特發(fā)性復(fù)發(fā)性急性胰腺炎的病因及其內(nèi)鏡診治

羅輝 潘陽林

空軍軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院，西安 710032

【提要】 特發(fā)性復(fù)發(fā)性急性胰腺炎(IRAP)是臨床診治中的難題。遺傳、環(huán)境、解剖和其他因素之間的相互作用共同導(dǎo)致IRAP的發(fā)生和發(fā)展。過去數(shù)十年間，消化內(nèi)鏡，尤其是EUS、ERCP在IRAP中的診治價值逐漸被重視，但關(guān)于內(nèi)鏡診療的有效性、安全性和長期效果的研究有限。

特發(fā)性復(fù)發(fā)性急性胰腺炎(idiopathic recurrent acute pancreatitis, IRAP)是一種特殊類型的胰腺炎[1]，其特點是病因不明，AP反復(fù)發(fā)作至少2次，每次發(fā)作間隔至少3個月，發(fā)作間期癥狀完全緩解。IRAP一般無CP形態(tài)學(xué)改變和內(nèi)外分泌功能障礙。IRAP年發(fā)病率為2/10萬～3/10萬，患病率為15/10萬～30/10萬[2]。作為胰腺炎的3種常見形式，AP、復(fù)發(fā)性急性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis, RAP)和CP組成了“胰腺炎多階段模式”[1]，臨床醫(yī)師應(yīng)該將AP當(dāng)作首發(fā)事件，且更需要關(guān)注RAP和CP的風(fēng)險。首次AP發(fā)生后RAP的發(fā)生率為17%～20%，其中20%～30%的RAP未能明確病因(即IRAP)，缺少特異性預(yù)防復(fù)發(fā)的措施，隨著IRAP次數(shù)的增加，超過50%的患者會進(jìn)展為CP[3]。因此，鑒別發(fā)病原因、減少復(fù)發(fā)次數(shù)、降低CP風(fēng)險是IRAP的主要診治原則。

遵照TIGAR-O胰腺炎危險因素分類系統(tǒng)[4]，結(jié)合患者臨床癥狀和影像學(xué)檢查結(jié)果，例如腹部超聲、CT 和MRCP(包括胰泌素S-MRCP)，可以明確70%～90%的RAP病因。膽源性疾病、飲酒和高脂血癥是AP也是RAP的三大常見病因，易于干預(yù)，例如對膽源性RAP患者行膽囊切除術(shù)、對酒精性RAP患者進(jìn)行戒酒、對高脂血癥性RAP患者進(jìn)行生活方式干預(yù)或降脂治療等。然而，IRAP由于無法找到明確病因或者由多種因素相互作用所致[5]，常規(guī)檢查手段價值有限。近年來，內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展給IRAP的診療帶來了一些新的思路，EUS在IRAP病因評估中發(fā)揮了重要作用，ERCP膽管和(或)胰管括約肌切開、膽管和(或)胰管支架植入等可以使部分IRAP患者獲益。本文闡述消化內(nèi)鏡在IRAP不同潛在病因中的診治價值。

一、膽系微結(jié)石

國內(nèi)的研究數(shù)據(jù)顯示，20%～30%的IRAP潛在病因為膽系微結(jié)石[6-7]。實際上這個比例可能更高，因為微結(jié)石直徑≤3 mm，常規(guī)影像學(xué)檢查在早期難以發(fā)現(xiàn)。一些研究顯示，75%～90%的IRAP患者(尤其是未行膽囊切除的患者)經(jīng)過長期隨訪后會出現(xiàn)超聲可見的膽系結(jié)石[8-9]。這些證據(jù)提示，在IRAP患者中常規(guī)排除膽系微結(jié)石病因很有必要，尤其要重視AP發(fā)作24～48 h內(nèi)出現(xiàn)肝功能異常的患者[10]。對于疑似膽系結(jié)石的患者，EUS的診斷靈敏度和優(yōu)勢比顯著高于MRCP(97%比87%、163比79)[11]，EUS對膽系微結(jié)石的診斷靈敏度遠(yuǎn)高于ERCP(90%比23%)[12]。疑似膽系結(jié)石的患者采用EUS優(yōu)先策略可以避免約60%的非必要ERCP術(shù)和相關(guān)風(fēng)險[13-14]。因此，EUS應(yīng)作為MRCP無法明確病因的疑似膽系結(jié)石或微結(jié)石AP患者的首選檢查。

對于膽源性AP患者，膽囊切除術(shù)可以減少73%的RAP風(fēng)險(2%比9%)[15]和70%的CP風(fēng)險(1%比4%)[16]；對于無法行膽囊切除術(shù)的患者，ERCP膽道括約肌切開、取石、支架植入等措施可以減少55%的RAP風(fēng)險(8%比17%)，而延遲膽囊切除(7.2%比5.4%)或ERCP治療(50%比8.2%)均會增加RAP風(fēng)險[17]。另有研究顯示，對于已行膽囊切除的RAP患者，ERCP膽道括約肌切開或口服熊去氧膽酸治療可以降低RAP風(fēng)險[18]。

二、胰管Oddi括約肌功能障礙(sphincter of Oddi dysfunction, SOD)

胰管SOD是Oddi括約肌異常導(dǎo)致的良性胰管阻塞性疾病，分為兩種類型：(1)括約肌結(jié)構(gòu)異常，為長期炎癥導(dǎo)致的纖維化(甚至狹窄)繼發(fā)引起括約肌基礎(chǔ)壓力增高；(2)括約肌運動障礙，為短暫的括約肌張力亢進(jìn)引起的壓力增高。IRAP患者中出現(xiàn)膽胰管共同SOD的比例顯著高于普通人群(30%～65%比1.5%)[1,19]，并且膽胰管SOD患者的IRAP風(fēng)險顯著高于單純膽管SOD患者(HR=3.5)[20]，提示胰管SOD可能是IRAP的潛在病因。但在膽胰管SOD患者中，與單獨膽管括約肌切開(biliary endoscopic sphincterotomy, BES)相比，膽胰管括約肌雙切開(dual endoscopic sphincterotomy, DES)并不能降低RAP風(fēng)險(48.5%比47.2%)，并且77%的DES患者會出現(xiàn)胰管SOD復(fù)發(fā)。這提示ERCP治療，包括BES、內(nèi)鏡胰管括約肌切開(endoscopic pancreatic sphincterotomy, EPS)、以及DES并不能使合并胰管SOD的IRAP患者獲益，也無法改變IRAP患者的長期預(yù)后[20-22]。因此在這部分患者中嘗試ERCP治療需要醫(yī)患雙方充分了解并積極預(yù)防手術(shù)風(fēng)險(尤其是術(shù)后胰腺炎)。此外，硝酸酯類藥物、硝苯地平、阿米替林以及非甾體類止痛藥可作為替代選擇或者聯(lián)合經(jīng)驗性ERCP治療來緩解這類患者的癥狀[23]。

胰管SOD與潛在的基因和環(huán)境因素交互作用，可能使IRAP患者更容易出現(xiàn)AP的復(fù)發(fā)。IRAP患者反復(fù)發(fā)作的胰腺或胰管慢性炎癥可能引起括約肌纖維化繼發(fā)胰管SOD，這也是病情進(jìn)展的伴隨現(xiàn)象或預(yù)測指標(biāo)。外科乳頭括約肌成形術(shù)治療SOD的研究也顯示，34%的乳頭部標(biāo)本和44%的隔膜存在炎癥或纖維化[24]。對IRAP患者行括約肌測壓的術(shù)后胰腺炎風(fēng)險增高，其結(jié)果也無法指導(dǎo)有效治療和改善患者預(yù)后，因此并不推薦。

三、膽胰管解剖結(jié)構(gòu)異常

1．胰腺分裂(pancreas divisum, PD)：PD屬于一種良性胰管阻塞性疾病，是胚胎發(fā)育過程中胰腺的腹側(cè)和背側(cè)胰管完全或部分不融合導(dǎo)致胰液主要通過副乳頭排出，臨床癥狀與副乳頭狹窄導(dǎo)致的胰管內(nèi)高壓有關(guān)。PD在普通人群中的發(fā)病率為5%～10%，僅有5%～10%的PD患者會出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的胰源性疼痛和胰腺炎的表現(xiàn)?，F(xiàn)有證據(jù)顯示，PD可能并不是IRAP的獨立致病因素，因為其在IRAP、酒精性AP和普通人群中的發(fā)生率相似(分別為5%、7%和7%)[25]；PD和基因因素協(xié)同作用增加了RAP風(fēng)險，在CFTR基因突變相關(guān)的胰腺炎患者中PD發(fā)生率顯著升高(47%)[25]，并且CFTR基因突變也顯著增加了PD患者的RAP風(fēng)險(20%比0)[26]。

MRCP是PD的首選診斷方法，其靈敏度為60%～73%[27]。EUS對PD的診斷靈敏度明顯優(yōu)于MRCP(86%比59%)[28]。EUS還可以更好地評估胰腺實質(zhì)，以排除胰腺腫瘤或早期CP的可能。

合并胰管梗阻的PD患者可能從內(nèi)鏡治療中獲益[29]。ERCP是PD的主要治療手段，包括副胰管支架植入、副乳頭擴(kuò)張或副乳頭括約肌切開(minor papilla endoscopic sphincterotomy, MiES)，其總體治療有效率為68%，ERCP術(shù)后胰腺炎發(fā)生率為10%，副乳頭再狹窄率為11%[30]。ERCP在RAP型PD患者中的治療效果明顯優(yōu)于CP和反復(fù)腹痛型PD患者(75%～90%比30%～52%)[30-32]。然而，無論是否接受ERCP，合并PD的IRAP患者均較容易進(jìn)展為CP(EUS評估此類患者的CP發(fā)生率約為60%)[33]。一項隨訪時間長達(dá)9年的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，單純MiES 可以使73%的PD患者癥狀消失，但胰腺炎的復(fù)發(fā)率仍高達(dá)82%，需要再次行內(nèi)鏡治療[34]。筆者推薦對合并PD的IRAP患者進(jìn)行個體化的處理，包括背側(cè)胰管無擴(kuò)張的患者可經(jīng)驗性植入胰管支架來判斷是否需要行MiES；背側(cè)胰管擴(kuò)張的患者可以選擇MiES聯(lián)合胰管支架植入，如效果欠佳，則考慮擴(kuò)張治療聯(lián)合大口徑胰管支架植入。

2．胰膽管合流異常(anomalous pancreaticobiliary junction, APBJ)：APBJ是一種先天性膽胰管解剖結(jié)構(gòu)異常，過長的膽胰管共同段(≥1.5 cm)繼發(fā)的梗阻和反流增加了RAP和膽管癌風(fēng)險。APBJ患者的AP發(fā)生率為3%～31%[35]，后續(xù)RAP的風(fēng)險高達(dá)80%[36]。APBJ常合并膽管囊腫，其主要診斷手段為MRCP或ERCP，Ⅰ型和Ⅳ型膽總管囊腫需要外科手術(shù)治療[5]；Ⅲ型膽總管囊腫惡變風(fēng)險低，可以進(jìn)行內(nèi)鏡下囊腫切開以降低RAP風(fēng)險[37]。

3．環(huán)狀胰腺：環(huán)狀胰腺屬于一種罕見的先天性胰腺畸形，表現(xiàn)為胰腺組織部分或完全包繞十二指腸，以RAP、十二指腸潰瘍或狹窄為主要臨床表現(xiàn)，可通過CT、MRCP或EUS進(jìn)行診斷?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)，36%～46%的環(huán)狀胰腺患者合并胰腺分裂，33%合并CP，24%～32%合并胰管SOD以及壺腹、膽胰腫瘤，其比例均顯著高于健康人群[38]。雖然內(nèi)鏡治療作用非常有限，但在合適的病例中可通過胰管支架減少RAP的復(fù)發(fā)[39]，約20%的成人患者最終需要外科手術(shù)治療。

四、自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)

AIP是一種纖維炎癥性慢性胰腺炎，其發(fā)病率約為1/10萬。2型AIP(特發(fā)性中央導(dǎo)管胰腺炎)的RAP發(fā)生率為34%[40-41]。AIP的診斷主要依據(jù)HISORt[42]標(biāo)準(zhǔn)。影像學(xué)評估一般依靠增強(qiáng)CT或MRI和MRCP。ERCP僅作為IgG4陰性AIP的補充診斷手段。胰管造影可發(fā)現(xiàn)特征性的胰管形態(tài)，如狹窄長度或胰管總長度≥1/3、狹窄上游胰管擴(kuò)張<5 mm、多節(jié)段狹窄、狹窄段側(cè)支胰管顯影等。有報道顯示，有經(jīng)驗的醫(yī)師通過ERCP診斷AIP的靈敏度和特異度可達(dá)到71%和83%[43]。EUS在AIP的鑒別診斷方面發(fā)揮重要作用。EUS造影或者人工智能可以提高AIP和其他胰腺疾病(尤其是胰腺癌)的鑒別能力[44-45]，EUS引導(dǎo)下細(xì)針穿刺術(shù)(EUS-guided fine needle aspiration, EUS-FNA)或EUS引導(dǎo)下細(xì)針活檢術(shù)(EUS-guided fine needle biopsy, EUS-FNB)進(jìn)一步提高了AIP的診斷率，F(xiàn)NB的診斷率明顯高于FNA(87.2%比55.8%)，但不增加并發(fā)癥風(fēng)險[46]。

與IRAP相關(guān)的2型AIP的治療以強(qiáng)的松為主，疾病復(fù)發(fā)率<10%。對于高度疑似的AIP患者可以進(jìn)行試驗性強(qiáng)的松治療；對于激素應(yīng)答不佳或復(fù)發(fā)率高的AIP患者可以使用利妥昔單抗誘導(dǎo)緩解和維持治療；低劑量強(qiáng)的松(2.5～10 mg/d)維持治療1～3年也可以減少疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險[40]。

五、腫瘤性病變

1．壺腹部腫瘤：主要包括壺腹部腺瘤、腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等，這些病變阻塞胰管可能誘發(fā)RAP，發(fā)生率為4%～8%[47-48]，因此在胰腺炎發(fā)作間期應(yīng)注意排除壺腹部病變的可能。內(nèi)鏡下乳頭切除術(shù)(endoscopic papillectomy, EP)是部分早期壺腹部腫瘤患者的首選治療方式，其治愈率為87%，復(fù)發(fā)率為11%，總體并發(fā)癥發(fā)生率為24%[47]。為達(dá)到R0切除，EP術(shù)前評估十分關(guān)鍵。與CT或MRI相比，EUS和管腔內(nèi)超聲(intraductal ultrasonography, IDUS)對壺腹部腫瘤T分期的判斷具有明顯優(yōu)勢(準(zhǔn)確性分別為26%、54%、63%～90%、78%～89%)；對于腫瘤N分期的判斷，EUS和CT、MRI相互補充[49]。EP術(shù)后胰腺炎和出血風(fēng)險較高，胰管支架植入可以顯著降低術(shù)后胰腺炎風(fēng)險(6%比11%)[47]；對切面進(jìn)行氬離子束凝固術(shù) (argon plasma coagulation， APC)處理或夾閉系帶區(qū)可以降低出血風(fēng)險[50-51]。

2．胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN)：IPMN分為主胰管型、分支胰管型和混合型3類，具有潛在惡性傾向，其分泌大量黏液堵塞胰管后會誘發(fā)胰腺炎反復(fù)發(fā)作?；仡櫺匝芯匡@示IPMN患者的AP發(fā)生率為12%～67%，RAP發(fā)生率為6%～14%[52-53]。一旦出現(xiàn)AP，往往提示IPMN的惡性傾向高[53-55]。20%～50%的主胰管型IPMN可以在內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)特異性的主乳頭魚嘴樣開放伴膠凍樣黏液排出。無創(chuàng)的MRI或CT是鑒別和隨訪IPMN的首選方法。與之相比，EUS可在穿刺下實現(xiàn)囊液生物化學(xué)分析、微活檢鉗活檢、細(xì)胞學(xué)檢查以及分子分析等，有利于獲得囊液信息和病理學(xué)診斷結(jié)果。ERCP輔助下的IDUS或胰管鏡均可用于IPMN及其惡性傾向的判別[56]。

回顧性研究顯示，IPMN患者行胰腺括約肌切開術(shù)可以減少69%的RAP風(fēng)險[57]。此外有限的證據(jù)表明，胰管支架植入、黏液溶解劑沖洗以及自發(fā)胰腸瘺形成也可能減少RAP的風(fēng)險[58-60]。

六、胰腺炎相關(guān)基因突變及其他

胰腺炎相關(guān)基因突變(PRSS1、CFTR、SPINK1、CTRC)在IRAP患者中的發(fā)生率為58%[61]，基因突變因素單獨或與其他因素(例如PD)協(xié)同可導(dǎo)致RAP，甚至CP。對于未能明確病因的年輕AP患者，應(yīng)考慮行基因檢測[5]。然而，目前尚缺少針對IRAP相關(guān)基因突變的確切有效的預(yù)防措施。

其他潛在的IRAP病因還包括早期CP、結(jié)節(jié)性動脈炎、類風(fēng)濕性疾病以及病毒、細(xì)菌或寄生蟲感染等[62]。

綜上所述，IRAP是臨床診療中的難題，其病因復(fù)雜、復(fù)發(fā)率高、治療手段有限、長期療效欠佳。多數(shù)病因與IRAP的關(guān)系存在爭議，潛在的環(huán)境和遺傳易感性因素仍未發(fā)現(xiàn)，對疾病自然病程的認(rèn)識和發(fā)病機(jī)制的探索存在不足，多手段綜合評估病因未得到重視。IRAP的傳統(tǒng)藥物效果欠佳，當(dāng)前探索性的臨床試驗也很有限。鑒于消化內(nèi)鏡尤其是EUS、ERCP在IRAP中的診治價值逐漸被發(fā)掘，其中EUS可以明確相當(dāng)一部分患者的病因，而ERCP可有效用于部分IRAP患者(膽管微結(jié)石、胰腺分裂、膽胰合流異常、3型膽管囊腫、壺腹部腫瘤)的治療，因此消化內(nèi)鏡在IRAP患者中的應(yīng)用應(yīng)得到進(jìn)一步重視。然而也應(yīng)該看到，內(nèi)鏡診治對IRAP病程以及癥狀改善的長期影響仍需要進(jìn)一步觀察，接受內(nèi)鏡治療的患者必須被告知相關(guān)的并發(fā)癥風(fēng)險和獲益的不確定性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突