肺癌光動力治療研究進展

童衛(wèi)泉，李 寧

（浙江大學醫(yī)學院附屬第四醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科 浙江 義烏 322000）

肺癌是常見的惡性腫瘤，是世界癌癥相關死亡的主要原因[1]。根據(jù)病理類型不同，肺癌可分為小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）。肺癌的發(fā)病與慢性炎癥、免疫狀態(tài)紊亂、遺傳、環(huán)境因素影響等相關[2]。肺癌目前主要的治療方案有化療、放療、手術治療、靶向治療以及免疫治療等[2]。近年來，光動力治療（photodynamic therapy, PDT）等微創(chuàng)介入方法在肺癌的治療中逐漸受到關注。自20世紀80年代PDT開始應用于腫瘤治療，至今已有40多年歷史。PDT的步驟是首先使特定的光敏感劑（photosensitizer, PS）選擇性的聚集在腫瘤組織中，然后在有氧條件下使用一定波長的激光照射腫瘤組織，激活已聚集在組織中的光敏感劑產(chǎn)生一系列光化學反應，使腫瘤組織細胞破壞凋亡[3]。本文就近年來肺癌的PDT做一綜述，以期為臨床肺癌的PDT提供借鑒。

1.肺癌PDT適應證

近年來隨著PDT肺癌的廣泛應用，我國在2020年發(fā)表了呼吸道腫瘤PDT臨床應用中國專家共識。專家共識指出PDT肺部腫瘤的適應證包括：（1）早期氣道內(nèi)惡性腫瘤的治療：此類患者經(jīng)過PDT后，有望達到根治：（1）早期中央型肺癌；（2）原發(fā)性氣管惡性腫瘤；（3）氣管、支氣管重度不典型增生。（2）姑息治療。并且需要滿足以下條件：存在氣管、支氣管堵塞，且腫瘤呈管內(nèi)型或是管內(nèi)+管壁型等[4]。

2.PDT早期肺癌

早期肺癌臨床上一般選擇手術治療，但對于小支氣管病變特別是鱗狀細胞癌，手術治療需切除較多的非癌組織患者術后恢復慢，生活質(zhì)量下降。此外，大多數(shù)吸煙引起的早期中央型肺癌患者可能合并慢性阻塞性肺疾病和缺血性心臟病，心肺功能差難以耐受手術。PDT則在這類患者中有獨特的治療優(yōu)勢。一項研究[5]納入21例早期中央型肺癌患者，其中8例患者心肺功能不佳，PDT結(jié)束后，未發(fā)現(xiàn)有治療相關的死亡病例，治療30 d內(nèi)患者均存活。其中1例患者出現(xiàn)輕度皮膚光過敏。6例患者在3～103個月時死亡（平均39.3個月），其中3例不是癌癥所致。15例患者在12～82個月時還存活。表明對于早期不能手術的中央型肺癌患者經(jīng)PDT可長期生存。另一項研究[6]入選41例早期肺癌患者，共涉及46個病灶，PDT后，在84.6%的病灶及82.9%的患者中觀察到完全緩解（complete response, CR），顯示了PDT良好的抗腫瘤治療作用。

3.晚期肺癌的姑息治療

PDT在晚期肺癌的姑息治療中有獨特的優(yōu)勢，尤其是緩解非小細胞肺癌引起的完全或部分支氣管阻塞癥狀。一項前瞻性研究[7]納入了100例晚期支氣管癌或管腔內(nèi)阻塞的Ⅲa～Ⅳ期肺癌患者，經(jīng)過PDT后，平均腔內(nèi)阻塞從85.8%下降到17.5%，用力肺活量（FVC）和第一秒用力呼氣容積（FEV1）改善分別為430 mL和280 mL。平均生存期36個月，中位生存期為29個月?？傮w2年存活率為19.0%。沒有發(fā)生與治療相關的死亡。Kimura等[8]對13例晚期非小細胞肺癌患者給予光動力聯(lián)合化療以改善局部腔內(nèi)阻塞病變，經(jīng)過治療后腫瘤明顯縮小，患者生存時間延長。因此，PDT可有效緩解晚期肺癌臨床癥狀，并且能延長患者的生存期。

4.PDT周圍型肺癌

早期周圍型肺癌一般選擇手術治療，晚期一般以化療、放療、靶向治療以及免疫治療等綜合治療。近年來隨著電磁導航支氣管鏡（electromagnetic navigation bronchoscope, ENB）技術的發(fā)展，可將支氣管鏡器械引導至支氣管樹內(nèi)的病灶部位[9]。一項研究[10]對3只患有周圍性肺腺癌的狗使用導航支氣管鏡進行PDT治療，手術切除腫瘤和受累肺葉的組織分析證實PDT治療在3只狗中均獲得了成功，當然這需要在進一步的臨床試驗中驗證療效。此外，在其他設備輔助下的PDT也取得了不錯的療效。Okunaka等[11]對9例不能手術的周圍型肺癌患者采用CT引導下PDT治療，有7例患者達到部分緩解（partial response, PR）。除2例氣胸外，未發(fā)現(xiàn)嚴重并發(fā)癥。Usuda等[12]運用一種新型的激光探頭對癌灶進行精確激光照射，這項Ⅰ期研究納入7例周圍型肺癌（直徑≤20 mm的原發(fā)性腫瘤）患者，給予支氣管內(nèi)PDT。分別于治療結(jié)束后2周、3個月評估未發(fā)現(xiàn)任何并發(fā)癥。在隨后的6個月后進行的評估中，CR 3例，SD4例。表明PDT可能是早期外周型肺癌的可行且非侵入性的治療方式。不久的將來，PDT可能會成為周圍型肺癌的標準治療選擇之一。

5.PDT的并發(fā)癥

近年來，隨著PDT肺癌在臨床的廣泛應用，人們發(fā)現(xiàn)一些肺癌患者在治療后出現(xiàn)了并發(fā)癥。PDT肺癌常見的并發(fā)癥包括[4]：光過敏，發(fā)生率約為5%～28%，主要表現(xiàn)為皮膚呈現(xiàn)出過度曬傷樣變化，如紅腫、辣痛、充血，少數(shù)患者發(fā)生皮疹，多為丘疹、紅斑，伴灼痛瘙癢不適，程度較重者出現(xiàn)水皰、脫皮。后期有發(fā)生皮膚色素的沉著。除此之外，急性黏膜水腫較為常見，主要為細胞炎性反應釋放致炎因子、血管收縮、血細胞凝集滯留、血流淤滯組織水腫所致，臨床表現(xiàn)為患者缺氧呼吸苦難、不能平臥，甚至出現(xiàn)窒息死亡。另外需注意發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、穿孔、瘢痕狹窄、咯血、致死性大咯血等并發(fā)癥的發(fā)生。

PDT作為早期和晚肺癌一種精準有效的治療方法，具有治療創(chuàng)傷小，可重復操作，患者耐受性好，痛苦少，對正常組織損傷小等優(yōu)勢。對于無法手術的早期中央型肺癌可優(yōu)先選擇PDT，對于晚期肺癌的姑息性治療給予PDT則可改善癥狀，提高患者生活質(zhì)量，但同時需要注意盡早識別以及控制PDT的并發(fā)癥。隨著技術的發(fā)展對于周圍性肺癌PDT也是不錯的選擇。相信在不久的將來隨著新一代的光敏感劑的開發(fā)應用，PDT將會使更多的肺癌患者獲益。