老年急性胰腺炎與胃腸動(dòng)力障礙的研究進(jìn)展

張麗麗，代小雨，馬歡，李小安

1.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬綿陽(yáng)醫(yī)院·綿陽(yáng)市中心醫(yī)院消化內(nèi)科，四川綿陽(yáng)621000；2.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬綿陽(yáng)醫(yī)院·綿陽(yáng)市中心醫(yī)院腎內(nèi)科，四川綿陽(yáng)621000

急性胰腺炎（acute pancreatitis,AP）是胰蛋白酶激活后引起胰腺組織的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致胰腺水腫、出血甚至壞死[1]。近年來(lái)，隨著老年人飲食改變習(xí)慣和身體機(jī)能的衰退，老年AP 發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。近20年來(lái)，我國(guó)AP 發(fā)病率已由過(guò)去的0.19%增加到0.71%[2]。同時(shí)AP 患者常并發(fā)胃腸動(dòng)力障礙，特別是重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis,SAP），其病情復(fù)雜、進(jìn)展迅速，加之老年患者臟器機(jī)能低下，抵抗力下降，組織修復(fù)能力較差，從而增加病死率[3]。且相關(guān)報(bào)道顯示，SAP 病死率為36%～50%[4]。同時(shí)由于老年人的生理特點(diǎn)常呈“兩極表現(xiàn)”：局部表現(xiàn)不突出和病情變化急劇。早期表現(xiàn)為腹脹和腹壓升高，晚期表現(xiàn)為腸音減弱或消失。而胃腸道運(yùn)動(dòng)障礙可導(dǎo)致腸道細(xì)菌或毒素排泄紊亂，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）和多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome,MODS）[5]。因此探討AP合并胃腸動(dòng)力障礙的機(jī)制對(duì)臨床診斷和治療具有重要意義。

1 老年AP 特點(diǎn)

相關(guān)研究顯示，老年AP 患者多以女性為主（男女比例為1.00∶1.55）[5]。而鄭志鑫[6]研究顯示，納入56 例的AP患者中，其中男性24 例，女性32 例，女性患者占57.14%。因此本研究認(rèn)為，老年AP 患者中女性患病率較高，分析其原因可能女性中膽石癥患病率較高，因此胰腺炎發(fā)病率亦較高。同時(shí)AP 可導(dǎo)致呼吸衰竭、腎功能不全及等并發(fā)癥發(fā)生。且徐勁等[7]報(bào)道顯示，老年AP 患者呼吸衰竭發(fā)生率未23.4%，高于青年患者的4.2%。同時(shí)王娜娜等[8]顯示，隨著年齡的增長(zhǎng)，AP 患者腎損傷、肺炎及器官功能障礙發(fā)生率逐漸升高。說(shuō)明老年AP 患者并發(fā)癥發(fā)生率較高，考慮與老年患者機(jī)體代償能力較差，臟器功能減退且伴有多種基礎(chǔ)疾病有關(guān)。

2 老年AP 胃腸運(yùn)動(dòng)障礙

胃腸運(yùn)動(dòng)主要受神經(jīng)和內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，正常胃腸功能可定向蠕動(dòng)和黏液稀釋沖洗腸腔，形成“腸液體動(dòng)力系統(tǒng)”，有效的稀釋和促進(jìn)毒素排泄。而炎癥狀態(tài)下免疫系統(tǒng)激活釋放炎癥介質(zhì)參與胃腸運(yùn)動(dòng)障礙，加之氧自由基損傷可減弱胃腸蠕動(dòng)減弱；而胃腸蠕動(dòng)減弱會(huì)導(dǎo)致菌群失調(diào)，引起細(xì)菌移位。且胃腸運(yùn)動(dòng)受神經(jīng)、體液和肌原性因子的調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，AP 時(shí)會(huì)出現(xiàn)胃腸功能障礙[9]。同時(shí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，去氧膽酸鈉（sodium deoxycholate,SDOC）誘導(dǎo)的SAP大鼠腸道正常功能受損，表現(xiàn)為隨意收縮強(qiáng)度和幅度降低，出現(xiàn)胃腸道功能障礙[10]。

3 老年AP 胃腸運(yùn)動(dòng)障礙的機(jī)制

AP 時(shí)交感神經(jīng)興奮和迷走神經(jīng)抑制，導(dǎo)致消化道分泌吸收減少。同時(shí)AP 時(shí)胰臟組織滲出液含有消化酶、血管活性物質(zhì)，可刺激神經(jīng)組織和胃腸道組織，引起水腫[11]。王菁等[12]研究發(fā)現(xiàn)，胃腸激素和腸微生態(tài)失調(diào)等參與AP 胃腸障礙的發(fā)生?，F(xiàn)今研究最多的機(jī)制包括：胃腸激素、一氧化氮、炎癥介質(zhì)與細(xì)胞因子、腸微生態(tài)失調(diào)、胃腸微循環(huán)障礙及胰腺炎相關(guān)性腹水（pancreatitis associated ascitic fluid,PAAF）。

4 細(xì)胞體液反應(yīng)

4.1 胃腸激素 胃腸道可調(diào)節(jié)消化腺的分泌和消化道的蠕動(dòng)。胃動(dòng)素(motilin,MTL)、血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)、膽囊收縮素(cholecystolinin,CCK) 是與胃腸動(dòng)力相關(guān)的胃腸激素，其中MTL 是活性多肽，作用于胃和小腸的動(dòng)態(tài)受體，可刺激消化間期過(guò)渡復(fù)雜波(migrating motility complex,MMC) Ⅱ期的收縮，促進(jìn)胃腸道內(nèi)容物的運(yùn)轉(zhuǎn)，減少腸道細(xì)菌繁殖。VIP 作為一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，可放松消化系統(tǒng)括約肌，抑制胃排空和小腸運(yùn)動(dòng)。通過(guò)作用于平滑肌表面受體，使腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase,AC) 激活，cAMP 增加，從而活化蛋白酶A (cyclic-AMP dependent protein kinase A,PKA)，導(dǎo)致胃腸平滑肌舒張。CCK 來(lái)源于小腸的分泌細(xì)胞，可收縮膽囊，放松胃腸道的括約肌和平滑肌。AP 時(shí)胰酶分泌導(dǎo)致CCK 釋放減少[13-14]。同時(shí)相關(guān)報(bào)道顯示，AP 患者血清MTL、CCK 水平降低，VIP 升高，提示AP 患者胃腸激素紊亂[15]。熊毅敏等[16]研究顯示，SAP 患者血清MTL、CCK 水平較正常者下降。因此本研究推測(cè)SAP 胃腸動(dòng)力障礙可能是由于血清胃腸激素濃度的變化導(dǎo)致腸轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程減慢，最終導(dǎo)致胃腸動(dòng)力障礙。

4.2 一氧化氮 許多生物活性肽被認(rèn)為是神經(jīng)遞質(zhì)，NO 是非腎上腺素能非膽堿能(non adrenergic non cholinergic nerves，NANC) 主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在NO 聚合酶(NOS) 的介導(dǎo)下形成，胃排空對(duì)腸壁的機(jī)械和化學(xué)傳感器起反饋調(diào)節(jié)作用。Simsek 等[17]證實(shí)，高濃度的NO 可抑制ATP，導(dǎo)致胃腸道收縮紊亂和細(xì)菌移位。路申潞等[18]采用小鼠腸系膜上動(dòng)脈夾持進(jìn)行虛擬現(xiàn)實(shí)（virtual reality，VR）損傷實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，NO 水平隨上消化道蠕動(dòng)的延長(zhǎng)而升高。而用選擇性iNOS 抑制劑治療的小鼠可以防止I/R 損傷引起的胃腸道運(yùn)動(dòng)和細(xì)菌移位。全曉靜等[19]研究顯示，高濃度的NO 會(huì)增加腸上皮空間，抑制ATP，促進(jìn)過(guò)氧化物產(chǎn)生，導(dǎo)致胃腸道收縮紊亂。有學(xué)者認(rèn)為，神經(jīng)活動(dòng)中VIP 的釋放依賴于NO 形成[20]。因此本研究認(rèn)為，NO 具有神經(jīng)毒性作用，過(guò)量的NO 會(huì)導(dǎo)致腸道神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)受損，從而導(dǎo)致胃腸道運(yùn)動(dòng)障礙。

4.3 炎癥因子AP 是化學(xué)炎癥反應(yīng)，受炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子參與，多種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞相互作用致使腸黏膜和細(xì)胞外基質(zhì)破壞，從而導(dǎo)致平滑肌功能障礙和腸肌叢神經(jīng)元損傷。近年的研究表明，SAP 早期激活胰蛋白酶可刺激并釋放促炎因子，引起胃腸功能障礙[21]。孫夢(mèng)杰等[22]研究發(fā)現(xiàn)，給予大鼠IL-β1、IL-6 時(shí)可引起結(jié)腸黏膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)參數(shù)改變，導(dǎo)致結(jié)腸功能障礙。同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)，IL-1 可通過(guò)上調(diào)TNF-α抑制胃腸平滑肌收縮[23]。本研究進(jìn)一步分析其可能原因?yàn)椋篈P 時(shí)腸巨噬細(xì)胞中的NF-κB 可刺激炎癥因子產(chǎn)生，進(jìn)而激活腸粘膜膠原層的免疫細(xì)胞，導(dǎo)致腸黏膜破壞，平滑肌功能障礙。

5 腸微生態(tài)失調(diào)

5.1 細(xì)菌移位AP中腸細(xì)菌和內(nèi)毒素的移位可能與以下因素有關(guān)：（1）腸黏膜屏障破壞；（2）腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)；（3）受損的免疫反應(yīng)。菌群移位使細(xì)菌遷移到血液中，內(nèi)毒素可引起胃腸道運(yùn)動(dòng)障礙；而后者可加重細(xì)菌移位，兩者相互因果。由此可見(jiàn)，AP 引起腸道菌群移位與胃腸動(dòng)力障礙密切相關(guān)。同時(shí)細(xì)菌進(jìn)入器官會(huì)使胰腺再感染、壞死和成為繼發(fā)致命敗血癥的主要原因[24]。

5.2 菌群失調(diào) 菌群失衡的特點(diǎn)是條件致病菌過(guò)度生長(zhǎng)，乳酸菌與雙歧桿菌等厭氧菌減少，導(dǎo)致微生態(tài)紊亂。已經(jīng)證實(shí)，專性厭氧菌主要是雙歧桿菌，定植在黏膜表面形成細(xì)菌膜，可防止致病菌對(duì)黏膜的定植，具有定植抗性。AP 時(shí)腸道菌群失衡導(dǎo)致定植抗性下降，致病菌遷移。由此可見(jiàn)，細(xì)菌遷移與菌群失衡是相互影響的。同時(shí)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，菌群失衡可導(dǎo)致胃腸道動(dòng)力紊亂[25]。

5.3 腸能源減少 人體組織器官?gòu)膭?dòng)脈供血中獲取營(yíng)養(yǎng)需求，但腸道黏膜僅從血液中獲取其總營(yíng)養(yǎng)需求的30%，其余70%直接由腸道吸收，腸外營(yíng)養(yǎng)可滿足組織代謝需要，但可導(dǎo)致腸黏膜萎縮。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，缺血-再灌注損傷可降低小腸黏膜ATP 水平，提示ATP 減少與腸黏膜損傷有關(guān)[26]。因此本研究認(rèn)為，由于SAP 器官處于高代謝狀態(tài)，且長(zhǎng)期禁食、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏等因素，因此食物攝入減少和腸道缺血可能影響腸道功能。同時(shí)Nabi 等實(shí)驗(yàn)表明，胰腺炎越嚴(yán)重，胃腸道灌注減少越明顯[27]。由于內(nèi)皮素-1 升高可導(dǎo)致胃腸動(dòng)力障礙，有研究者利用內(nèi)皮素受體拮抗劑對(duì)抗再灌注損傷引起的胃腸動(dòng)力障礙，說(shuō)明了維持良好的胃腸道微循環(huán)對(duì)胃腸道運(yùn)動(dòng)的重要性[28]。

6 PAAF

AP 時(shí)可產(chǎn)生PAAF，其含多種毒性和有害物質(zhì)，對(duì)AP預(yù)后具有重要作用。PAAF 產(chǎn)生機(jī)制為：在暴飲暴食、酗酒及膽石癥等誘因下，通過(guò)迷走神經(jīng)、胃泌素的作用，促進(jìn)胰腺分泌，導(dǎo)致胰管內(nèi)壓力增高，腺泡破裂和胰液外溢，進(jìn)而激活胰蛋白酶，致使血管擴(kuò)張，胰液侵入腹膜和腸膜。另外，炎癥介質(zhì)的釋放也會(huì)導(dǎo)致血管擴(kuò)張，促使血漿進(jìn)入胸腹腔。同時(shí)PAAF 可加速腸上皮細(xì)胞凋亡，加重胃腸運(yùn)動(dòng)障礙和屏障破壞。有學(xué)者認(rèn)為，PAAF 通過(guò)刺激NANC 神經(jīng)元抑制胃腸道運(yùn)動(dòng)[29]。有學(xué)者將PAAF 注射健康大鼠后發(fā)現(xiàn)，NANC 神經(jīng)元中NOS 表達(dá)和活性增加，進(jìn)而產(chǎn)生NO，抑制胃腸運(yùn)動(dòng)[30]。因此筆者認(rèn)為PAAF 發(fā)生后可抑制腸道正常蠕動(dòng)，考慮與PAAF 刺激神經(jīng)元產(chǎn)生NO 有關(guān)，臨床應(yīng)對(duì)其進(jìn)行針對(duì)性干預(yù)，以改善胃腸動(dòng)力。

7 防治措施

7.1 改善腸道微循環(huán) 抗凝作為AP胃腸動(dòng)力障礙患者改善微循環(huán)的措施之，具有顯著療效，低分子肝素治療早期AP 可改善胰腺及器官微循環(huán)。此外，早期液體復(fù)蘇可恢復(fù)腸道灌注，防止細(xì)菌移位。

7.2 改善腸道動(dòng)力 早期恢復(fù)AP 患者腸道運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)排便，減少腸道菌群；并降低細(xì)菌移位率和感染。臨床上應(yīng)多口服清胰湯、大黃。其中清胰湯通過(guò)刺激肌電活動(dòng)促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，改善腸道動(dòng)力紊亂，降低細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)；大黃通理攻下，可改善腸道微循環(huán)，促進(jìn)腸黏膜屏障的修復(fù)。而口服乳果糖、針刺等也能促進(jìn)腸蠕動(dòng)，減少細(xì)菌和毒素的移位。

7.3 腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)AP 僅采用腸外營(yíng)養(yǎng)可導(dǎo)致腸黏膜萎縮、腸屏障功能受損和腸道細(xì)菌移位，從而增加感染率。內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定后給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，不僅能刺激腸蠕動(dòng)，還能防止腸黏膜萎縮，對(duì)改善癥狀和預(yù)后起到積極作用。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，經(jīng)鼻空腸置管可避免對(duì)胰腺的刺激，實(shí)現(xiàn)更好的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。

7.4 腸微生態(tài)治療 益生菌可以通過(guò)拮抗致病菌的生長(zhǎng)，改善腸道環(huán)境，從而保護(hù)腸道屏障功能，在減少細(xì)菌和毒素的移位方面發(fā)揮著重要作用。此外，益生菌還能夠降低細(xì)菌移位率。

7.5 其他治療 隨著研究的發(fā)展，導(dǎo)致AP 腸屏障功能障礙的細(xì)菌移位為其治療提供了靶點(diǎn)。免疫營(yíng)養(yǎng)如精氨酸、谷氨酰胺和-3 脂肪酸等。生長(zhǎng)抑素對(duì)腸道黏膜保護(hù)及炎癥介質(zhì)釋放；組胺和神經(jīng)緊張素對(duì)腸道屏障保護(hù)作用；連續(xù)血液凈化術(shù)和腸道清洗；抑制腸拮抗炎癥反應(yīng)等，均顯示對(duì)AP胃腸動(dòng)力障礙的治療作用。

8 小結(jié)

老年AP 時(shí)胃腸激素、炎癥因子、微循環(huán)障礙、微生態(tài)失調(diào)及胰腺炎相關(guān)腹水均與胃腸道動(dòng)力功能的紊亂密切相關(guān)。這些因素既相互促進(jìn)、互為因果。因此有效改善胃腸動(dòng)力可促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，增加胃腸血供，增強(qiáng)腸道免疫力，從而改善胃腸功能。但考慮到老年人由于敏感性和反應(yīng)性降低，臟器功能減退，且常并發(fā)多種慢性疾病，長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作及多種疾病同時(shí)發(fā)病時(shí)癥狀和體征的重疊，且易影響老年人的消化、動(dòng)力、微循環(huán)等功能，導(dǎo)致疾病復(fù)雜。因此將在下一步研究中選取多中心大樣本量研究，并比較不同年齡AP 患者病因、臨床表現(xiàn)、合并疾病、并發(fā)癥及疾病炎癥程度，從而為臨床提供參考。