煙肺結(jié)核患者更容易出現(xiàn)痰病原學(xué)陽(yáng)性，因此，吸煙可能會(huì)增加肺結(jié)核患者的傳染性，加重社會(huì)負(fù)擔(dān)。

2.3 胸部影像學(xué) 肺結(jié)核的確診病例需要病原學(xué)和/或病理學(xué)依據(jù)，但實(shí)際臨床工作中超過(guò)50%患者為臨床診斷病例，肺結(jié)核具有滲出、增生和變質(zhì)3 種病理學(xué)改變，但其最具有特征的病理性改變主要是結(jié)核性肉芽腫形成和干酪樣壞死，在影像學(xué)上主要表現(xiàn)為形態(tài)不一的空洞及多樣性結(jié)節(jié)形成，許光輝等[20]的研究對(duì)804 例肺結(jié)核患者的影像學(xué)表現(xiàn)也進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)吸煙者胸部CT 空洞病變的發(fā)生率（67.51%）和重度影像學(xué)表現(xiàn)發(fā)生率（29.97%）明顯高于不吸煙者，分別為46.20%和14.38%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。曹仕鵬等[22]對(duì)100 例有吸煙史的初治肺結(jié)核患者及100 例不吸煙肺結(jié)核患者進(jìn)行了病例對(duì)照研究，吸煙組患者胸部影像病灶≥4 個(gè)肺野的發(fā)生率為75%，顯著高于不吸煙組（28%）。以上吸煙對(duì)肺結(jié)核臨床癥狀、痰結(jié)核分枝桿菌檢查及胸部影像學(xué)表現(xiàn)影響的研究證實(shí)了吸煙會(huì)導(dǎo)致肺結(jié)核臨床癥狀加重、痰結(jié)核菌陽(yáng)性率的增加及多發(fā)、嚴(yán)重胸部影像學(xué)病灶的出現(xiàn)，進(jìn)一步對(duì)肺結(jié)核的治療及轉(zhuǎn)歸造成不利影響，影響肺結(jié)核患者的預(yù)后。

3 治療及轉(zhuǎn)歸

結(jié)核病現(xiàn)仍然是目前面臨的重大傳染病挑戰(zhàn)之一，2019 年全球估計(jì)有1000 萬(wàn)人罹患肺結(jié)核，而估計(jì)有120 萬(wàn)肺結(jié)核患者死亡，結(jié)核病是毀滅性的，因?yàn)樗饕谀贻p人生產(chǎn)力最高的年齡段給患者造成負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致重大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)損害。結(jié)核病患者最終結(jié)局可能為治愈、治療效果不佳、結(jié)核復(fù)發(fā)及死亡，多個(gè)研究指出，吸煙與結(jié)核病轉(zhuǎn)歸存在關(guān)聯(lián)。評(píng)估治療有效為抗結(jié)核治療2 個(gè)月后患者咳嗽、咯血和呼吸困難等臨床癥狀改善或消失，痰結(jié)核分支桿菌病原學(xué)檢查轉(zhuǎn)陰也是抗結(jié)核治療效果評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)，李歡愛(ài)將174 例痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性的肺結(jié)核患者分為吸煙（77 例）與不吸煙（97 例）組別，多因素分析結(jié)果提示吸煙是抗結(jié)核治療2 月后痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=3.57,95%CI：1.34～9.87），且吸煙組患者治療無(wú)效（臨床癥狀無(wú)改善或改善不明顯）的風(fēng)險(xiǎn)是不吸煙組患者的6.28倍（OR=6.28，95%CI：1.52～25.23）[23]；Khan AH 等[24]對(duì)472 例肺結(jié)核患者進(jìn)行的病例對(duì)照研究指出在68 例（14.4%）吸煙肺結(jié)核患者中，有54 例患者（79.4%）的治療效果不佳，證實(shí)吸煙與治療效果不佳顯著相關(guān)（P=0.004）；巴西一項(xiàng)研究指出吸煙與抗結(jié)核治療2 月末痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)延遲轉(zhuǎn)陰密切相關(guān)（P=0.01）[25]。另一項(xiàng)對(duì)302 例接受一線抗結(jié)核治療患者的研究同樣發(fā)現(xiàn)吸煙者比不吸煙者更容易出現(xiàn)治療效果不佳，該研究進(jìn)一步指出高煙草消費(fèi)水平（每天＞20 支）與治愈或完成治療的幾率降低呈顯著相關(guān)（OR=0.23，95%CI：0.05～0.98）。以上研究均證實(shí)了吸煙患者更容易出現(xiàn)痰結(jié)核分枝桿菌延遲轉(zhuǎn)陰，肺結(jié)核臨床癥狀好轉(zhuǎn)不明顯等表現(xiàn)，提示吸煙可以對(duì)肺結(jié)核患者的抗結(jié)核治療造成不利影響，這可能與吸煙引起呼吸功能缺陷、影響機(jī)體免疫反應(yīng)、煙霧中成分與抗結(jié)核藥物相互作用等有關(guān)。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，在全球范圍內(nèi)肺結(jié)核治療成功率僅為55%[26]，而肺結(jié)核的復(fù)發(fā)會(huì)影響抗結(jié)核治療的成功率及最終疾病轉(zhuǎn)歸，因此肺結(jié)核的復(fù)發(fā)率是評(píng)估結(jié)核病控制有效性的一個(gè)重要指標(biāo)。有研究對(duì)771 例已完成抗結(jié)核治療的患者隨訪發(fā)現(xiàn)，吸煙患者結(jié)核復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)是不吸煙患者2.53 倍（OR=2.53，95%CI：1.23～5.21）[27]；Anaam MS 等[28]對(duì)814 例已完成治療的肺結(jié)核患者進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究也指出在5年隨訪期間，35 例（3.4%）患者死亡，隨訪結(jié)束時(shí)結(jié)核復(fù)發(fā)率為9.5%，經(jīng)多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示吸煙是結(jié)核復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=2.18，95%CI：1.07～4.47）。

有學(xué)者指出吸煙的結(jié)核病患者在結(jié)核病治療期間死亡的風(fēng)險(xiǎn)是不吸煙者的2 倍；另一項(xiàng)對(duì)32 個(gè)高負(fù)擔(dān)結(jié)核病國(guó)家的調(diào)查中指出15 歲及以上人群中15.2%的結(jié)核病死亡可歸因于吸煙[2]。Bonacci RA 等[29]在墨西哥進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，1062 例入組肺結(jié)核患者中有260 例（24.4%）有吸煙史，吸煙肺結(jié)核患者死亡率明顯高于不吸煙患者，不吸煙者、輕度吸煙者和重度吸煙者的結(jié)核病死亡率隨著煙草消費(fèi)水平的增加而顯著增加。因此，認(rèn)為吸煙造成肺結(jié)核患者死亡率增高與吸煙肺結(jié)核患者疾病嚴(yán)重程度的增加和治療效果不佳密切相關(guān)。

吸煙可能通過(guò)引起支氣管肺泡炎癥、抑制免疫分子的表達(dá)、造成呼吸上皮細(xì)胞纖毛受損等機(jī)制增加結(jié)核分枝桿菌的易感性及肺結(jié)核的發(fā)病率，有研究指出大多數(shù)與吸煙相關(guān)的免疫異常在戒煙后6 周內(nèi)是可逆的[30]，戒煙可以改善纖毛功能和局部免疫反應(yīng)從而影響肺結(jié)核的轉(zhuǎn)歸；Yasinskyi RM 等[31]對(duì)334 例痰結(jié)核分枝桿菌涂片陽(yáng)性的患者進(jìn)行了一項(xiàng)研究，在抗結(jié)核治療2 個(gè)月后評(píng)估患者吸煙情況時(shí)，183 例吸煙肺結(jié)核患者中有78 例（42.6%）已經(jīng)戒煙，經(jīng)過(guò)6 個(gè)月抗結(jié)核治療，結(jié)果顯示不吸煙者和戒煙者治愈率明顯高于持續(xù)吸煙者，分別為83.4%、80.8%和67.6%；有研究指出不吸煙的肺結(jié)核患者具有更好的抗結(jié)核治療依從性[32]，因此，戒煙有望增加患者抗結(jié)核治療的依從性，提高抗結(jié)核治療的有效性，從而提高肺結(jié)核患者的治愈率。

4 總結(jié)

肺結(jié)核是我國(guó)常見(jiàn)病、多發(fā)病，吸煙會(huì)增加結(jié)核分枝桿菌的易感性、提高肺結(jié)核的發(fā)病率、加重肺結(jié)核的疾病嚴(yán)重程度、增加肺結(jié)核的傳染性、降低肺結(jié)核的治愈率、增加肺結(jié)核的復(fù)發(fā)率及死亡率，而以上影響與吸煙的年限及吸煙程度密切相關(guān)，這一研究結(jié)果提示在防控肺結(jié)核的工作中，應(yīng)當(dāng)重視戒煙的宣傳，降低我國(guó)吸煙率，可能有望降低我國(guó)肺結(jié)核的發(fā)病率、傳染性及病死率。