腸道微生態(tài)與肝硬化自發(fā)性腹膜炎的關(guān)系研究

張建文，劉江凱，張小瑞

【提要】 自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(SBP)是肝硬化嚴(yán)重并發(fā)癥之一，具有高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高死亡率的特點(diǎn)，細(xì)菌易位是肝硬化SBP發(fā)病的重要機(jī)制。本文查閱了近年來相關(guān)文獻(xiàn)，闡述了腸道菌群紊亂、膽汁酸代謝失調(diào)、腸屏障功能受損、免疫功能障礙、炎癥反應(yīng)等在SBP發(fā)病中的內(nèi)在關(guān)系，總結(jié)了微生態(tài)制劑及糞菌移植防治SBP的作用機(jī)制，為臨床通過從腸論治SBP及相關(guān)熱點(diǎn)靶標(biāo)研究提供一定的理論基礎(chǔ)。

腸道微生物群是人體最龐大、最復(fù)雜的微生物群，腸道微生物與宿主之間相互協(xié)同、相互作用共同構(gòu)成動(dòng)態(tài)平衡的腸道微生態(tài)系統(tǒng)。腸道微生態(tài)失衡可導(dǎo)致多種腸內(nèi)或腸外疾病，如炎癥性腸病、代謝相關(guān)疾病等[1]。近年來隨著高通量基因測序及宏基因組學(xué)等生物技術(shù)的發(fā)展，對腸道微生態(tài)的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)腸道微生態(tài)的失衡與肝臟相關(guān)疾病尤其是終末期肝病如自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis, SBP)、肝性腦病(hepatic encephalopathy, HE)等的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。SBP是肝硬化腹水在無明確腹腔內(nèi)感染源的情況下發(fā)生的腹膜炎。據(jù)報(bào)道肝硬化腹水患者SBP發(fā)生率為10%～25%[2]，有SBP病史的肝硬化患者首次發(fā)作后的年復(fù)發(fā)率高達(dá)40%，死亡率高達(dá)55%[3-4]。SBP的發(fā)病機(jī)制雖未完全闡明，但大量研究證實(shí)其與腸道的細(xì)菌易位(bacterial translocation, BT)密切相關(guān)。一項(xiàng)回顧性研究[5]發(fā)現(xiàn)SBP患者腹水微生物主要是腸道細(xì)菌，尤以革蘭陰性菌為主，如大腸埃希菌、克雷伯桿菌、腸桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌等，近年來革蘭陽性菌如鏈球菌、金黃色葡萄球菌引起的SBP也逐漸增多。此外，SBP患者的血液和腹水中檢測到的細(xì)菌DNA與腸道細(xì)菌DNA相同，說明腸道是腹水細(xì)菌的來源，BT是腸道細(xì)菌進(jìn)入腹水過程中的關(guān)鍵[6]。而腸道菌群紊亂、小腸細(xì)菌過度生長、膽汁酸代謝失調(diào)、腸道屏障功能受損等促進(jìn)BT，引起腸道微生態(tài)失衡，誘發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)及內(nèi)毒素血癥，加重肝臟損害，參與SBP病程。

1 腸道菌群紊亂

腸道是微生物群落最主要的棲息地，其細(xì)菌種類超過1 000多種，數(shù)量多達(dá)1014，是人類體細(xì)胞的10倍以上[7]。正常腸道中的優(yōu)勢菌群以厭氧菌居多，占腸道微生物的90%以上，主要是擬桿菌、雙歧桿菌、消化球菌和梭菌等，能促進(jìn)人體對食物的消化吸收，為人體提供必須的營養(yǎng)物質(zhì)并能有效防御病原體的入侵。而大腸桿菌、韋榮球菌、腸球菌、變形桿菌和克雷伯桿菌等在一定條件下發(fā)生增殖失控轉(zhuǎn)移到非腸道組織中則會(huì)對人體產(chǎn)生危害而成為致病菌。研究[8]發(fā)現(xiàn)SBP患者的腸道菌群在結(jié)構(gòu)多樣性和物種豐富度上均較正常人明顯降低，屬于變形菌門的腸桿菌科、鹽單胞菌科，放線菌門的諾卡氏菌科及厚壁菌門的鏈球菌科和韋榮球菌科均明顯增加，而屬于擬桿菌門的擬桿菌科、普雷沃氏菌科及毛螺菌科明顯減少。糞菌定量PCR顯示肝硬化患者腸道內(nèi)的有益菌種如乳酸菌、雙歧桿菌、梭菌及細(xì)菌總量下降，致病菌如大腸桿菌、腸球菌明顯增加，且致病菌的增加與SBP發(fā)生率、肝硬化嚴(yán)重程度、Child分級、MELD評分呈正相關(guān)[9]。表明肝硬化時(shí)腸道菌群紊亂，微生態(tài)失衡，促進(jìn)BT，進(jìn)而導(dǎo)致SBP的發(fā)生。

2 小腸細(xì)菌過度生長

小腸細(xì)菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)指腸道中微生物群密度增加和/或組成異常。胃酸不足、腸道運(yùn)動(dòng)功能障礙等多種因素可引起SIBO，導(dǎo)致腸道微生態(tài)失衡，細(xì)菌發(fā)生易位，進(jìn)一步促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放。質(zhì)子泵抑制劑(PPI)可減輕肝硬化患者的消化道癥狀，但同時(shí)也增加了患SBP的風(fēng)險(xiǎn)。Elzouki等[10]研究發(fā)現(xiàn)使用PPI的肝硬化患者更易發(fā)生SBP(32.8%vs6.9%)。不僅如此，長期使用PPI也可增加SBP患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，如Hung[11]發(fā)現(xiàn)肝硬化SBP患者服用PPI組較未服用PPI組90 d和1年的死亡率(PPI組：49.0%、73.7%；非PPI組：43.8%、67.2%)明顯增加，其機(jī)制可能是PPI的使用導(dǎo)致胃酸不能有效殺滅或抑制胃腸道內(nèi)的細(xì)菌，引起SIBO。

肝硬化患者由于門脈高壓，胃腸道長期的淤血缺氧，導(dǎo)致腸道動(dòng)力不足，腸道運(yùn)動(dòng)功能出現(xiàn)障礙。Gundling[12]研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者小腸的移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)(MMC)平均持續(xù)時(shí)間較正常人明顯延長(137 minvs87 min)，且與肝硬化嚴(yán)重程度密切相關(guān)，Child-C級患者M(jìn)MC平均持續(xù)時(shí)間較B、A級患者明顯延長(154.2 min、118.5 min、93.3 min)。在Maslennikov[13]對21項(xiàng)研究進(jìn)行的薈萃分析中也發(fā)現(xiàn)肝硬化組SIBO患病率明顯高于對照組(40.8%vs10.7%)，且失代償期肝硬化患病率更高。而合并SIBO的肝硬化患者比無SIBO的肝硬化患者更易發(fā)生SBP。因此，腸動(dòng)力不足，腸道運(yùn)動(dòng)功能障礙，管腔清除率不足引起的SIBO是SBP發(fā)生發(fā)展的重要因素之一。

3 膽汁酸代謝失調(diào)

膽汁酸(bile acids，BAs)對于脂質(zhì)的消化、吸收及肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展具有重要的意義。BAs的生成和代謝與腸道菌群密切相關(guān)。膽固醇在肝臟中被7α-羥化酶催化形成膽酸、鵝脫氧膽酸等初級膽汁酸，再與甘氨酸或?；撬嶙饔眯纬山Y(jié)合型膽汁酸儲(chǔ)存于膽囊中，進(jìn)食后經(jīng)膽囊分泌到腸道中，隨后被腸道菌群分泌的膽鹽水解酶(bile salt hydrolase, BSH)轉(zhuǎn)化為游離型膽汁酸。大部分的膽汁酸在回腸末端重吸收進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)，被肝臟攝取利用，完成腸肝循環(huán)[14]。腸道菌群中乳桿菌、雙歧桿菌、腸球菌、李斯特菌以及某些梭菌、擬桿菌都可以產(chǎn)生BSH進(jìn)而影響膽汁酸的代謝[15]，而膽汁酸則通過肝臟或腸道中的法尼醇X受體(farnesoid X receptor, FXR)及G蛋白偶聯(lián)受體5(G protein-coupled receptor 5, TGR5)影響腸道菌群結(jié)構(gòu)。膽汁酸具有直接殺菌作用[16]，可溶解細(xì)菌細(xì)胞膜磷脂，破壞膜蛋白結(jié)構(gòu)，增加細(xì)胞膜通透性，導(dǎo)致細(xì)菌內(nèi)容物流出進(jìn)而裂解死亡，并形成膽汁酸-脂肪酸膠束，抑制細(xì)菌在腸黏膜的粘附，防止其過度生長及易位。在實(shí)驗(yàn)性內(nèi)毒素血癥的研究[17]中發(fā)現(xiàn)膽汁酸可通過IL-6相關(guān)途徑抑制腸道BT，并能選擇性抑制LPS刺激的巨噬細(xì)胞釋放IL-6，從而激活胃腸黏膜下神經(jīng)元以促進(jìn)腸道運(yùn)動(dòng)。基因測序發(fā)現(xiàn)肝硬化腹水型大鼠腸道中大腸桿菌、志賀菌等明顯增加，而經(jīng)FXR受體激動(dòng)劑奧貝膽酸治療后明顯減少，乳酸菌明顯增加，腸道緊密連接蛋白ZO-1和occludin的表達(dá)升高，NF-κB介導(dǎo)的促炎因子TNF-α、IL-17及自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的干擾素-γ(IFN-γ)表達(dá)降低，腸道通透性恢復(fù)，炎癥減輕，BT降低(78.3%降至33.3%)[18]。由此說明膽汁酸不僅具有直接殺菌作用，減少BT，而且還可通過FXR受體改善腸黏膜屏障，降低促炎因子的表達(dá)，改善SBP的炎癥反應(yīng)。

4 腸道屏障功能受損

4.1 腸道機(jī)械屏障

腸上皮細(xì)胞、細(xì)胞間的緊密連接共同構(gòu)成腸道機(jī)械屏障，能有效阻止腸道細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物的易位。腸上皮細(xì)胞能吞噬細(xì)菌及其產(chǎn)生的毒素，并通過Toll樣受體和Nod樣受體識(shí)別病原體相關(guān)分子模式，激活腸道防御機(jī)制，促進(jìn)抗菌肽等物質(zhì)的分泌。腸上皮細(xì)胞間通過跨膜蛋白如閉合蛋白(occluding)、密閉蛋白(claudin)、連接粘附分子(JAM)等和支架蛋白如小帶閉合蛋白(ZO)、扣帶蛋白(cingulin)等相互交聯(lián)，形成緊密連接，并與F-肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白組成的膜細(xì)胞骨架相互作用，形成復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，在相鄰的腸上皮細(xì)胞間形成密封阻止腸腔內(nèi)致病菌、毒素及炎癥介質(zhì)等從細(xì)胞旁途徑轉(zhuǎn)移[19]。Shi[20]發(fā)現(xiàn)CCL4誘導(dǎo)的肝硬化大鼠的腸黏膜破壞，腸上皮細(xì)胞微絨毛萎縮、破裂、稀疏，細(xì)胞間緊密連接破壞，腸通透性增加。同樣，在肝硬化患者中腸壁結(jié)構(gòu)也發(fā)生了類似改變[21]，且腸上皮中occludin和claudin-1的表達(dá)明顯降低，腹水型肝硬化失代償期患者更為明顯，且血漿內(nèi)毒素水平與occludin和claudin-1的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，表明肝硬化患者的腸道緊密連接遭到破壞，腸通透性增加，微生態(tài)失衡，細(xì)菌及內(nèi)毒素易位導(dǎo)致腹腔感染。

4.2 腸道化學(xué)屏障

腸道中存在多種抗菌肽(antimicrobial peptide, AMP)，如防御素、再生胰島衍生蛋白3(Reg3)，溶菌酶、分泌型磷脂酶A2(sPLA2)等，多是由腸上皮Paneth細(xì)胞分泌，它們與杯狀細(xì)胞分泌的黏液層共同組成了腸道的化學(xué)屏障[22]。AMP對細(xì)菌及病原微生物具有直接的殺滅作用[23]，如α-防御素可在細(xì)胞膜上形成滲透孔導(dǎo)致細(xì)菌裂解，Reg3家族的C型凝集素、cathelicidin能導(dǎo)致膜電位異常進(jìn)而破壞細(xì)菌細(xì)胞膜，sPLA2可水解細(xì)菌細(xì)胞膜磷脂，損害細(xì)胞膜的完整性。杯狀細(xì)胞分泌的大量黏液及高度O-糖基化的粘蛋白在腸腔內(nèi)形成的網(wǎng)狀聚合物構(gòu)成黏液層，不僅為共生細(xì)菌提供碳水化合物，而且能促進(jìn)腸道免疫細(xì)胞分泌免疫球蛋白，并充當(dāng)AMP和免疫球蛋白的粘滯陷阱，有效抵抗致病菌的入侵[24]。動(dòng)物研究[25]發(fā)現(xiàn)CCL4誘導(dǎo)的肝硬化小鼠腸道抗菌肽 Reg3表達(dá)降低，腸球菌、類桿菌向肝臟轉(zhuǎn)移增加，同時(shí)BT標(biāo)志物可溶性CD14含量明顯升高。在對肝硬化患者的研究[26]中發(fā)現(xiàn)肝硬化患者腸道α-防御素5、6的表達(dá)降低，失代償期患者降低更為明顯，且與血清內(nèi)毒素水平呈負(fù)相關(guān)。說明肝硬化患者腸道AMP分泌的減少，對腸道細(xì)菌的抑制作用減弱，促進(jìn)了BT。

4.3 腸道免疫屏障

腸道中的樹突狀細(xì)胞(DC)，巨噬細(xì)胞、先天性淋巴樣細(xì)胞(ILC)、B細(xì)胞、T細(xì)胞及腸道相關(guān)的淋巴組織，共同組成了免疫屏障。腸道中革蘭陰性菌(如擬桿菌等)可激活DC，并與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)相互作用，誘導(dǎo)B細(xì)胞表達(dá)分泌型IgA，阻斷參與上皮粘附的細(xì)菌蛋白，誘導(dǎo)細(xì)菌凝集及在黏液層的封閉，防止致病菌在腸黏膜粘附和定植[27]。DC和巨噬細(xì)胞在受到病原體刺激時(shí)釋放細(xì)胞因子和趨化因子，將幼稚的CD4+T細(xì)胞分化為T輔助細(xì)胞1(Th1)，Th2，Th17以及Treg，參與介導(dǎo)免疫反應(yīng)[28]。Tsiaoussis[26]發(fā)現(xiàn)失代償期肝硬化患者腸上皮T淋巴細(xì)胞特別是CD3+T淋巴細(xì)胞的減少導(dǎo)致腸道免疫功能低下，BT增加。Muoz等[29]發(fā)現(xiàn)肝硬化腹水型大鼠的腸上皮和固有層淋巴細(xì)胞表現(xiàn)出促炎型免疫失調(diào)，活化的淋巴細(xì)胞向Th1轉(zhuǎn)化增多，Th17減少，促炎因子TNF-α、IFN-γ表達(dá)增加，抗炎因子TGF-β、IL-10表達(dá)降低，且這種轉(zhuǎn)化介導(dǎo)了腸上皮緊密連接蛋白的破壞，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)這種促炎型免疫失調(diào)是腸道菌群紊亂(大腸桿菌、志賀氏菌增加，乳酸菌減少)導(dǎo)致的。這表明了肝硬化時(shí)腸道微生態(tài)的失衡引起腸道免疫系統(tǒng)的紊亂，腸屏障功能受損，BT增加，進(jìn)而導(dǎo)致感染增加，炎癥反應(yīng)加重。

4.4 腸道生物屏障

腸道細(xì)菌自人出生后就立即定植于腸道，通過其定植抗性與病原微生物競爭空間和營養(yǎng)物質(zhì)，限制腸道內(nèi)致病菌的定植與增殖，并在一定程度上增強(qiáng)腸黏膜屏障功能、介導(dǎo)免疫應(yīng)答、減輕炎癥反應(yīng)。Hayes[30]發(fā)現(xiàn)與無菌小鼠相比，共生菌群定植后的小鼠表現(xiàn)出更完整的腸屏障，共生菌群可持續(xù)刺激Paneth細(xì)胞上的病原體識(shí)別受體以促進(jìn)AMP的分泌。大腸桿菌可誘導(dǎo)occludin和ZO-1的破壞導(dǎo)致腸屏障功能損害，而雙歧桿菌、植物乳桿菌則增加claudins、occludin、ZO-1的表達(dá)來增強(qiáng)腸屏障功能[31-32]。擬桿菌、雙歧桿菌將膳食纖維發(fā)酵成短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids, SCFA)，可為腸上皮細(xì)胞提供能量，并通過激活A(yù)MPK信號(hào)通路改善腸黏膜組織的局部血供，促進(jìn)損傷的腸黏膜修復(fù)[33]。SCFA中的丁酸鹽與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合后促進(jìn)抗炎因子TGF-β、IL-10的產(chǎn)生，激活Treg細(xì)胞，降低促炎因子IL-6、IL-12水平，下調(diào)NF-κB介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[28]。由此可知腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可通過不同方式影響腸屏障功能，而SBP時(shí)腸道微生態(tài)的失衡則促進(jìn)了腸屏障功能的受損。

5 免疫功能障礙、炎癥反應(yīng)與SBP

肝硬化患者的免疫功能障礙，肝臟巨噬細(xì)胞識(shí)別和清除能力及循環(huán)單核細(xì)胞抗原呈遞能力下降[34]。易位的細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物作為病原體相關(guān)分子模式(PAMP)與肝細(xì)胞損傷或壞死釋放的損傷相關(guān)分子模式(DAMP)通過識(shí)別腸道及肝臟細(xì)胞上的模式識(shí)別受體(如TLR或NLR)激活免疫及炎癥反應(yīng)[35]。PAMP中的脂多糖能識(shí)別TLR4，通過AKT-MTOR和AMPK-ULK1信號(hào)通路誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞(HSC)自噬，HSC中的脂質(zhì)含量降低、視黃酸信號(hào)功能障礙、轉(zhuǎn)化生長因子(TGFB)下調(diào)，導(dǎo)致HSC對TGFB信號(hào)敏感，膠原蛋白大量產(chǎn)生和沉積，進(jìn)而促進(jìn)肝纖維化的進(jìn)展[36]。此外鞭毛蛋白可激活TLR5、含有未甲基化CpG-二核苷酸的細(xì)菌DNA可激活TLR9、脂蛋白和肽聚糖激活TLR2及NLR2，這些受體激活后則介導(dǎo)NF-κB和MAPK信號(hào)通路，最終誘導(dǎo)促炎因子(如TNF-α、IL-4、IL-6、INF-γ、IL-8)及趨化因子(MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、MIP-2)的大量釋放，促進(jìn)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，加重肝臟損害[37]。PAMP和DAMP尚可激活炎癥小體NLRP3，進(jìn)一步激活caspase-1而產(chǎn)生促炎因子(如IL-1β和IL-18)加速炎癥反應(yīng)[38]。楊振二[39]研究發(fā)現(xiàn)肝硬化SBP患者血清腸黏膜屏障指標(biāo)D-乳酸、內(nèi)毒素、二胺氧化酶水平升高，且腹水中炎癥因子(IL-1β、IL-2、IL-17、IL-22)表達(dá)升高，表明SBP患者腸黏膜屏障受損后炎癥因子大量易位至腹水。而腹水中補(bǔ)體C3、C4濃度明顯下降、中性粒細(xì)胞吞噬及胞外網(wǎng)狀陷阱功能(Nets)降低等導(dǎo)致腹水內(nèi)源性抗菌活性不足而無法及時(shí)清除易位的細(xì)菌及炎癥介質(zhì)也近一步而導(dǎo)致腹腔甚至全身感染的發(fā)生[40-41]。

6 基于腸道微生態(tài)防治SBP

鑒于腸道微生態(tài)與肝臟疾病之間的密切關(guān)系，近年來調(diào)整腸道微生態(tài)已成為防治肝病的重要靶標(biāo)。微生態(tài)制劑是生理性活菌制品，其通過外源性補(bǔ)充腸道益生菌，競爭性抑制致病菌的增殖來恢復(fù)腸道微生態(tài)的平衡。相關(guān)研究[42-45]發(fā)現(xiàn)多種益生菌的使用可改善肝硬化患者的腸道微生態(tài)紊亂、減少BT，并能增加緊密連接蛋白claudin、ZO及AMP的表達(dá)改善腸屏障功能，同時(shí)增加血清新蝶呤水平及嗜中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生活性氧改善免疫功能，此外還能降低內(nèi)毒素水平及促炎因子(TNF-α、IL-6)、趨化因子(MCP-1、MIP-1β、MIP-3α)的表達(dá)而減輕炎癥反應(yīng)。

糞菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)是將健康人的新鮮糞便進(jìn)行過濾、離心等加工制作成為糞菌液通過鼻飼、灌腸、結(jié)腸鏡下腸內(nèi)輸液等方式輸注到受菌者消化道內(nèi)的一種現(xiàn)代新型糞便細(xì)菌療法。相較于單一或多個(gè)菌種的益生菌制劑而言，F(xiàn)MT具有菌群種類豐富、數(shù)量巨大等優(yōu)點(diǎn)，更有利于恢復(fù)腸道菌群的正常功能，促進(jìn)腸道微生態(tài)平衡。FMT已在大量的RCT研究中證實(shí)在艱難梭菌感染和炎癥性腸病等的治療中卓有成效，近年來在肝臟相關(guān)疾病中應(yīng)用的研究也越來越多。Philips[46]在一項(xiàng)初步臨床研究中發(fā)現(xiàn)FMT可糾正嚴(yán)重酒精性肝炎患者的腸道菌群紊亂，并在一定程度上改善患者的臨床癥狀、生化指標(biāo)及MELD評分。Bajaj[47]發(fā)現(xiàn)FMT能恢復(fù)HE患者腸道微生物功能，增加AMP如防御素-5的分泌，并降低血清內(nèi)毒素結(jié)合蛋白和IL-6水平，改善全身性炎癥環(huán)境及認(rèn)知功能。在FMT干預(yù)高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠脂肪性肝炎的動(dòng)物研究[48]中發(fā)現(xiàn)FMT后腸道擬桿菌門豐度降低，厚壁菌門、放線菌門及腸道總菌群豐度增加，腸道中丁酸鹽濃度及緊密連接蛋白ZO-1的表達(dá)升高，血清內(nèi)毒素及促炎因子TNF-α、IL-6、IL-17、IFN-γ水平降低，抗炎因子IL-4、IL-22、Treg水平升高。表明FMT能在一定程度上糾正腸道微生態(tài)的紊亂，改善腸屏障，同時(shí)糾正促炎和抗炎因子的失衡，改善肝臟免疫功能。國內(nèi)學(xué)者徐元紅等[49]用FMT療法治療1例肝硬化SBP患者，發(fā)現(xiàn)治療后腹膜炎癥狀消失，腸道雙歧桿菌、乳桿菌、腸球菌等有益菌種明顯增加，白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞比值恢復(fù)正常，肝功能好轉(zhuǎn)，表明FMT可在肝硬化SBP的治療中發(fā)揮重要作用。但當(dāng)前對于FMT治療肝病的臨床研究尚處于起始階段，其技術(shù)尚未完全成熟，糞菌制備工藝、質(zhì)量保證、致病菌剔除、最佳輸注糞菌數(shù)量、最佳輸注途徑、最佳治療療程等尚未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，其安全性及有效性亟需大樣本多中心的RCT實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

孕烷 X 受體(Pregnane X receptor, PXR)是一種配體激活的轉(zhuǎn)錄因子和核受體，廣泛分布于肝臟和腸道中，最近研究[50]發(fā)現(xiàn)PXR激活劑銀杏內(nèi)酯A(Ginkgolide A, GA)可增加CCL4誘導(dǎo)的肝硬化小鼠腸道緊密連接蛋白o(hù)ccludin、ZO-1的表達(dá)，降低腸通透性和腸內(nèi)毒素滲漏，改善腸屏障功能，減少BT。此外GA尚可激活PXR進(jìn)而抑制TLR4/MYD88/NFκB軸降低其下游炎癥介質(zhì)TNF-α、IL-6、INF-γ的表達(dá)。不僅如此，GA還可能增加抗菌肽Reg3A的分泌減輕SIBO和BT。表明PXR在維持“腸-肝軸”平衡中起重要作用，可作為治療肝硬化的潛在靶點(diǎn)，而PXR激活劑GA或許會(huì)在防治肝硬化及其并發(fā)癥中發(fā)揮積極作用。

7 總結(jié)及展望

SBP是肝硬化嚴(yán)重并發(fā)癥，具有高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高死亡率的特點(diǎn)。近年來由于細(xì)菌耐藥性增加，使得從腸論治SBP的非抗生素療法成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)，基于調(diào)整腸道微生態(tài)的益生菌、益生元制劑及FMT能抑制腸道細(xì)菌過度生長、促進(jìn)腸屏障功能恢復(fù)、改善免疫功能、糾正腸道菌群紊亂、恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡，已成為防治肝硬化SBP的重要策略。但由于“腸-肝軸”的存在，腸道微生態(tài)與SBP之間的關(guān)系復(fù)雜，仍需要深入研究其內(nèi)在機(jī)制以闡明腸道微生物群在肝硬化SBP中的病理生理作用，而研發(fā)出靶向腸道微生態(tài)的更安全高效的新型產(chǎn)品及高效療法也將是未來需要深入研究的方向。值得一提的是最近基于微生物代謝物的療法[51]備受重視，部分學(xué)者稱其為“后生元”，其可靶向微生物組的下游信號(hào)通路，并通過減輕這些通路中涉及的代謝物過量、稀缺或失調(diào)的負(fù)面影響來發(fā)揮作用。因此，以微生物代謝物為基礎(chǔ)的治療藥物有望會(huì)成為防治SBP的有效療法。同時(shí)對于核受體PXR，膽汁酸受體FXR、TGR5的研究也可能成為防治肝硬化SBP新的切入點(diǎn)。