膽道支架置入及IRE治療肝門部膽管癌的研究進展

郭晉芳，張健康

【提要】 肝門部膽管癌是惡性梗阻性黃疸的常見原因，其起病隱匿，手術(shù)切除率低，預(yù)后大多不良。膽道支架置入是姑息性治療的選擇之一，結(jié)合不可逆電穿孔(IRE)治療可以更好地提高患者的生存率、改善患者的生存質(zhì)量。本文就膽道支架置入及IRE治療肝門部膽管癌現(xiàn)狀和進展作一綜述。

肝門部膽管癌，是一種涉及到膽總管和肝內(nèi)膽管分支的導(dǎo)管腺癌，它是膽管癌中最多見的一種，占膽管癌總數(shù)的60%～70%[1]。不幸是，僅有一些病人有資格接受手術(shù)，近50%的病人在就診時已是晚期，不可根治性切除，而且在接受剖腹探查的患者中，約有40%的病人存在局部晚期或者轉(zhuǎn)移[2]。病人通常因梗阻性黃疸及繼發(fā)相關(guān)并發(fā)癥而死亡。經(jīng)證明，有助于患者生存的解決方案之一是長期通暢的膽道引流[3]，但即使膽道支架置入成功，平均生存期也只有5～9個月[4-6]。

不可逆電穿孔(irreversible electroporation, IRE)即納米刀消融，是一種新型消融手段，它以不可逆電穿孔原理在腫瘤細胞膜上造成數(shù)以萬計的納米級小孔，繼而促使腫瘤細胞凋亡[7]，延長患者生存期，優(yōu)化患者生存質(zhì)量。當前，國內(nèi)外相繼有文獻報道關(guān)于IRE在肝門部膽管癌治療中的應(yīng)用。本文將對膽道支架置入及IRE治療肝門部膽管癌的現(xiàn)狀及進展進行綜述。

1 肝門部膽管癌膽道支架置入術(shù)

1.1 肝門部膽管癌分型

肝門部膽管癌Bismuth分型：Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲa 型、Ⅲb 型、Ⅳ型、Ⅳa型、Ⅳb型[8]。

1.2 膽道支架置入方式的選擇

目前針對肝門部膽管癌臨床上主要的減黃手段有經(jīng)內(nèi)鏡膽道支架置入術(shù)(endoscopic biliary stent, EBS)與經(jīng)皮肝穿刺膽道支架置入術(shù)(percutaneous transhe-patic insertion of biliary stent, PTIBS)，然而，對如上兩種膽道支架置入方式如何選擇，當下尚未有一致定論。黃磊等[9]回顧性分析了采用EBS(68例)和PTIBS(62例)姑息性治療肝門部膽管癌的支架置入成功率、術(shù)后并發(fā)癥及肝功能，結(jié)果顯示EBS成功率82.4%，術(shù)后膽道出血發(fā)生率1.5%，術(shù)后ALT、TBil明顯下降，但是膽道感染、胰腺炎等并發(fā)癥的發(fā)生率較高，分別為22.1%、8.8%，而PTIBS膽道感染、胰腺炎等并發(fā)癥的發(fā)生率低于EBS，臨床應(yīng)人性化選擇手術(shù)方式。一般情況下，EBS作為肝門部膽管癌梗阻性黃疸的首選治療方式，但是若病人存在心肺功能差、高齡等情況，則應(yīng)選擇PTIBS[9]。龔敏等[10]研究結(jié)果表明，對于肝門部膽管癌BismuthⅠ～Ⅲ型患者，EBS與PTIBS兩種支架置入方式均可以選擇，這兩種選擇均有效，肝功能明顯得到改善，且無嚴重并發(fā)癥發(fā)生，但是對于肝門部膽管癌BismuthⅣ型患者，PTIBS成功率(90%)明顯高于EBS成功率(36.4%)，且P<0.001。這種結(jié)果的出現(xiàn)也許與Bismuth Ⅳ型膽管病變部位嚴重堵塞，導(dǎo)絲很難通過該段相關(guān)[11]。張東等[4]通過回顧性分析，比較了ERCP與PTBD治療晚期肝門部膽管癌的療效，ERCP組術(shù)后有效減黃率85.7%與PTBD組有效減黃率85.9%之間差別較小，并指出應(yīng)依據(jù)患者全身與局部病變的情況進行合理的個體化選擇，若患者的全身情況可耐受內(nèi)鏡下治療應(yīng)首選EBS，并依據(jù)術(shù)前影像學檢查結(jié)果及術(shù)中膽道造影所見置入合適支架，以充分引流，若患者全身情況不可耐受內(nèi)鏡下治療或行EBS失敗，應(yīng)選擇在超聲引導(dǎo)下行PTBD。

以上文獻數(shù)據(jù)顯示EBS與PTIBS姑息性治療肝門部膽管癌均可行，但是治療方式的選擇應(yīng)因人而異，若Bismuth Ⅰ～Ⅲ型患者的全身情況可以耐受內(nèi)鏡下治療，應(yīng)以EBS作為首選治療方式；若患者心肺功能差、高齡、內(nèi)鏡下治療失敗或者Bismuth分型為Ⅳ型，應(yīng)選擇PTIBS。

1.3 膽道支架聯(lián)合膽道內(nèi)放療

有文獻報道，單純膽道支架置入術(shù)無法抑制腫瘤進展，往往膽道梗阻以及黃疸將會于術(shù)后4～12個月再次發(fā)生[12]。125I粒子可以有效地持續(xù)性照射周圍組織從而殺滅腫瘤細胞，同時因其靶區(qū)劑量高的特點，在植入后對正常組織的放射性損害輕微，可以有效抑制腫瘤進展、延長患者生命[13]。符譽等[14]對單純經(jīng)皮膽道支架置入(30例)和經(jīng)皮膽道支架置入聯(lián)合125I粒子腔內(nèi)照射(38例)治療肝門部膽管癌的資料進行分析總結(jié)，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組術(shù)后1個月、3個月腫瘤最大直徑和最小直徑均明顯小于單純組(P<0.05)，且單純組腫瘤體積較治療前顯著增大(P<0.05)；聯(lián)合組術(shù)后6個月支架通暢率(94.80%)明顯高于單純組(76.67%)；聯(lián)合組累積生存率明顯高于單純組(P<0.05)。蔣國軍等[15]研究指出，近距內(nèi)放療聯(lián)合經(jīng)皮膽道支架置入組治療肝門部膽管癌術(shù)后中位黃疸復(fù)發(fā)時間為11.3個月，明顯高于單純經(jīng)皮膽道支架植入組的6.4個月(P<0.05)。施東華等[16]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)皮膽道支架聯(lián)合近距離內(nèi)放療治療肝門部膽管癌安全、有效、可行，且使得黃疸復(fù)發(fā)時間推遲、生存期得以延長。潘洪濤等[17]在一項姑息性治療肝門部膽管癌的臨床試驗中同樣也表明，膽道支架聯(lián)合125I粒子組腫瘤體積明顯縮小，而單純膽道支架組腫瘤體積較前明顯增大；膽道支架聯(lián)合125I粒子組6、9、12個月支架通暢率均明顯優(yōu)于單純膽道支架組。目前國內(nèi)外尚未有文獻報道關(guān)于內(nèi)鏡下膽道支架置入術(shù)聯(lián)合125I粒子腔內(nèi)照射治療肝門部膽管癌。

膽道支架聯(lián)合膽道內(nèi)放療治療肝門部膽管癌可有效抑制腫瘤進展、推遲黃疸復(fù)發(fā)時間、延長患者生存期。針對肝門部膽管癌，膽道支架可依據(jù)患者的個體化情況經(jīng)內(nèi)鏡或經(jīng)皮經(jīng)肝放置，膽道支架及膽道復(fù)合支架置入可以有效地減輕黃疸、改善肝功能、提高患者的生存質(zhì)量。IRE聯(lián)合125I粒子膽道復(fù)合支架一則可以發(fā)揮內(nèi)引流膽汁作用，避免膽汁散失，二則IRE及125I粒子的內(nèi)放療作用，可以進一步抑制腫瘤進展[18]。

2 IRE治療肝門部膽管癌

2.1 IRE原理

IRE是一種非熱消融方法，應(yīng)用高壓、低能、直流脈沖在腫瘤細胞膜上產(chǎn)生無數(shù)納米級小孔，誘導(dǎo)細胞穩(wěn)態(tài)失衡而凋亡[19]。IRE只破壞腫瘤細胞的細胞膜，而不破壞細胞外基質(zhì)要素，故脈管結(jié)構(gòu)如血管、膽管等可維持正常的連續(xù)性[7,20]。

2.2 IRE治療的適應(yīng)癥和禁忌癥[21-22]

適應(yīng)癥：①確診不可切除肝門部膽管癌；②肝功能分級在B級以上；③心、肺、腎等重要臟器功能正常；④有預(yù)先放置膽道塑料支架不是禁忌癥；⑤年齡18～90歲等。

禁忌癥：①有心、肺、腎等重要臟器功能嚴重異常；②既往嚴重心肌梗死患者；③安裝心臟起搏器患者；④存在心律失常；⑤凝血酶原時間小于50%；⑥存在膽道金屬支架等。

2.3 IRE治療肝門部膽管癌手術(shù)方式

目前，國內(nèi)外相關(guān)文獻報道關(guān)于IRE治療肝門部膽管癌的手術(shù)方式包括開腹超聲引導(dǎo)IRE、腹腔鏡超聲引導(dǎo)IRE、經(jīng)皮超聲引導(dǎo)IRE、經(jīng)皮CT引導(dǎo)IRE。

2.4 IRE治療肝門部膽管癌的有效性評價、安全性評價及相關(guān)并發(fā)癥

IRE因其不破壞脈管結(jié)構(gòu)連續(xù)性的特點，適用于已侵犯血管、膽管等腫瘤周圍脈管結(jié)構(gòu)的不可切除肝門部膽管癌。胡水全等[23]分析了15例行開腹IRE治療不可切除肝門部膽管癌患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)術(shù)中、術(shù)后分別發(fā)生了心電監(jiān)護及心肌酶指標的異常，后均自行恢復(fù)正常，消融儀器顯示消融效果良好，術(shù)后患者肝功能指標、腫瘤標志物CA199呈下降趨勢，且未見膽瘺、腹腔內(nèi)出血等并發(fā)癥及死亡發(fā)生。郭凱等[24]通過比較開腹IRE聯(lián)合經(jīng)皮經(jīng)肝膽管穿刺引流術(shù)與單純經(jīng)皮經(jīng)肝膽管穿刺引流術(shù)治療不可切除肝門部膽管癌的效果及安全性，證實了IRE治療不可切除肝門部膽管癌有肯定療效，患者的肝功能明顯得到改善，聯(lián)合組中位生存時間15個月較單純組中位生存時間5個月明顯延長，聯(lián)合組術(shù)后 1、3 個月PTCD管拔出率為82.6%、98.0%，給患者提供了拔除外引流管的機會，優(yōu)化了生存質(zhì)量，且術(shù)后3個月內(nèi)無膽瘺、腹腔感染、腹腔內(nèi)出血等并發(fā)癥發(fā)生，安全性高。劉欽等[25]報告了1例經(jīng)皮CT引導(dǎo)IRE治療肝門部膽管細胞癌，在麻醉完成后，進行CT增強掃描，確定進針路徑，根據(jù)確定好的進針路徑將電極探針經(jīng)皮穿刺至腫瘤，與主機相連并設(shè)定參數(shù)后開始消融，在術(shù)后1個月復(fù)查MRI、腫瘤標志物等，影像學提示肝門部病灶未見明顯強化,腫瘤標志物指標下降，局部血管未見出血表現(xiàn)，近期療效好。Hsiao CY等[26]通過對5例行剖腹探查超聲引導(dǎo)IRE和4例經(jīng)皮穿刺超聲引導(dǎo)IRE治療肝門部膽管癌的患者進行分析，評估IRE治療不可切除肝門部膽管癌的安全性和有效性，進一步證明對于不可切除肝門部膽管癌，IRE安全、可行，可以進一步控制腫瘤的局部進展，并有利于患者生存。Belfiore MP等[27]在對15例行CT引導(dǎo)經(jīng)皮IRE治療無法切除的肝周及肝內(nèi)膽管癌患者的前瞻性研究中也指出，影像學隨訪顯示局部疾病得到控制，病變整體體積減小，密度值進一步減低。Martin EK等[28]研究中，26例晚期肝門部膽管癌患者接受腹腔鏡、開腹或經(jīng)皮IRE，得出結(jié)論：IRE治療晚期肝門部膽管癌安全、有效,可以實現(xiàn)膽道再通以及拔除PTCD管，使得患者在一段較長的時間內(nèi)無導(dǎo)管生活，改善了患者的生活質(zhì)量。

在IRE術(shù)中、術(shù)后，分別有心電圖及心肌酶一過性變化，這表明IRE消融時的強脈沖釋放過程中的高電壓影響到了正常的心電活動、一過性損傷了心肌組織，因此一般在心肌收縮的絕對不應(yīng)期內(nèi)釋放脈沖，并同步心電監(jiān)護，此外，應(yīng)在術(shù)前嚴格排除IRE禁忌人群[23,25]。術(shù)后患者總膽紅素、AST、ALT短暫性升高，隨后呈下降趨勢，也許是與消融過程中電極針布針在肝臟組織造成肝細胞損傷或壞死有關(guān)，另外也許與消融部位或膽管周圍發(fā)生炎性改變、水腫而短暫加重膽管狹窄等有關(guān)[23]。患者術(shù)后腫瘤標志物CA-199短暫性升高可能與細胞膜穿孔導(dǎo)致細胞內(nèi)蛋白外滲有關(guān)[26]，隨后CA-199呈下降趨勢，表明在IRE技術(shù)下，腫瘤細胞被有效滅活[23]。

根據(jù)以上所述，IRE治療肝門部膽管癌可通過開腹及經(jīng)皮兩種途徑完成，可有效改善患者肝功能，使得腫瘤標志物CA-199下降、病變體積減小，未見重大并發(fā)癥發(fā)生，安全性較高，且可以實現(xiàn)膽道再通以及拔除PTCD管，優(yōu)化患者生存質(zhì)量，此結(jié)果顯示IRE可進一步抑制腫瘤進展。

3 膽道支架置入術(shù)聯(lián)合IRE治療肝門部膽管癌

臨床研究表明，IRE作為治療肝門部膽管癌的新手段，聯(lián)合膽道支架可以進一步提高患者生存質(zhì)量。陳艷軍等[21]將26例肝門部膽管癌分3種治療方式進行治療，分析可知常規(guī)消融組生存期(7.4±1.2)個月，消融+膽道支架組生存期(10.9±1.7)個月、消融+復(fù)合支架組(13.3±3.0)個月，各組間生存時間變化的趨勢較為明顯，消融+復(fù)合支架組生存時間最長。郭凱等[29]回顧性分析16例IRE聯(lián)合膽道復(fù)合支架治療不可切除肝門部膽管癌資料，結(jié)果顯示術(shù)中血流動力學穩(wěn)定，所有患者術(shù)后均可拔除PTCD管，術(shù)后至拔除PTCD管中位時間46天，約可維持半年。IRE聯(lián)合膽道復(fù)合支架置入，可使患者獲得6個月左右的無PTCD管生存時間，在避免膽汁流失的同時，避免了PTCD管可能引起的膽道感染、出血等并發(fā)癥，改善了患者的生存質(zhì)量[29]。而其他方式例如RFA、PDT、RT等聯(lián)合PTCD管治療不可切除肝門部膽管癌，并不能拔除PTCD管[28]。

對于不可切除肝門部膽管癌，要結(jié)合膽道支架、IRE及125I粒子內(nèi)放療等多種手段進行綜合治療，可以使得患者收獲更好的治療效果，生活、生存質(zhì)量進一步提高。但是目前尚未有文獻報道關(guān)于內(nèi)鏡下膽道支架置入術(shù)聯(lián)合IRE治療肝門部膽管癌，有待進一步研究。

4 總結(jié)及展望

膽道支架置入術(shù)作為不可切除肝門部膽管癌的姑息性治療手段，若Bismuth Ⅰ～Ⅲ型患者的全身情況可以耐受內(nèi)鏡下治療，應(yīng)以EBS作為首選治療方式，PTIBS為次選方式。IRE及IRE聯(lián)合膽道復(fù)合支架置入治療肝門部膽管癌，可有效改善患者肝功能，使得腫瘤標志物CA-199下降、病變體積減小，未見重大并發(fā)癥發(fā)生，安全性較高，且可以實現(xiàn)膽道再通以及拔除PTCD管，優(yōu)化患者生存質(zhì)量。EBS作為不可切除肝門部膽管癌的首選支架置入方式，若聯(lián)合CT/超聲引導(dǎo)經(jīng)皮IRE技術(shù)，可使患者在微創(chuàng)的條件下獲得相對良好的治療效果，使患者受益。但是，目前有關(guān)IRE聯(lián)合膽道支架置入治療肝門部膽管癌的文獻較少，尚無IRE聯(lián)合內(nèi)鏡下膽道支架置入術(shù)治療肝門部膽管癌的報道。相信隨著醫(yī)學的進步，內(nèi)鏡治療與其他相關(guān)領(lǐng)域的治療手段相結(jié)合，將會有更加廣闊的前景。