肝硬化食管胃靜脈曲張非藥物治療及其對門靜脈壓力的影響

徐可心，史立軍

【提要】 肝硬化失代償期門靜脈壓力升高會導(dǎo)致一系列并發(fā)癥，其中肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血(Esophageal and gastric variceal bleeding,EGVB)是危及生命的嚴重并發(fā)癥之一。目前藥物治療作用明確，但針對部分反復(fù)出血患者效果不佳,本文就肝硬化EGVB的內(nèi)鏡下治療、介入治療、外科手術(shù)治療及其對門靜脈壓力的影響作一綜述。

肝硬化是由多種病因引起的終末期慢性肝病。肝硬化失代償期可出現(xiàn)肝功能減退、門靜脈高壓，基于門靜脈高壓會產(chǎn)生一系列并發(fā)癥，包括EGVB、肝性腦病(hepatic encephalopathy,HE)等，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。EGVB是危及生命的并發(fā)癥之一，其病理生理學(xué)基礎(chǔ)是門脈高壓的持續(xù)存在[1]，因此降低門靜脈壓力可降低其發(fā)生風險。在這篇綜述中，我們著重討論EGVB患者的非藥物治療及其對門靜脈壓力的影響，為EGVB的治療提供新的思路。

1 內(nèi)鏡下治療

內(nèi)鏡下治療能夠有效控制EGVB并預(yù)防再次出血。程留芳等[2]通過調(diào)查全國29家醫(yī)院發(fā)現(xiàn)，EGVB患者在應(yīng)用藥物治療獲得相對穩(wěn)定治療條件后，無論是聯(lián)合24 h內(nèi)急診內(nèi)鏡下治療，還是聯(lián)合擇期內(nèi)鏡下治療，止血效果都較好。

1.1 食管靜脈曲張?zhí)自委?endoscopic variceal ligation,EVL)

食管靜脈曲張(esophageal varices,EV)是肝硬化的主要并發(fā)癥，在代償性肝硬化患者中的發(fā)生率為30%～40%，腹水患者中發(fā)生頻率約為60%，肝硬化患者2年內(nèi)總體EV出血率約為25%，與EV出血相關(guān)的死亡率約為20%[3]。1986年Stiegmann在內(nèi)痔彈性橡皮圈結(jié)扎原理的啟發(fā)下,首次提出EVL并在臨床上應(yīng)用,被認為是治療活動性靜脈曲張出血的標準療法,也可用于預(yù)防性治療EV。通過近年來對于EV治療的臨床觀察,EVL與硬化劑注射治療(endoscopic injection sclerotherapy,EIS)相比止血成功率更高、靜脈消失更快、靜脈消除所需要的治療次數(shù)更少,并發(fā)癥更少,有取代EIS趨勢,逐漸成為治療肝硬化EVB的一線治療方法。同時，對于部分主要供血血管是胃左靜脈(left gastric vein,LGV)的EV患者，可在EVL治療后追加EIS；對于Ⅰ型食管胃靜脈曲張(type 1 gastroesophageal varices,GOV1)患者，EVL是一線方法，僅當EVL操作困難時,考慮聯(lián)合EIS或組織膠注射治療(tissue adhesive injection,TAI)；在鏡下治療食管胃靜脈曲張(gastroesophageal varices,GOV)患者時,從食管注射硬化劑可以對胃曲張靜脈(gastric varices,GV)達到治療效果,從胃注射組織膠可以對EV達到治療效果。

隨著EVL被廣泛應(yīng)用，有研究發(fā)現(xiàn)EVL后可明顯增加患者門靜脈壓力，加重門脈高壓性胃病(portal hypertensive gastropathy,PHG)及胃黏膜出血事件的發(fā)生[4]；也有少部分文獻報道EVL后患者的PHG是不發(fā)展的，EVL不會明顯地增加門靜脈壓力[5]；Wilkins T等[6]人認為EVL治療EGVB患者的治療效果明顯比常規(guī)藥物治療效果更好，能夠有效降低門靜脈壓力，這可能歸功于EVL避免了大劑量硬化劑注射造成的食管狹窄。

目前,應(yīng)用EVL治療EV已達成共識,但對治療后對門靜脈壓力的影響尚未達成共識。

1.2 硬化劑注射治療(EIS)

劇烈的靜脈曲張出血導(dǎo)致視野有限或曲張靜脈被充分吸入靜脈曲張?zhí)啄?，可能會妨礙EVL治療的進行，可選擇EIS控制活動性出血；當EVL操作困難時，可考慮聯(lián)合EIS治療曲張靜脈[7]。EVL聯(lián)合EIS療法的成功率為89%，再次出血的風險約為33%，常見的并發(fā)癥包括發(fā)熱、胸骨后腹痛和廣泛的潰瘍，嚴重并發(fā)癥穿孔和縱隔炎可能導(dǎo)致約50%的患者死亡[8]。鑒于聯(lián)合治療再出血風險高及并發(fā)癥，一般情況下不推薦。

二十世紀九十年代研究發(fā)現(xiàn),EIS治療后患者胃左靜脈血流由離肝型轉(zhuǎn)換為向肝型或雙向型,曲張靜脈內(nèi)血流量減少，食管靜脈壓力會進而降低，但同時食管曲張靜脈分流受阻,門靜脈壓力增加，可能會促進其他側(cè)支循環(huán)開放。

1.3 組織膠注射治療(TAI)

GV較EV少見，GV破裂出血占靜脈曲張破裂出血的10%～30%，通常預(yù)后較差[9-10]。GV與EV相比,血流速度更快、血管直徑更大,因此通常選擇TAI治療GV,其有效率可達98%以上,已被證明是GV最常規(guī)的內(nèi)鏡治療[11]。對于GV破裂出血患者也有人提倡EVL聯(lián)合TAI[12]，實驗表明,對GV破裂出血患者采用EVL聯(lián)合TAI的效果明顯優(yōu)于EIS聯(lián)合TAI,其止血率更高、遠期再出血率以及并發(fā)癥發(fā)生率均更低[12,13]。由于沒有來自隨機對照試驗等循證研究的數(shù)據(jù)，目前該聯(lián)合方式還不被推薦。EVL術(shù)后的靜脈曲張再次出血,可選擇TAI作為補救措施；Ⅱ型食管胃靜脈曲張(type 2 gastroesophageal varices,GOV2)患者通常采用TAI[13]。

目前暫無TAI對門靜脈壓力影響的研究。

1.4 超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography,EUS)介導(dǎo)下治療

一篇對23項研究和851例患者的系統(tǒng)回顧和薈萃分析表明，EUS介導(dǎo)下治療GV的總有效率為94%，完全消除率為84%，復(fù)發(fā)率為9%，早期再出血率為7%，晚期再出血率為12%[14]。對于GV破裂出血患者的研究報道中提到，EUS介導(dǎo)下套扎治療及組織膠注射治療與傳統(tǒng)TAI相比，降低了出血率、輸血量和死亡率[15]。同時，Bick等[16]人研究表明EUS介導(dǎo)下組織膠注射治療的GV患者與 經(jīng)TAI治療的GV患者相比，再出血的發(fā)生率更低，不良事件發(fā)生率相似；而Lbo等[17]人的研究則表明，EUS介導(dǎo)下治療與內(nèi)鏡下治療在清除GV方面的療效相似。

至于超聲介導(dǎo)下治療對門靜脈壓力的影響，猜想應(yīng)與內(nèi)鏡下治療無異，目前尚無系統(tǒng)性研究。

此外，新的內(nèi)鏡技術(shù)和放射技術(shù)聯(lián)合治療可能是改善肝硬化靜脈曲張患者預(yù)后、減少急性靜脈曲張破裂出血等相關(guān)并發(fā)癥的一種可行方法[18]，但目前還沒有更全面的研究或隨機對照試驗證實這些猜想。

2 介入手術(shù)治療

2.1 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS)

根據(jù)目前的指南，TIPS是治療GOV2型和Ⅰ型孤立胃靜脈曲張(isolated gastric varices type I,IGV1)的一線方法[19]。對經(jīng)內(nèi)科及內(nèi)鏡治療后仍持續(xù)出血的患者，應(yīng)考慮早期進行TIPS[20]。TIPS是一種成熟的介入技術(shù),手術(shù)關(guān)鍵在于經(jīng)頸靜脈途徑進入肝靜脈后放置肝內(nèi)支架,在肝靜脈和門靜脈之間形成分流,將血液分流到全身循環(huán)，實現(xiàn)血液遠離肝竇目的從而降低門靜脈高壓,提高肝硬化患者的生活質(zhì)量[21-22]。雖然TIPS在預(yù)防靜脈曲張出血方面比內(nèi)鏡治療更有效,但TIPS也存在一些問題：其一，可增加HE的風險[23-24]；其二，若TIPS支架梗阻可增加門靜脈壓力,使GV復(fù)發(fā)或惡化;其三，TIPS治療GV相對低效,再出血率從11%～31%不等[25-26]。

TIPS成功率為95%～100%,經(jīng)證明能夠降低門靜脈壓力和解決EV[23]。

2.2 經(jīng)靜脈逆行球囊閉塞栓塞術(shù)(balloon retrograde transvenous obliteration,BRTO)

左腎靜脈球囊閉塞術(shù)治療GV的概念起源于1984年Olson等人，在20世紀90年代中期,神奈川等人重新審視并進一步發(fā)展了這一概念。對于伴有胃腎分流的GV,BRTO是首選[27],其比TIPS和分流術(shù)創(chuàng)傷小,技術(shù)成功率高[28]。BRTO治療GV閉塞率高達89%～96%，再出血率低達0～15.4%[27]，并可改善HE和肝功能[23]。部分GV出血患者經(jīng)TAI治療后形成潰瘍，潰瘍持續(xù)出血的情況下，BRTO可作為有效且安全的選擇治療出血[29]；部分GV患者經(jīng)TIPS治療失敗，可選擇BRTO作為輔助治療[30-34]。

通過阻斷脾腎分流,增加門靜脈血流量,降低肝內(nèi)阻力,可使門靜脈壓力梯度較基線增加,從而導(dǎo)致門靜脈壓力短暫升高,使肝功能得到改善,但也可能加重先前存在的EV[27],研究表明BRTO引起的EV加重程度可達30%～68%，因此胃鏡檢查對于BRTO術(shù)后患者十分重要，一來可以發(fā)現(xiàn)EV是否加重,二來可采用EIS預(yù)防惡化EV破裂出血[23]。除此之外,BRTO還存在一些缺點,如硬化劑相關(guān)的血管內(nèi)溶血、球囊破裂相關(guān)的治療失敗、導(dǎo)管相關(guān)感染等[23]。

雖然有關(guān)于BRTO術(shù)后的研究報告,但仍需要進行更大規(guī)模的研究來確定長期臨床療效。

2.3 部分脾動脈栓塞術(shù)(partial spleen embolization,PSE)

PSE的常見適應(yīng)癥包括脾功能亢進伴門靜脈高壓，其不僅可以改善血液學(xué)異常(主要包括血小板減少及白細胞減少)，而且可以改善門靜脈血流動力學(xué)異常，PSE術(shù)后門靜脈壓力和脾靜脈壓力明顯降低，門靜脈壓力降低可降低靜脈曲張復(fù)發(fā)的可能性[35]。

然而,PSE的時機需要注意,還沒有研究證明PSE在內(nèi)鏡治療之前進行還是內(nèi)鏡治療之后進行效果會更好。PSE的適應(yīng)癥同樣需要注意,如果肝硬化和高危靜脈曲張患者沒有嚴重的脾功能亢進,我們是否可以通過PSE來降低門靜脈壓、改善肝功能、防止內(nèi)鏡治療后靜脈曲張復(fù)發(fā)?如果可以的話,合適的脾栓塞率是多少?因此,必須仔細考慮能否將PSE作為內(nèi)鏡下治療的輔助治療及PSE的適應(yīng)癥和時機。

2.4 經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺胃冠狀靜脈栓塞術(shù)(percutaneous transhepatic variceal embolization,PTVE)

PTVE是20世紀70年代發(fā)展起來的一種治療EV和GV的方法,但由于再出血率高,目前尚未得到廣泛應(yīng)用。應(yīng)用氰基丙烯酸酯作為PTVE技術(shù)的一種改進,已成為預(yù)防GV再出血的一種更有效、更安全的方法。采用改良的PTVE技術(shù)對食管下段、食管周圍或食管旁靜脈曲張及賁門、胃底外膜神經(jīng)叢進行全封閉治療,取得了良好的療效，采用同樣的技術(shù),在GV的治療上也取得了良好的效果[36]。

根據(jù)Zhang K等[37]人所做的回顧性研究,PTVE術(shù)后門靜脈壓力略低于術(shù)前,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。也少部分研究表明,PTVE可增加門靜脈壓力,導(dǎo)致惡化的靜脈曲張出血[24]。

3 外科手術(shù)治療——門體靜脈分流術(shù)

在其他治療方法可用的情況下,門體靜脈分流術(shù)被看作TIPS的替代治療或難治性急性GV出血的二線治療,此手術(shù)的關(guān)鍵是在門靜脈和下腔靜脈之間形成吻合。當其他治療手段都失敗時，門體靜脈分流術(shù)是最后的選擇。最近的一些試驗表明,急診門腔靜脈分流術(shù)可以100%止血,與TIPS相比，具有更好的止血率和生存率，并可降低HE發(fā)生率,但分流手術(shù)是有創(chuàng)性的,手術(shù)死亡率為3%～15%，另外,對于肝功能不好的病人,分流手術(shù)通常是禁忌的[38]。

與TIPS一樣，門靜脈分流術(shù)可降低門靜脈壓力，有效減少靜脈曲張再出血。

綜上所述,內(nèi)鏡下治療相對成熟,具有費用較低、所需設(shè)備更簡單、操作更方便、并發(fā)癥更少而且治療效果確切等優(yōu)點,但需序貫治療才能更好地控制曲張靜脈；EUS介導(dǎo)下治療效果良好，還需進一步大規(guī)模隨機對照研究驗證。目前暫不能明確內(nèi)鏡下及EUS介導(dǎo)下治療對門靜脈壓力的影響。TIPS治療雖然可降低門脈高壓和解決EV，但因其增加了HE風險、支架梗阻加重門靜脈壓力使靜脈曲張復(fù)發(fā)或惡化、治療GV相對低效、不能改善肝硬化患者遠期生存率等問題,應(yīng)用受到限制。BRTO可作為GV伴胃腎分流患者的首選治療方法,其可增加門靜脈血流量,降低肝內(nèi)阻力,導(dǎo)致門靜脈壓力升高,使肝功能得到全面改善,但也可能加重先前存在的EV；PSE可以改善血液學(xué)異常及門脈血流動力學(xué)異常,PSE前后門靜脈壓力和脾靜脈壓力明顯降低,從血流動力學(xué)的角度來看,PSE是治療高危EV的一種有效的輔助治療方法，但能否應(yīng)該將PSE作為內(nèi)鏡下治療的輔助治療及PSE的適應(yīng)癥和時機值得慎重考慮；改良的PTVE對EV及GV的治療取得了良好的效果,但仍有必要對長期療效進行詳細評估；外科手術(shù)被認為是挽救性治療,可降低門脈壓力,被視為TIPS的替代治療或難治性急性GV出血的二線治療。肝硬化EGV患者的非藥物治療方式很多,為了建立EGV的標準治療方法,有必要對各種治療方式的療效進行長期詳細評估。