常見(jiàn)呼吸道病毒感染及其臨床特征

鄧姝璇，郝軼，凌云

1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)系，湖北武漢430030；2.上海市公共衛(wèi)生臨床中心感染科，上海201508

呼吸道病毒是一類危害人類健康的常見(jiàn)病原體。此類病毒常侵犯呼吸道，引起各類呼吸道癥狀和全身癥狀，例如咳嗽、咳痰、鼻塞、胸悶、發(fā)熱等。老年人是呼吸道病毒的易感人群，因其免疫系統(tǒng)功能較弱、基礎(chǔ)疾病較多，感染后進(jìn)展較快，較易發(fā)展為重癥，死亡率較高。以前的研究表明，85 歲以上死亡人數(shù)中6.8%歸因于呼吸道病毒感染[1]?？紤]到2019年至今的新型冠狀病毒（COVID-19）大流行，呼吸道病毒對(duì)人類的危害可能更加嚴(yán)峻，呼吸道病毒的防治，尤其是疫苗和藥物的研發(fā)也因此成為研究熱點(diǎn)。本文就流感病毒、呼吸道合胞病毒、冠狀病毒、腺病毒和鼻病毒的流行病學(xué)、臨床特征、防治措施、研究進(jìn)展作一綜述。

1 流行性感冒病毒

流行性感冒病毒（influenza virus）簡(jiǎn)稱流感病毒，為一種單負(fù)鏈RNA 病毒，可分為甲、乙、丙、丁4 型。甲型流感病毒依據(jù)其包膜上的血凝素（HA）及神經(jīng)氨酸酶（NA）的抗原特異性劃分亞型，由于HA 和NA（尤HA）的高變異性表現(xiàn)出快速抗原漂移的特征，并可經(jīng)抗原轉(zhuǎn)換引起大規(guī)模流行。北半球溫帶地區(qū)流感流行表現(xiàn)為冬春季高發(fā)，但在熱帶地區(qū)（尤其是亞洲），流行季節(jié)呈高度多態(tài)性[2]。乙型流感病毒通常不如甲型活躍。

流感起病急，通常表現(xiàn)為畏寒、發(fā)熱、頭痛、厭食、乏力、鼻塞、咽痛、咳嗽等季節(jié)性流感癥狀，發(fā)熱平均體溫較高，由組織趨向性不同可有不同表現(xiàn)。季節(jié)性人類流感病毒因其對(duì)上呼吸道、氣管、支氣管纖毛上皮細(xì)胞的強(qiáng)烈嗜性，?？梢鸨茄?、副鼻竇炎、咽喉炎等淺表上呼吸道癥狀。而高致病性禽流感病毒（HPAIV）、甲型H5N1 病毒等對(duì)上呼吸道的弱嗜性使其在人傳人中的效率降低，但因其對(duì)下呼吸道，尤其是細(xì)支氣管和肺泡的強(qiáng)烈嗜性，病毒可大量附著于II 型肺泡細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞并誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子TNF-α產(chǎn)生，導(dǎo)致彌漫性肺泡損傷；同時(shí)，病毒還可在多種人類眼細(xì)胞中感染和復(fù)制，引起結(jié)膜炎，或直接經(jīng)嗅黏膜侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而發(fā)展為腦炎、腦膜炎等，造成高病死率[3]。

人群對(duì)流感病毒普遍易感，但孕婦、嬰幼兒、老年人和慢性病患者感染后危害更嚴(yán)重[4]。常見(jiàn)心肺基礎(chǔ)疾病（如慢性阻塞性肺疾病，哮喘、心衰等）為流感相關(guān)肺炎危險(xiǎn)因素，同時(shí)病毒本身對(duì)機(jī)體針對(duì)肺炎鏈球菌免疫反應(yīng)的抑制也能增加繼發(fā)細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)[5]。一項(xiàng)研究統(tǒng)計(jì)，65 歲及以上老人占所有流感相關(guān)死亡病例的90%左右[6]，這可能與年長(zhǎng)者潛在慢性疾病發(fā)病率較高有關(guān)。老年人感染流感后上呼吸道癥狀表現(xiàn)頻率較低（約30%），咳嗽較普遍；發(fā)熱（≥38℃）和意識(shí)障礙為其主要癥狀[7]。60～90 歲老人感染后需住院治療的比例為74.1%，90 歲以上則為100%，且住院時(shí)間隨年齡增大而增長(zhǎng)。

由于人口老齡化，近20年老年人流感相關(guān)的原發(fā)性肺炎和住院人數(shù)持續(xù)增加，老年人流感防控仍是重點(diǎn)。目前我國(guó)已批準(zhǔn)上市的流感疫苗包括三價(jià)、四價(jià)滅活流感疫苗和三價(jià)減毒活疫苗[4]。但由于HA 抗原漂移，季節(jié)性流感疫苗需每年更新，尋求通用流感疫苗成為了迫切需求。近年來(lái)研究表明許多NA 特異性抗體可結(jié)合同一NA 亞型中的保守抗原表位，因此針對(duì)NA 的疫苗或能有效抵御不同流感病毒感染。一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的I 期試驗(yàn)中，基于嵌合血凝素的通用流感病毒疫苗方法誘導(dǎo)了廣泛而持久的免疫[8]。另外，Ye 等[9]嘗試通過(guò)皮膚接種可溶性微針貼片(MNPs) 免疫小鼠，將NA 和鞭毛蛋白(FliC，可被TLR5識(shí)別，作為佐劑)化學(xué)交聯(lián)到流感基質(zhì)蛋白2 胞外域（M2e）納米顆粒表面，制備雙層蛋白納米顆粒NA-FliC/M2e。后者保留了FliC TLR5 先天信號(hào)活性，并增加了樹(shù)突狀細(xì)胞的抗原捕獲、細(xì)胞因子分泌和成熟，有潛力進(jìn)一步開(kāi)發(fā)用于廣泛的流感防護(hù)。但一項(xiàng)研究表明，2014～2015年間成人疫苗總有效性27%～36%，其中乙型流感疫苗有效性為36%～79%；盡管可以通過(guò)增強(qiáng)疫苗提高疫苗對(duì)老年人的免疫原性，但入院的60 歲及以上患者疫苗有效性僅為9.9%[6,10]。因此，疫苗的研發(fā)和普及仍是將來(lái)防控流感的重要一環(huán)。

目前對(duì)流感病毒的應(yīng)對(duì)策略主要是預(yù)防和治療?？沽鞲兴幬镏饕ㄒ?shī)W司他韋、扎那米韋、帕拉米韋等為代表的神經(jīng)氨酸酶抑制劑和金剛烷胺、金剛乙胺等用于阻斷病毒復(fù)制和釋放的M2 通道阻滯劑。與疫苗相似，流感病毒基因組結(jié)構(gòu)的頻繁突變常會(huì)導(dǎo)致對(duì)這些藥物的耐藥性。近來(lái)有研究表明黃酮醇類活性化合物槲皮素對(duì)流感病毒有輔助治療作用[11]。除此之外，新的治療方法還在持續(xù)研究當(dāng)中。

2 呼吸道合胞病毒

呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）是一種有包膜的單負(fù)鏈RNA 病毒，分A 和B 兩個(gè)亞型，均可引起嚴(yán)重的下呼吸道感染，但普遍認(rèn)為A 型引起的疾病嚴(yán)重程度更高[12]。RSV 呈全球性、季節(jié)性流行，但在不同國(guó)家和地區(qū)的流行情況不盡相同。一項(xiàng)北京持續(xù)8年的流行病學(xué)調(diào)查顯示，RSV 的流行通常從10月中旬開(kāi)始，在次年1 至2月達(dá)到高峰，并可持續(xù)至5月[13]。一般而言，RSV與流感的流行期重疊，但RSV 流行開(kāi)始早，結(jié)束晚，流行期更長(zhǎng)。

兒童為RSV 最主要的感染人群。據(jù)估計(jì)，超過(guò)95%的兒童在2 歲之前感染過(guò)呼吸道合胞病毒，并可在一生中反復(fù)感染。RSV 主要引起6 個(gè)月以下嬰兒的毛細(xì)支氣管炎和肺炎，可能導(dǎo)致哮喘相關(guān)的后遺癥[14]。RSV 輕度感染時(shí)僅表現(xiàn)為鼻塞、發(fā)熱、咳嗽，進(jìn)展為重度感染后可出現(xiàn)喘息、呼吸困難，查體可聞及哮鳴音或啰音。另外，RSV 和流感病毒作為呼吸道感染的兩種最常見(jiàn)的病原體，在臨床表現(xiàn)上呈現(xiàn)一定的差異性。研究表明，RSV 感染主要表現(xiàn)為更嚴(yán)重的呼吸道癥狀（如鼻塞、喘息、咳痰），而流感病毒引起的高燒、胃腸道癥狀和肌痛更嚴(yán)重。

大齡兒童和健康成年人的RSV 感染主要引起輕度的上呼吸道癥狀，而老年人易發(fā)展為重癥。對(duì)RSV 和流感病毒感染病例的比較研究表明，RSV 病例≥85 歲者比例更高，且進(jìn)展為充血性心力衰竭和慢性阻塞性肺疾病的概率更高。雖然感染RSV 的患者的短期死亡率與流感相似，但RSV 患者入院后1年生存率顯著降低（74.2%對(duì)81.2%）[15]。這些調(diào)查結(jié)果均表明RSV 感染在老年人嚴(yán)重下呼吸道感染中占據(jù)重要地位，可能比流感病毒對(duì)老年人的影響更大。

目前可用于抗RSV 感染的藥物選擇十分有限，僅有抗RSV 融合蛋白（F 蛋白）的人源化單克隆抗體帕利珠單抗可用于RSV 預(yù)防。已證實(shí)帕利珠單抗可降低早產(chǎn)兒（減少72%）、慢性肺病患者（減少65%）和血流動(dòng)力學(xué)顯著的先天性心臟病患者（減少53%）因嚴(yán)重RSV 疾病住院的風(fēng)險(xiǎn)[16],使用帕利珠單抗預(yù)防早產(chǎn)兒RSV 感染的試驗(yàn)表明，帕利珠單抗可以降低反復(fù)喘息的發(fā)生率，但不能降低哮喘發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[17]。另外，有報(bào)道稱廣譜抗病毒藥物利巴韋林可用于RSV 感染的治療，但尚缺乏可信的數(shù)據(jù)支持，因而使用利巴韋林治療RSV 感染并未獲得廣泛認(rèn)可。目前對(duì)RSV 感染的治療主要以對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)嬰幼兒的預(yù)防和感染患者的支持治療為主。令人期待的是，目前已有兩支基于F 蛋白前體的腺病毒重組疫苗進(jìn)入III 期臨床試驗(yàn)階段，且根據(jù)已披露的II 期臨床數(shù)據(jù)，該疫苗在老年和兒童中表現(xiàn)出良好的安全性、免疫原性和保護(hù)性[18]。

3 新型冠狀病毒

冠狀病毒（coronavirus，cov）是一類有包膜的單正鏈RNA 病毒，主要感染哺乳動(dòng)物和鳥類，也能感染人類，導(dǎo)致人際傳播并引發(fā)不同程度的呼吸道感染。自然界中能夠感染人的cov 共有7 種，其中SARS-CoV、MERS-CoV 和2019年首次于人體內(nèi)分離的新型冠狀病毒SARS-CoV-2 具有高致病性和高致死率。自2020年3月至今，世界仍處于新冠肺炎全球性大流行中。WHO 實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，截至2021年7月，全球感染SARS-CoV-2 者愈1 億7 千萬(wàn)例，累計(jì)死亡超過(guò)370 萬(wàn)例（https://covid19.who.int/）。近期報(bào)道顯示，SARS-CoV-2 已出現(xiàn)多個(gè)變種，其中在歐洲流行的B.1.1.7 變種和新發(fā)現(xiàn)于印度的B.1.617.2 變種具有更強(qiáng)的傳播力和致死率，這使全球疫情防控形勢(shì)更加嚴(yán)峻。

目前認(rèn)為，SARS-CoV-2 主要經(jīng)呼吸道飛沫和密切接觸傳播，同時(shí)存在經(jīng)糞-口途徑傳播的可能性。研究表明，位于SARS-CoV-2 包膜上的S 蛋白與人體細(xì)胞膜上的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）結(jié)合并激活下游多種信號(hào)通路是病毒入侵宿主細(xì)胞的重要環(huán)節(jié)[19]。由于ACE2 主要定位于肺泡II 型細(xì)胞，并在小腸腸細(xì)胞、動(dòng)脈和靜脈內(nèi)皮細(xì)胞以及平滑肌細(xì)胞的細(xì)胞膜上表達(dá)，SARS-CoV-2 感染可以導(dǎo)致呼吸道、腸道、腎臟等多器官損傷。多數(shù)患者于感染后7～8 天因出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、乏力或腹瀉等癥狀就診，約20%的患者發(fā)病1 周后發(fā)展為重癥，表現(xiàn)為嚴(yán)重呼吸困難、低氧血癥等，并可迅速惡化為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒等，我國(guó)致死率約為2%[20]。

高齡是導(dǎo)致危重癥感染和不良預(yù)后效果的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。我國(guó)早期數(shù)據(jù)顯示，50 歲以上患者的死亡率隨年齡增大而增大，50 歲患者的死亡率為1.3%，而80 歲及以上患者的死亡率高達(dá)14.8%[21]，這可能與高齡患者患有心肺基礎(chǔ)疾病、2 型糖尿病的概率更大，且機(jī)體免疫力差、臟器功能差相關(guān)[22]。老年患者的癥狀也以發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等典型的呼吸道癥狀為主，少見(jiàn)腹瀉、惡心等肺外癥狀，但癥狀表現(xiàn)更嚴(yán)重，ICU 入院概率更大、住院治療時(shí)間更長(zhǎng)，需要機(jī)械通氣的病例更普遍[23]。高齡患者更易發(fā)生雙肺多葉感染，出現(xiàn)胸腔積液和腹瀉癥狀可能是老齡患者進(jìn)展為危重癥的危險(xiǎn)征象。對(duì)老齡患者的血液學(xué)分析顯示，重癥患者往往表現(xiàn)出淋巴細(xì)胞顯著降低、CRP、IL-6、PCT 等感染指標(biāo)的升高[24]，提示SARS-CoV-2 可能損傷老年人的免疫細(xì)胞并易造成合并細(xì)菌感染，在感染早期對(duì)患者使用抗菌藥物可能對(duì)穩(wěn)定病情有一定的作用。

氧療、機(jī)械通氣是目前治療新冠肺炎的主要手段。特異性抗SARS-CoV-2 的藥物尚處于研究階段。目前我國(guó)推薦使用的抗病毒藥物是-干擾素或洛匹那韋/利托那韋，對(duì)合并細(xì)菌感染的患者使用阿莫西林、阿奇霉素或氟喹諾酮類抗生素，對(duì)危重患者酌情使用甲潑尼龍[20]。值得注意的是，目前國(guó)內(nèi)外已有多個(gè)人源抗SARS-CoV-2 單克隆抗體進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。如中國(guó)科學(xué)院微生物研究所和上海君實(shí)生物共同研發(fā)的埃特司韋單抗（JS016）能與ACE2 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合新冠病毒S 蛋白的受體結(jié)合區(qū)域(RBD)，阻斷病毒入侵宿主細(xì)胞。III 期臨床試驗(yàn)中期數(shù)據(jù)顯示，埃特司韋單抗和巴尼韋單抗聯(lián)合療法能顯著降低病毒載量，降低輕癥轉(zhuǎn)化為重癥的概率，死亡率降低達(dá)100%[25]。同時(shí)，新型冠狀病毒疫苗仍是目前預(yù)防和控制新冠肺炎疫情的最有效的手段之一。WHO 實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)（https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines）顯示，截至2021年7月16日，全球已有108 種COVID-19 候選疫苗進(jìn)入臨床試驗(yàn)，184 種疫苗正處于試驗(yàn)前的療效確認(rèn)階段，我國(guó)獲批上市或緊急使用的新冠疫苗已達(dá)7 款，同時(shí)還有8 款疫苗在國(guó)外獲批開(kāi)展Ⅲ期臨床試驗(yàn)，1 款mRNA疫苗在國(guó)外獲倫理批準(zhǔn)。截至2021年7月16日，我國(guó)累計(jì)報(bào)告接種新冠病毒疫苗142634.7 萬(wàn)劑次，約50%的人口已接種（http://www.nhc.gov.cn/xcs/yqjzqk/202107/b17bb27474e54f1d980fec46a3fe16a8.shtml）。

4 其他病毒

4.1 腺病毒 腺病毒（AdV）為無(wú)包膜的雙鏈DNA 病毒，最常見(jiàn)的腺病毒感染為3 型、4 型、7 型。AdV 通常引起自限性呼吸道、胃腸道或結(jié)膜疾病，但沒(méi)有明顯的季節(jié)性變化。氣溶膠飛沫傳播、直接結(jié)膜接觸、糞-口傳播或暴露于感染組織或血液均可引起感染，故感染最常見(jiàn)于兒童、聚居人群(如大學(xué)生和新兵) 和免疫功能低下的患者。呼吸道AdV 感染癥狀與流感、副流感類似，且常與呼吸道合胞病毒、鼻病毒和流感病毒等混合感染，需通過(guò)臨床特點(diǎn)和影像學(xué)特點(diǎn)等加以鑒別診斷。

AdV 目前無(wú)特效藥，可用病毒復(fù)制抑制劑如利巴韋林、西多福韋加以控制，依靠機(jī)體自身免疫系統(tǒng)殺滅病毒。美國(guó)軍隊(duì)于1971年開(kāi)始使用口服4 型和7 型腺病毒疫苗，1999年停止后于2011年再次許可替代疫苗用于17～50 歲的軍人，取得了良好的成效[26]。我國(guó)雖已在研究，但尚無(wú)已批準(zhǔn)上市的疫苗。

4.2 鼻病毒 人類鼻病毒（HRV）是無(wú)包膜的單正鏈球形RNA 病毒，引起50%以上普通感冒樣疾病。HRV 可通過(guò)氣溶膠、直接接觸或涉及環(huán)境物體的間接接觸傳播，全年均可檢測(cè)到鼻病毒流行，在春季和秋季達(dá)到峰值，但由HRV感染引起的疾病嚴(yán)重程度在冬季增加[27]。兒童和老年人是HRV 的易感人群。HRV 感染一般僅引起普通感冒癥狀，但患有潛在慢性疾?。ㄈ绯溲孕牧λソ?、慢性阻塞性肺疾病、癌癥）的老年人易進(jìn)展為嚴(yán)重下呼吸道感染和喘息樣疾病[28]。此外，HRV 感染是免疫功能高度低下的宿主，尤其是骨髓移植受者嚴(yán)重下呼吸道疾病的一個(gè)原因。由于病毒型別多且易發(fā)生抗原漂變，疫苗的研制有較大的困難。目前還沒(méi)有批準(zhǔn)上市的有效抗鼻病毒藥物，低毒，副作用少的抗病毒藥物尚在研究中。

總而言之，病毒在呼吸道感染中占據(jù)重要地位，不同種類的病毒在流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)上呈現(xiàn)出一定的相似性，但感染所致的疾病嚴(yán)重程度差別較大，這不僅與病毒的致病能力相關(guān)，而且受到宿主自身健康狀況的影響，如高齡患者感染后常導(dǎo)致更加嚴(yán)重的疾病。臨床上除了通過(guò)了解不同呼吸道病毒臨床特點(diǎn)進(jìn)行準(zhǔn)確鑒別和針對(duì)治療外，還應(yīng)跟進(jìn)疫苗的研發(fā)，以有效降低呼吸道病毒的感染率。