腫瘤誘發(fā)低磷骨軟化癥骨科手術(shù)治療策略的臨床探討

劉書中 李響 周熹 金今 劉勇* 夏維波*

（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院1.骨科，2.內(nèi)分泌科國家衛(wèi)生健康委員會內(nèi)分泌重點實驗室，北京 100730）

腫瘤誘發(fā)低磷骨軟化癥（tumor-induced osteoma?lacia，TIO）是一種臨床罕見的獲得性低磷性骨軟化癥，臨床表現(xiàn)突出，包括進行性骨痛、四肢乏力、活動受限、身高縮短、病理性骨折等，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[1,2]。病程早期常被誤診為強直性脊柱炎、原發(fā)性骨質(zhì)疏松、脊柱退行性變等[3]。如精確定性、定位，手術(shù)徹底切除TIO致病腫瘤，低磷血癥往往可以得到有效糾正，癥狀可以獲得明顯改善。

該病的致病瘤體所在部位在人體內(nèi)分布較廣，可出現(xiàn)在皮下組織、四肢骨骼及關(guān)節(jié)、脊柱、軟組織、手掌、足趾、內(nèi)臟等處，最常見于四肢骨骼及軟組織內(nèi)[1-4]。如果術(shù)中見邊界清楚、密度均勻的結(jié)節(jié)，則為TIO 致病腫瘤的可能性大。目前已有多種影像學技術(shù)可應用于該類腫瘤的定位，如超聲檢查、全身磁共振檢查、99mTc標記的肼基聯(lián)氨基煙酰胺奧曲肽（99mTcoctreo-SPECT），68Ga-DOTA-TATE PET/CT 等[4-7]。本文旨在探討骨科相關(guān)的腫瘤性骨軟化癥患者的手術(shù)治療策略，以期提高骨科醫(yī)師對TIO疾病的認知并提升該病的臨床診治水平。

1 骨科手術(shù)治療原則和方法

對于可準確定位致病瘤體的TIO患者而言，手術(shù)切除致病瘤體被認為是臨床治療的最佳手段[8-11]。從手術(shù)治療的角度看，TIO的理想治療方法是完全切除致病腫瘤，即應盡可能進行大范圍的腫瘤切除[8-13]。在大多數(shù)情況下，這可以糾正生化異常并加速骨礦物質(zhì)再礦化的進程。當殘留少量腫瘤組織時，臨床表現(xiàn)及生化異常就會持續(xù)存在，并容易出現(xiàn)復發(fā)。對于局部復發(fā)的患者，可能需要第二次手術(shù)甚至多次手術(shù)，以去除整個腫瘤和/或替換受損的組織（假體置入等）。值得注意的是，骨軟化癥可能會降低骨密度并增加骨折、骨不連的風險或?qū)е鹿趋姥舆t愈合[14,15]。

就手術(shù)治療而言，具體手術(shù)方案需根據(jù)致病瘤體的解剖位置和術(shù)者的臨床經(jīng)驗決定。文獻報道的手術(shù)方案主要包括腫瘤切除術(shù)、瘤體刮除術(shù)及骨水泥骨內(nèi)注射術(shù)[8-10]。對于絕大部分致病瘤體在骨骼內(nèi)及軟組織內(nèi)的患者，建議進行致病瘤體全切除術(shù)。而對于部分位置隱匿、難以切除骨內(nèi)致病瘤體、切除瘤體將嚴重損害骨骼穩(wěn)定性和功能的患者，可建議施行瘤體刮除或骨水泥骨內(nèi)注射術(shù)。對于節(jié)段切除后的殘余缺損，可使用人工關(guān)節(jié)假體、同種異體骨來重建、穩(wěn)定解剖結(jié)構(gòu)。骨水泥骨內(nèi)注射術(shù)也已被嘗試應用于TIO的臨床手術(shù)治療，但具體療效及長期隨訪結(jié)果尚有待于進一步證實。

1.1 病灶位于四肢骨骼

完全切除腫瘤的手術(shù)治療可給TIO 患者帶來良好的預后[8-11,16]。但是，部分患者致病瘤體位置隱匿特殊，獨特的腫瘤位置大幅增加了手術(shù)治療的復雜性，例如位于股骨頭或脛骨平臺的腫瘤。在關(guān)節(jié)附近完全切除腫瘤通常會導致關(guān)節(jié)表面破壞，在這些獨特區(qū)域的瘤體完整切除過程中極易影響關(guān)節(jié)功能，病灶刮除術(shù)或骨水泥重建術(shù)則可作為較為合適的選擇；對于效果不佳、無法完全切除瘤體而致癥狀無法改善的部分患者，則需考慮施行關(guān)節(jié)置換手術(shù)[17]。Zhu等[17]對16例TIO 患者進行回顧性研究，以評估關(guān)節(jié)置換術(shù)和腫瘤切除術(shù)對磷酸鹽尿性間葉組織腫瘤（phosphaturic mesenchymal tumor，PMT）的手術(shù)治療效果。研究者對每位患者的骨代謝指數(shù)、髖/膝關(guān)節(jié)功能、關(guān)節(jié)置換并發(fā)癥和癥狀進行了1 年的術(shù)后隨訪，結(jié)果顯示所有致病瘤體均位于股骨頭頸部，其中13例行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，3例行膝關(guān)節(jié)置換術(shù)；TIO患者的關(guān)節(jié)置換術(shù)和腫瘤切除術(shù)可顯著快速改善骨代謝指標，短期隨訪未發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)；15例患者的術(shù)后關(guān)節(jié)功能評分明顯提升；術(shù)后并發(fā)癥主要包括術(shù)后疼痛、關(guān)節(jié)彈響和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進。

Wang等[9]回顧性分析了接受手術(shù)治療的17例致病瘤體位于長骨的TIO患者，用以比較病灶刮除術(shù)和節(jié)段性切除長骨病變的手術(shù)治療效果。研究結(jié)果顯示刮除術(shù)（67%）和節(jié)段性切除術(shù)（80%）的完全切除率相似。但是，刮除術(shù)后復發(fā)率（50%）顯著高于節(jié)段切除術(shù)后復發(fā)率（0%），二次節(jié)段切除的完全切除率（75%）與初次節(jié)段切除術(shù)的完全切除率（83%）并無顯著差異。因此，Wang等[9]建議首先施行刮除術(shù)以維持關(guān)節(jié)功能及穩(wěn)定性，如果在隨訪過程中患者出現(xiàn)癥狀復發(fā)，影像學檢查提示瘤體殘留或局部復發(fā)，則推薦節(jié)段性切除手術(shù)以獲得更好的預后。隨著術(shù)中定位技術(shù)的發(fā)展，3D 導航（three dimensional naviga?tion）技術(shù)、混合現(xiàn)實（mixed reality）技術(shù)、增強現(xiàn)實（augmented reality）技術(shù)引導下的瘤體切除術(shù)有望更精確地進行術(shù)中定位及瘤體的完整切除[18]。

對于病程較長或病情嚴重的TIO患者而言，常因骨密度的嚴重下降而導致全身多處骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生。因此，除了TIO 致病瘤體的切除手術(shù)以外，患者病程中出現(xiàn)的骨質(zhì)疏松性骨折也是骨科手術(shù)處理的重點和難點[14,15,19-21]。Kobayashi 等[19]報道了TIO患者易合并髖部骨折，致病瘤體切除術(shù)輔以合理的輔助治療可以有效預防TIO患者髖部骨折的發(fā)生。

1.2 病灶位于脊柱區(qū)

由于脊柱解剖結(jié)構(gòu)的復雜性，通常很難完整切除TIO 的致病瘤體[22-30]。因此，部分或次全切除也可能導致持續(xù)的生化異?；蚰[瘤復發(fā)。骨軟化癥可能會降低骨密度并增加骨不愈合或骨折的風險，因此更應確保剛性內(nèi)固定和有效的支撐。Sciubba等[26]率先將En bloc 切除術(shù)應用于脊柱PMT 的手術(shù)治療，并提出根治性En bloc手術(shù)可能對致病瘤體位于脊柱區(qū)的TIO患者有較好的治療效果，從而有助于改善患者的臨床癥狀。Meng等[22]也報道了應用En bloc手術(shù)切除胸椎區(qū)PMT，并且術(shù)后短期隨訪效果滿意，術(shù)后1年未發(fā)現(xiàn)癥狀復發(fā)，患者的血清磷水平恢復正常。據(jù)報道，手術(shù)切除的范圍與總體生存獲益相關(guān)，但是完全切除也很容易導致多種并發(fā)癥發(fā)生，例如脊柱不穩(wěn)定、脊柱活動性降低、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、神經(jīng)損傷等[22-30]。PMT 引起的骨軟化癥在臨床診斷和治療管理上給臨床醫(yī)師帶來了巨大的挑戰(zhàn)。Liu 等[23]認為TIO 患者的合理治療得益于內(nèi)分泌科、骨科、耳鼻喉科、核醫(yī)學科、放射科、病理科和腫瘤內(nèi)科的多學科協(xié)作，建議對脊柱區(qū)域PMT 進行手術(shù)治療以盡可能完全切除致病瘤體。對于不能接受適當手術(shù)或拒絕開放手術(shù)的PMT 患者，骨水泥技術(shù)可能是一種合理的手術(shù)治療選擇，但長期療效尚有待于進一步論證[23,31]。但是，我們需要充分認識骨水泥應用中發(fā)生并發(fā)癥的潛在風險。這種方法的安全性還需要在更大樣本量和更長隨訪時間的進一步研究中得到闡明。術(shù)后并發(fā)癥之一是骨水泥滲漏入椎管內(nèi)并壓迫脊髓。另一個值得注意的并發(fā)癥是術(shù)后局部病灶復發(fā)。在這種情況下，手術(shù)范圍、骨水泥注射量和術(shù)后并發(fā)癥是需要進一步研究的關(guān)鍵因素[11]。

1.3 病灶位于軟組織內(nèi)

對于致病瘤體在軟組織內(nèi)的TIO患者而言，首先應確定可疑致病瘤體累及部位及毗鄰結(jié)構(gòu)。術(shù)者在手術(shù)操作過程中需尤為注意對局部神經(jīng)、血管、肌肉、筋膜、韌帶等重要解剖結(jié)構(gòu)的辨認和保護，在最大限度切除致病瘤體的同時盡量避免發(fā)生不必要的副損傷[32,33]。Li 等[34]在對53 例與足踝、脛骨和股骨相關(guān)的TIO患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)組中所有與TIO相關(guān)的腫瘤均在軟組織內(nèi)，而脛骨組中的大多數(shù)病變均在骨骼內(nèi)。足踝組術(shù)后血磷恢復正常所需的時間比其他兩組顯著增加（P=0.004）。此外，TIO 相關(guān)腫瘤的Ki-67 指數(shù)在足踝組中更高（P<0.001），并且該組的復發(fā)率也高于其他兩組。Sun等[10]認為手術(shù)切除是治療致病瘤體位于四肢的TIO的有效方法，肢體PMT腫瘤切除術(shù)是這些腫瘤的首選方案。與骨骼內(nèi)PMT相比，肢體軟組織PMT的手術(shù)效果更好。

周熹等[35]對12 例致病瘤體位于腹股溝區(qū)的TIO患者的臨床資料進行分析后發(fā)現(xiàn)手術(shù)治療對于該類患者具有較為滿意的臨床療效，并提出在軟組織PMT 的手術(shù)切除過程中確定致病瘤體累及部位及毗鄰結(jié)構(gòu)的重要性。

2 術(shù)后恢復和規(guī)范隨訪

手術(shù)為TIO 的主要治療方法，需完整切除腫瘤，且切除范圍要足夠大，才能予以根治。一旦找到并成功清除了引起TIO的致病腫瘤，就有望逆轉(zhuǎn)這種情況下的典型生化異常并緩解臨床癥狀。手術(shù)后需規(guī)范監(jiān)測患者血磷水平，一般情況下術(shù)后1周內(nèi)血磷水平可逐漸升高至正常范圍，術(shù)后成纖維細胞生長因子23的循環(huán)水平迅速下降，術(shù)后數(shù)日或數(shù)周內(nèi)患者的臨床癥狀開始逐步改善。術(shù)后全身各部位骨骼的骨密度亦有所增加，骨質(zhì)疏松表現(xiàn)也可逐漸恢復[1-4,36]。

TIO 是一種責任腫瘤導致磷代謝紊亂的副瘤綜合征，手術(shù)切除責任腫瘤往往有較好的效果。但近年來，有研究顯示即使廣泛的腫瘤切除，仍有轉(zhuǎn)移或復發(fā)可能，因此，手術(shù)切除責任腫瘤后患者仍需長期、規(guī)范隨訪。如果腫瘤不能完整切除，可通過補充磷酸鹽和骨化三醇等藥物、射頻消融術(shù)、放射治療、靶向治療等進行治療，血清磷及臨床癥狀可有一定程度的改善，但血磷難以長期維持在正常水平[2,37-41]。

3 小結(jié)

近年來，TIO的臨床診斷和治療已經(jīng)取得了多方面的進展，但尚需建立更為規(guī)范化的治療體系，多種治療模式的遠期治療效果尚有待于進一步證實。手術(shù)治療是TIO臨床治療的關(guān)鍵手段和金標準，對于致病瘤體位于不同部位的TIO患者選擇合適、有效的手術(shù)治療策略至關(guān)重要。關(guān)于骨科相關(guān)TIO 的手術(shù)治療方案、綜合治療模式及患者預后特點尚需進一步深入探究，以期為更多罹患TIO的患者帶來福音。