骨骼疾病的干細(xì)胞臨床試驗(yàn)安全性及倫理問(wèn)題分析

吳志宏 張樹(shù)良 黃輝

（1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院，北京 100730；2.骨骼畸形遺傳學(xué)研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730；3.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院骨科研究中心，北京 100730；4.疑難重癥及罕見(jiàn)病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730）

干細(xì)胞是一類(lèi)結(jié)構(gòu)和功能未特化、具有自我更新、高度增殖和多向分化潛能的原始細(xì)胞群體[1]，廣泛存在于機(jī)體各種組織器官中。根據(jù)功能及分化類(lèi)型的不同可分為：胚胎干細(xì)胞、造血干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）、神經(jīng)干細(xì)胞、誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cells，iPS細(xì)胞）等[2]。其中MSCs可以從多種組織中獲取，如臍帶、骨髓、脂肪、軟骨等[1]。MSCs 具備向軟骨細(xì)胞、骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞等間葉組織分化的能力[3-5]，對(duì)維持人體骨、軟骨等結(jié)締組織功能起著非常重要的作用，在促進(jìn)骨及軟骨組織的再生及病變修復(fù)方面有著巨大應(yīng)用前景[6-8]，因此被廣泛用于骨關(guān)節(jié)炎[9]、股骨頭壞死[10]、骨質(zhì)疏松[11]、頸腰椎退行性病變、骨折等骨科疾病的臨床研究中。干細(xì)胞應(yīng)用于骨骼疾病治療的理論基礎(chǔ)不僅在于有向骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞的分化潛能，還包括：①M(fèi)SCs 易于培養(yǎng)，且在向間充質(zhì)譜系分化的過(guò)程中具有自我更新的能力[12]；②MSCs 具有旁分泌活性，其分泌的生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子可以促進(jìn)血管生成和骨骼細(xì)胞增殖；也會(huì)促進(jìn)MSCs 遷移到骨骼缺血區(qū)域[13,14]；③MSCs還具有免疫調(diào)節(jié)作用[15]。截至2021 年4 月，在國(guó)際臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（美國(guó)）http://clinicaltrials.gov 注冊(cè)干細(xì)胞治療骨關(guān)節(jié)炎的試驗(yàn)有153項(xiàng)。

1 關(guān)于干細(xì)胞骨骼疾病臨床試驗(yàn)及倫理審查

干細(xì)胞臨床試驗(yàn)指應(yīng)用人自體或異體來(lái)源的干細(xì)胞經(jīng)體外操作后輸入（或植入）人體，用于疾病預(yù)防或治療的臨床試驗(yàn)[16]。不同臨床試驗(yàn)階段的主要目的、觀察指標(biāo)和試驗(yàn)方法不同，探索性臨床試驗(yàn)的研究目的是探索干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的安全性、耐受性以及后續(xù)臨床試驗(yàn)的給藥方案，為確證性臨床試驗(yàn)的研究設(shè)計(jì)、給藥方法、觀察終點(diǎn)等提供基礎(chǔ)。確證性臨床試驗(yàn)的研究目的是確證干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的療效和安全性，為支持注冊(cè)提供獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)，同時(shí)確定劑量與效應(yīng)的關(guān)系。

干細(xì)胞臨床試驗(yàn)遵循的相關(guān)法律法規(guī)為國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)與食品藥品監(jiān)管總局頒布的《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》和《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則（試行）》。

倫理審查是當(dāng)今國(guó)際通行的控制研究風(fēng)險(xiǎn)的重要手段，涉及干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目必須進(jìn)行充分的倫理審查[16,17]。由于干細(xì)胞自身的特殊性，還存在著巨大的風(fēng)險(xiǎn)和不確定性[18,19]，所以在進(jìn)行骨科臨床試驗(yàn)之前要進(jìn)行嚴(yán)格的倫理審查。干細(xì)胞臨床試驗(yàn)除遵循通用倫理準(zhǔn)則之外，還需要專(zhuān)門(mén)適用于干細(xì)胞臨床試驗(yàn)的倫理要求[20,21]，包括使用人類(lèi)胚胎和生殖細(xì)胞的臨床試驗(yàn)、對(duì)受試者可能有不可逆的風(fēng)險(xiǎn)、缺乏有效治療方法重癥患者的極度脆弱性以及對(duì)新治療方法需求的迫切性、患者和公眾對(duì)其廣泛應(yīng)用的高度期望等情況都需要考慮。

2 干細(xì)胞骨骼疾病臨床試驗(yàn)中的風(fēng)險(xiǎn)及倫理問(wèn)題

干細(xì)胞臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)包括干細(xì)胞制劑的內(nèi)源性風(fēng)險(xiǎn)和外源性風(fēng)險(xiǎn)[22,23]。內(nèi)源性風(fēng)險(xiǎn)是由干細(xì)胞自身生物學(xué)特性決定的，包括干細(xì)胞來(lái)源、異常分化、致病基因、病毒片段、致瘤性、免疫學(xué)特性相關(guān)以及遺傳改變相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)；外源性風(fēng)險(xiǎn)包括干細(xì)胞分離、培養(yǎng)、誘導(dǎo)處理等所有影響干細(xì)胞生物學(xué)特性的操作、病原微生物污染以及其他細(xì)胞成分等。相比于其他疾病研究靜脈注射方式的全身用藥，骨科疾病以局部用藥為主，風(fēng)險(xiǎn)小于全身用藥，但也要高度重視。下面就干細(xì)胞治療骨骼疾病臨床試驗(yàn)的安全性問(wèn)題進(jìn)行分析。

2.1 研究單位、項(xiàng)目負(fù)責(zé)人資質(zhì)問(wèn)題

根據(jù)《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》規(guī)定開(kāi)展干細(xì)胞臨床研究必須是在有干細(xì)胞臨床試驗(yàn)資質(zhì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行[24]。目前我國(guó)批準(zhǔn)的干細(xì)胞臨床研究備案機(jī)構(gòu)已有100多家，骨科干細(xì)胞臨床試驗(yàn)只能在這些機(jī)構(gòu)內(nèi)進(jìn)行。對(duì)骨科干細(xì)胞臨床試驗(yàn)項(xiàng)目負(fù)責(zé)人的基本要求是：具有正高級(jí)專(zhuān)業(yè)技術(shù)職稱(chēng)，通過(guò)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good Clinical Practice，GCP）培訓(xùn)等條件[25,26]。

2.2 研究項(xiàng)目注冊(cè)備案問(wèn)題

骨科領(lǐng)域干細(xì)胞臨床試驗(yàn)項(xiàng)目立項(xiàng)后，由干細(xì)胞臨床機(jī)構(gòu)相關(guān)負(fù)責(zé)人在我國(guó)醫(yī)學(xué)研究登記備案信息系統(tǒng)及時(shí)登記干細(xì)胞臨床試驗(yàn)相關(guān)信息。臨床機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)將備案材料由省級(jí)衛(wèi)生健康委員會(huì)、藥品監(jiān)管部門(mén)審核后向國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)與國(guó)家藥品監(jiān)督管理局備案[25]。

2.3 種子干細(xì)胞獲取的倫理問(wèn)題

不同于其他醫(yī)用材料，種子干細(xì)胞的獲取必須要通過(guò)倫理審查[23,27]，對(duì)疾病篩查項(xiàng)目、獲取方式、是否有傷害、用途、潛在風(fēng)險(xiǎn)、基因信息、數(shù)據(jù)保密措施等方面進(jìn)行審核[28]。通過(guò)倫理委員會(huì)的倫理審查及供者簽屬知情同意書(shū)后方可進(jìn)行。特別強(qiáng)調(diào)，對(duì)于從臨床廢棄組織中（如臍帶、抽脂術(shù)后脂肪等）提取干細(xì)胞，無(wú)論進(jìn)行骨科疾病基礎(chǔ)研究還是臨床研究，必須進(jìn)行倫理審查及供者簽屬知情同意書(shū)。

2.4 受試者選擇的倫理問(wèn)題

首先要考慮的是受試者身體健康狀況：①是否適合參加臨床試驗(yàn)；②是否是過(guò)敏體質(zhì)；③是否有高風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)疾?。虎苁欠窕加形幢话l(fā)現(xiàn)的原位癌；⑤是否有遺傳病的隱患等。

其次，由于受試者處于弱勢(shì)地位，特別是涉及未成年骨骼疾病患者[29]，是否會(huì)出現(xiàn)屈從于醫(yī)師的權(quán)威而被迫參加試驗(yàn)，弱勢(shì)群體利益如何得到有效保證[23]等均需明確說(shuō)明。

再次，受試者是否能完全理解臨床試驗(yàn)的過(guò)程、風(fēng)險(xiǎn)、受益、費(fèi)用等情況？是否能清晰明確理解受試者知情同意書(shū)中的內(nèi)容？可能入組到對(duì)照組或不會(huì)直接受益時(shí)，應(yīng)告知清楚。

要告知參加試驗(yàn)是自愿的，可以拒絕參加或有權(quán)在試驗(yàn)的任何階段隨時(shí)退出試驗(yàn)而不會(huì)遭到歧視或報(bào)復(fù)，其醫(yī)療待遇與權(quán)益不會(huì)受到影響。

2.5 動(dòng)物試驗(yàn)參考價(jià)值問(wèn)題

關(guān)于骨骼疾病干細(xì)胞臨床前試驗(yàn)多是在動(dòng)物身上進(jìn)行，試驗(yàn)動(dòng)物主要有小鼠、大鼠、兔、山羊、狗、豬、馬等。由于干細(xì)胞與化學(xué)藥物作用機(jī)制不同，涉及生物的種屬問(wèn)題，存在著分子生物學(xué)、免疫學(xué)、病理學(xué)等方面的差異[23]，人體干細(xì)胞在動(dòng)物體內(nèi)的代謝、生理等過(guò)程與在人體內(nèi)會(huì)存在著較大的差異，所以人體干細(xì)胞進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果的參考價(jià)值需要分析研判。把動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果作為直接依據(jù)應(yīng)用到人體的臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)時(shí)，需要慎重。

2.6 致瘤性、成瘤性、促瘤性的風(fēng)險(xiǎn)

成瘤性：指干細(xì)胞接種動(dòng)物后在注射部位和/或轉(zhuǎn)移部位由接種的干細(xì)胞本身形成腫瘤的能力。即接種的干細(xì)胞自身長(zhǎng)成了腫瘤[22,23]。

致瘤性：指干細(xì)胞或其裂解物中的蛋白質(zhì)、病毒、病毒DNA片段或基因成分接種動(dòng)物后，導(dǎo)致被接種動(dòng)物的正常細(xì)胞形成腫瘤的能力。即接種物（細(xì)胞和/或裂解物）促使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤細(xì)胞的能力[28,30]。

促瘤性：指細(xì)胞接種動(dòng)物后，促進(jìn)體內(nèi)原有的腫瘤快速增長(zhǎng)的能力。

雖然前期大量試驗(yàn)結(jié)果表明，干細(xì)胞在成瘤性、致瘤性、促瘤性方面是安全的，但不排除可能存在的問(wèn)題。除了在臨床前動(dòng)物試驗(yàn)過(guò)程中確保所用細(xì)胞的安全性以外，還需要在臨床試驗(yàn)中格外關(guān)注和審慎對(duì)待，在選擇骨科適應(yīng)證及受試者時(shí)，要對(duì)相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)進(jìn)行廣譜篩查，最大限度地排除潛在的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。

2.7 遺傳方面風(fēng)險(xiǎn)

雖然事先從家族史等方面對(duì)供者進(jìn)行了全面的遺傳病風(fēng)險(xiǎn)、基因缺陷的排查，但不能完全排除干細(xì)胞可能存在遺傳方面的風(fēng)險(xiǎn)隱患，存在以下幾種可能性。

一是干細(xì)胞自身DNA內(nèi)是否含有隱性致病基因片段？這些隱性致病基因在進(jìn)入受試者體內(nèi)后，會(huì)不會(huì)在某些因素的刺激下被激活而表現(xiàn)出致病性[22]。

二是干細(xì)胞自身DNA有沒(méi)有可能遠(yuǎn)距離移動(dòng)整合鑲嵌到受試者生殖細(xì)胞DNA 上的風(fēng)險(xiǎn)[23]？相關(guān)的表觀性狀（正?；虍惓＃┰谙乱淮鷤€(gè)體身上會(huì)不會(huì)表現(xiàn)出來(lái)？

三是干細(xì)胞自身DNA激活受試者體內(nèi)攜帶的隱性致病基因、引起疾病發(fā)生的可能性。

因此，需要對(duì)試驗(yàn)中所用的干細(xì)胞進(jìn)行基因測(cè)序及生物信息分析，以排除在遺傳性疾病、癌癥相關(guān)基因方面可能存在的風(fēng)險(xiǎn)。

2.8 傳染病、未知病毒風(fēng)險(xiǎn)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)對(duì)疾病的發(fā)現(xiàn)是有滯后性的，這就存在著供者干細(xì)胞DNA中可能隱藏有未被激活病毒片段的風(fēng)險(xiǎn)[1,23]?；蛘吖┱吒杉?xì)胞激活受試者體內(nèi)隱藏的病毒片段的可能。也存在著引發(fā)目前尚未被發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重傳染性疾病的可能。對(duì)于這一類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)，需要有高度的警惕性和必要的預(yù)防措施。

2.9 免疫原性方面的問(wèn)題

研究表明干細(xì)胞不是無(wú)免疫原性的，而是具有低免疫原性的[22,31]，特別是對(duì)于異體干細(xì)胞。這種低免疫原性會(huì)引發(fā)一定程度的免疫排斥反應(yīng)，宿主的免疫系統(tǒng)會(huì)把移植進(jìn)入的干細(xì)胞當(dāng)作入侵的異物，產(chǎn)生免疫反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞的破壞和死亡，影響干細(xì)胞在體內(nèi)的存活時(shí)間和發(fā)揮生物學(xué)作用。在發(fā)生排斥反應(yīng)同時(shí)也會(huì)給宿主自身帶來(lái)一定程度的傷害，如局部紅腫、發(fā)熱、皮疹等。

關(guān)于干細(xì)胞免疫原性在體內(nèi)的情況，還需要試驗(yàn)數(shù)據(jù)驗(yàn)證：①同一個(gè)受試者多次使用同一細(xì)胞系干細(xì)胞，免疫因素是否會(huì)對(duì)前后不同時(shí)間輸入的干細(xì)胞生物學(xué)活性、存活時(shí)間產(chǎn)生不同的影響？在疾病治療過(guò)程中會(huì)不會(huì)也有化學(xué)藥物類(lèi)似的耐藥性問(wèn)題?②同一個(gè)受試者多次注射不同供體的干細(xì)胞，不同供體的干細(xì)胞在體內(nèi)的生物學(xué)活性、存活時(shí)間等指標(biāo)的差異以及差異程度。③局部注射后干細(xì)胞進(jìn)入體內(nèi)的去向、分布特性及病灶部位有效濃度情況。

2.10 使用過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)

干細(xì)胞在治療骨骼疾病的臨床試驗(yàn)中，除了有引起感染的風(fēng)險(xiǎn)外，還有注射失誤引起鄰近組織栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。另外注射時(shí)環(huán)境因素：光線(xiàn)、溫度、輻射等因素對(duì)干細(xì)胞的活性都會(huì)產(chǎn)生影響，同時(shí)影響治療效果。

2.11 受試者人數(shù)問(wèn)題

基于干細(xì)胞還存在著多種不確定風(fēng)險(xiǎn)，在骨科臨床試驗(yàn)項(xiàng)目中對(duì)于入組受試者人數(shù)，應(yīng)該保持審慎的原則[16]。早期探索性試驗(yàn)，尤其是首次人體試驗(yàn)，建議入組人數(shù)應(yīng)該有所限制，控制在滿(mǎn)足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求的最低人數(shù)內(nèi)。以防萬(wàn)一出現(xiàn)問(wèn)題影響面過(guò)大。

2.12 合并用藥的問(wèn)題

目前已知長(zhǎng)期使用甾體類(lèi)激素會(huì)對(duì)自身體內(nèi)干細(xì)胞有明顯的抑制作用，對(duì)于長(zhǎng)期使用免疫抑制劑、抗腫瘤藥、激素等藥物的骨骼疾病患者，要考慮是否入組？所用藥物是否也會(huì)影響輸入體內(nèi)干細(xì)胞的活性及療效？是否還會(huì)出現(xiàn)其他問(wèn)題？在設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案過(guò)程中要予以關(guān)注。

2.13 運(yùn)輸過(guò)程的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)

由于干細(xì)胞是具有生命活性的，所在對(duì)存儲(chǔ)運(yùn)輸有著嚴(yán)格的條件限制[1]，影響因素有溫度、強(qiáng)光、劇烈振動(dòng)、電離輻射等方面。實(shí)踐發(fā)現(xiàn)：運(yùn)輸距離與干細(xì)胞的活率成反比。如何確保在運(yùn)輸過(guò)程中對(duì)干細(xì)胞質(zhì)量影響最小化是研究者需要考慮的問(wèn)題之一。

2.14 異種血清成分的風(fēng)險(xiǎn)

由于干細(xì)胞在培養(yǎng)過(guò)程中，采用不含動(dòng)物血清成分培養(yǎng)液難以達(dá)到含有胎牛血清成分培養(yǎng)液的培養(yǎng)效果，部分廠(chǎng)家或?qū)嶒?yàn)室仍采用動(dòng)物源成分血清進(jìn)行原代細(xì)胞培養(yǎng)，存在著動(dòng)物源性疾病的風(fēng)險(xiǎn)[30,32]。動(dòng)物血清成分在應(yīng)用前是否能徹底洗脫？對(duì)動(dòng)物源性成分的檢查是否應(yīng)該作為必檢指標(biāo)？需要謹(jǐn)慎。在以往的工作實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)某些廠(chǎng)家為了規(guī)避核驗(yàn)而故意隱瞞動(dòng)物成分的行為，建議對(duì)動(dòng)物源性成分的檢驗(yàn)納入質(zhì)檢過(guò)程的必檢指標(biāo)。

2.15 院內(nèi)放行檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)題

干細(xì)胞制劑在應(yīng)用到受試者身體之前，需要進(jìn)行院內(nèi)放行檢驗(yàn)，以確保干細(xì)胞制劑質(zhì)量合格，避免可能出現(xiàn)的問(wèn)題。由于時(shí)間限制院內(nèi)放行檢驗(yàn)項(xiàng)目有限，僅是對(duì)干細(xì)胞活性、活率、形態(tài)及致熱原等幾個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行檢查[23,28]，其他方面：動(dòng)物源成分、細(xì)胞純度、分化程度、表面標(biāo)志物一致性等涉及更詳細(xì)質(zhì)量指標(biāo)在有條件的情況下也應(yīng)進(jìn)行檢查。

2.16 供者遲發(fā)性疾病的倫理問(wèn)題

對(duì)于如下問(wèn)題需事先制定有針對(duì)性的預(yù)案。①如果供者在捐獻(xiàn)干細(xì)胞之后，罹患了癌癥或后期發(fā)現(xiàn)基因具有某些缺陷，那么接受其干細(xì)胞的“受者”日后罹患相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)是否也會(huì)增加[2]？②供者是否應(yīng)主動(dòng)告知研究者？③研究者是否應(yīng)告知受試者？④受試者是否需要事先采取一定的干預(yù)措施？

2.17 受試者遲發(fā)性疾病的倫理問(wèn)題

受試者在接受干細(xì)胞治療后的一定時(shí)間內(nèi)，罹患免疫或癌癥等重大疾病，是否與輸入的干細(xì)胞有相關(guān)性，如何界定？特別是受者與供者同時(shí)先后患上同一類(lèi)型的重大疾病，如何排除二者的相關(guān)性？研究者是否需要承擔(dān)相應(yīng)的責(zé)任？對(duì)于上述問(wèn)題，要有所考慮和安排。

2.18 關(guān)于長(zhǎng)期隨訪(fǎng)問(wèn)題

《干細(xì)胞臨床研究管理辦法》中明確規(guī)定：干細(xì)胞臨床試驗(yàn)結(jié)束后，應(yīng)當(dāng)對(duì)受試者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪(fǎng)監(jiān)測(cè)，評(píng)價(jià)干細(xì)胞臨床試驗(yàn)的長(zhǎng)期安全性和有效性。對(duì)隨訪(fǎng)中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，應(yīng)當(dāng)報(bào)告機(jī)構(gòu)學(xué)術(shù)、倫理委員會(huì)，及時(shí)組織進(jìn)行評(píng)估鑒定，給予受試者相應(yīng)的醫(yī)學(xué)處理，并將評(píng)估鑒定及處理情況及時(shí)報(bào)告省級(jí)衛(wèi)生行政部門(mén)和食品藥品監(jiān)管部門(mén)[16,23]。

3 建議

針對(duì)干細(xì)胞在骨科臨床試驗(yàn)中的風(fēng)險(xiǎn)和倫理問(wèn)題，提出如下建議:

第一，需要醫(yī)療機(jī)構(gòu)相關(guān)部門(mén)提高對(duì)干細(xì)胞風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)知，把干細(xì)胞項(xiàng)目的臨床試驗(yàn)與化學(xué)藥物或醫(yī)療器械的臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)區(qū)別開(kāi)來(lái)，嚴(yán)格按《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》中的規(guī)定，對(duì)干細(xì)胞相關(guān)臨床試驗(yàn)進(jìn)行嚴(yán)格學(xué)術(shù)和倫理審查，強(qiáng)調(diào)從源頭對(duì)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行管控，以保證涉及干細(xì)胞的臨床試驗(yàn)順利安全進(jìn)行，出現(xiàn)嚴(yán)重問(wèn)題要對(duì)學(xué)術(shù)及倫理審查工作進(jìn)行復(fù)核，糾正失誤，以促進(jìn)臨床試驗(yàn)健康有序的發(fā)展。

第二，機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)成員要不斷通過(guò)自身學(xué)習(xí)提升倫理審查水平和素質(zhì)，通過(guò)學(xué)習(xí)法律法規(guī)、交流實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)、分析研究具體案例等方式全面提升對(duì)干細(xì)胞研究倫理風(fēng)險(xiǎn)的管理水平。做到能及時(shí)發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞臨床試驗(yàn)中特有的內(nèi)源性及外源性風(fēng)險(xiǎn)隱患，防止研究方案中存在重大的倫理問(wèn)題，確保臨床研究安全進(jìn)行。

第三，要對(duì)干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目負(fù)責(zé)人及參與人員進(jìn)行關(guān)于干細(xì)胞研究法律法規(guī)及倫理政策的培訓(xùn)，特別是關(guān)于安全性方面的培訓(xùn)，要糾正重學(xué)術(shù)輕倫理的習(xí)慣做法，強(qiáng)化研究工作中各個(gè)環(huán)節(jié)的規(guī)范性與可追溯性。

第四，要對(duì)參與干細(xì)胞骨科臨床試驗(yàn)的受試者進(jìn)行充分告知，不但讓受試者了解試驗(yàn)研究是有風(fēng)險(xiǎn)的，還要讓受試者了解干細(xì)胞臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)特點(diǎn)，讓受試者在完全知情的前提下，自愿參與研究試驗(yàn)并承擔(dān)一定限度的風(fēng)險(xiǎn)，以減少發(fā)生糾紛的可能。

第五，為了保護(hù)受試者及預(yù)防糾紛，骨科干細(xì)胞臨床試驗(yàn)項(xiàng)目需要購(gòu)買(mǎi)相應(yīng)的保險(xiǎn)，萬(wàn)一發(fā)生損害，由保險(xiǎn)公司專(zhuān)業(yè)人員處理核保、理賠、法務(wù)等問(wèn)題，避免研究機(jī)構(gòu)和項(xiàng)目負(fù)責(zé)人陷入醫(yī)療糾紛之中。由于我國(guó)對(duì)干細(xì)胞采取的是生物醫(yī)學(xué)技術(shù)和藥品兩條路線(xiàn)的監(jiān)管模式，可以選擇技術(shù)或藥品試驗(yàn)類(lèi)保險(xiǎn)投保，具體險(xiǎn)種有《醫(yī)療技術(shù)臨床研究責(zé)任險(xiǎn)》、《藥物臨床試驗(yàn)責(zé)任保險(xiǎn)》、《生命科學(xué)產(chǎn)品責(zé)任保險(xiǎn)》。每個(gè)險(xiǎn)種各有利弊，可以根據(jù)試驗(yàn)項(xiàng)目具體情況來(lái)確定投保的險(xiǎn)種、期限、保額。