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    胰腺分裂癥的研究與診療進展

    2021-11-29 14:59:04張占田杜祖超李鑫健白凱淞孫備白雪巍
    中華胰腺病雜志 2021年4期
    關(guān)鍵詞:胰液胰管括約肌

    張占田 杜祖超 李鑫健 白凱淞 孫備 白雪巍

    1哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院胰膽外科,哈爾濱 150081;2哈爾濱醫(yī)科大學(xué)肝脾外科教育部重點實驗室,哈爾濱 150081

    【提要】 胰腺分裂癥(PD)是最常見的先天性胰管發(fā)育畸形,其病因為胚胎發(fā)育階段腹側(cè)胰管與背側(cè)胰管未融合、不完全融合或其他異常融合。隨著內(nèi)鏡相關(guān)技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用,臨床對PD的了解逐漸深入,但其發(fā)病機制仍不明確,對其診療方式的選擇仍存在一定的爭議,而近年遺傳因素的發(fā)現(xiàn)為PD的臨床前預(yù)防提供了可能性與發(fā)展空間。本文總結(jié)近10年發(fā)表的最新文獻與相關(guān)研究,分析PD與胰腺疾病的關(guān)系,探討PD患者臨床診斷及個體化的治療方案。

    胰腺分裂癥(pancreas divisum,PD)是臨床最常見的先天胰管發(fā)育異常,歐美地區(qū)發(fā)病率相對較高,為5%~10%[1],亞洲與非洲地區(qū)人群發(fā)病率為1%~2%[2]。本文從病因、分類、與胰腺疾病的關(guān)系、診斷及治療方式等方面對PD進行系統(tǒng)介紹與多角度分析。

    一、病因及分類

    胰腺分裂歸屬于胰腺先天性解剖異常諸多分類中的融合異常[3]。正常胰腺腹側(cè)胚芽與肝臟、肝外膽管及膽囊同源,在人類胚胎發(fā)育過程的第4至6周時逐漸發(fā)展成為部分胰頭組織和胰腺的鉤突部,背側(cè)胚芽逐漸發(fā)展為剩余胰頭組織、胰頸、胰體以及胰尾,在第5周時,腹側(cè)及背側(cè)胚芽融合[4]。腹側(cè)胰管與背側(cè)胰管遠端融合為主胰管,開口于十二指腸主乳頭,經(jīng)此引流大部分胰液。而胰腺分裂是指融合階段出現(xiàn)異常,導(dǎo)致腹側(cè)胰管與背側(cè)胰管未融合或不完全融合,背側(cè)胰管經(jīng)胰背副乳頭引流大部分胰液[5]。根據(jù)腹側(cè)及背側(cè)胰管融合的解剖特點,PD可分為4種類型:(1)腹、背側(cè)胰管完全分離,無細小交通支存在,稱其為完全型PD,該型最為常見;(2)腹側(cè)胰管缺如,十二指腸主乳頭處無胰管開口;(3)腹、背側(cè)胰管間存在交通支,但因交通支細小,不足以維持胰液的通暢引流,稱其為不完全型PD;(4)背側(cè)胰管缺如,該型患者主乳頭雖可引流胰液,但副乳頭處無胰管開口[6]。除上述分型外,臨床診療過程中需特別注意以下兩種特殊類型[2]:(1)正常胰腺因急、慢性胰腺炎或胰腺腫瘤引起腹側(cè)胰管狹窄,狹窄處毗鄰背側(cè)胰管起始處下游,從而導(dǎo)致胰液無法通暢流出,背側(cè)胰管直徑代償性增加,稱其為假性PD。該型常提示存在胰腺惡性腫瘤,影像與PD類似。(2)腹、背側(cè)胰管完全分裂,于背側(cè)形成一個較小的孤立部分,而胰液仍經(jīng)由主乳頭流出,稱其為逆行性PD。該型患者若主乳頭因膽石性胰腺炎、胰腺腫瘤等因素致引流不暢,且其背側(cè)胰管無法代償,臨床癥狀的嚴重程度可能超出預(yù)估。因此,增進對PD的認知有著很重要的臨床價值。

    二、與胰腺疾病的關(guān)系

    胰腺分裂多無癥狀,若在該解剖基礎(chǔ)上患者存在相關(guān)臨床表現(xiàn),如反復(fù)發(fā)作的AP、CP及胰性腹痛等則稱為PD[1]。

    1.PD與胰腺炎:最初的觀點認為完全型PD是AP、CP的病因之一,同時在結(jié)合了酗酒等相關(guān)條件后,PD成為CP發(fā)生、發(fā)展的重要因素,但PD單病因與CP的外分泌功能異常及臨床發(fā)病率無明顯關(guān)聯(lián)[7]。由于相對狹窄的胰背副乳頭引流大部分胰液,炎癥、胰管結(jié)石或胰液黏稠度增加時,易造成引流不暢及胰背導(dǎo)管擴張,胰管內(nèi)壓力增高及胰液的刺激作用最終導(dǎo)致胰腺炎癥及胰性腹痛[8]。這種源于解剖異常的炎癥,多呈現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的特點。目前主流觀點認為PD是急性復(fù)發(fā)性胰腺炎(acute recurrent pancreatitis,ARP)的潛在病因[9],Gupta等[10]通過評估ARP患者的磁共振胰膽管成像(magnetic resonance cholangiopancreatography,MRCP)結(jié)果,發(fā)現(xiàn)約有10%的ARP患者存在胰腺分裂,明顯高于對照組,然而AP與CP患者胰腺分裂的例數(shù)與無胰腺疾病者相似。盡管MRCP可能存在漏診與主觀評估差異,但ARP與PD的高關(guān)聯(lián)性仍然不可忽視。Wang等[11]對1 439例連續(xù)病例的研究結(jié)果顯示,PD合并胰腺炎的患者中ARP占55.26%(21/38)。此外,當(dāng)PD合并相關(guān)遺傳因素時,胰腺炎發(fā)作的風(fēng)險將顯著增大。Bertin等[12]對囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)解因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR)、絲氨酸肽酶抑制因子Kazal型1(serine peptidase inhibitors Kazal type 1,SPINK1)及絲氨酸蛋白酶1(serine protease 1,PRSS1)等遺傳因子進行檢測,并對比了遺傳組與對照組PD頻率的差異。結(jié)果顯示CFTR與PD可能是ARP發(fā)生的輔助因素,且遺傳因素具有累積作用。在一項基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)試驗中,通過解剖捐贈者供體并結(jié)合胚胎學(xué)分析,同樣證明了CFTR對PD患者發(fā)生ARP的預(yù)測具有不可忽視的價值[4]。總之,PD被普遍認為是ARP的潛在病因,PD患者伴隨CFTR等基因突變的情況下,胰腺炎的易感性將會增加[13]。重視對PD患者的隨訪與定期復(fù)查可以起到有效的預(yù)防作用。

    2.PD與胰腺腫瘤:目前認為PD患者易合并胰腺腫瘤或其他發(fā)育畸形[14]。與PD相關(guān)的胰腺腫瘤病理分型多為浸潤性導(dǎo)管腺癌, Takuma等[7]通過對104例完全或不完全PD病例的分析,證實所有腫瘤均起源于背側(cè)胰腺,且均伴有胰背導(dǎo)管不同程度的擴張。副乳頭相對狹窄引起的胰管長期梗阻與反復(fù)發(fā)作的炎癥可能為致癌因素之一,腫瘤周邊小葉間組織纖維化與胰腺質(zhì)地改變可能加重這一現(xiàn)象[5]。除導(dǎo)管腺癌外,PD與胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液腫瘤(Intraductal papillary mucinous neoplasms,IPMN)的關(guān)系仍有待研究。PD患者中IPMN較為少見,同樣大多位于背側(cè)胰腺,其中完全型PD占80%[15]??赡芤驗椴±龜?shù)較少,目前仍缺少一項大型病例研究來闡明PD與IPMN之間的關(guān)聯(lián)。此外,相關(guān)研究顯示PD與肝膽管及膽囊管的膽道解剖變異具有很密切的相關(guān)性[5],這可能是因為胚胎發(fā)育階段胰腺與膽道系統(tǒng)同源,且胰管與膽總管共同開口壺腹部。有研究發(fā)現(xiàn),PD或其他胰膽管匯合異常的患者,膽管癌的發(fā)病率反而降低,可能的解釋為胰液通過背側(cè)胰管流入十二指腸,減少了膽管處的回流[16]。因此,研究PD與膽系疾病或先天畸形的相關(guān)性可能是PD治療的一個新思路。

    三、診斷方式

    隨著對PD了解的逐漸深入,診斷方式也愈加多樣化。目前應(yīng)用于PD臨床診斷的選擇包括ERCP、MRCP、促胰液素刺激磁共振胰膽管成像(S-MRCP)、EUS及多層螺旋CT等。傳統(tǒng)觀點中ERCP被認為是診斷PD的金標準,能夠直觀且清晰地顯示胰管結(jié)構(gòu)。但由于ERCP屬于有創(chuàng)性操作,需要在麻醉下進行,且術(shù)后有一定概率誘發(fā)胰腺炎,因此,ERCP目前多用于可疑病例的確診及有癥狀PD的治療。

    MRCP作為一種普遍應(yīng)用的非侵入性檢查,性價比高,無創(chuàng)且不涉及藥物不良反應(yīng)因素,在評估胰管解剖變異與胰膽管形態(tài)構(gòu)建方面具有相對較高的診斷價值。但對于長期合并胰腺炎癥的PD患者,其促胰液素分泌水平下降,不利于胰管顯影。若PD患者同時合并胰管狹窄、結(jié)石或胰背組織纖維化,MRCP診斷的難度系數(shù)更是顯著上升[17]。S-MRCP可作為進一步診斷的選擇之一。經(jīng)嚴格試敏后,對PD患者注射促胰液素,刺激其胰液與碳酸氫鹽的分泌,使胰管內(nèi)液體充盈[2],此時S-MRCP通過測量單位時間內(nèi)胰液輸出量,量化了胰腺外分泌功能,可以明顯改善PD患者胰管結(jié)構(gòu)的可視化[9]。Rustagi和Njei[18]對1 474例受試者結(jié)果進行了統(tǒng)計學(xué)分析,顯示S-MRCP診斷PD靈敏度為86%,特異度為97%,明顯優(yōu)于MRCP。但S-MRCP成本較高,有潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險,且靜脈注射促胰液素變無創(chuàng)為有創(chuàng)檢查,臨床應(yīng)用較難普及。Chamokova等[19]的研究提示,高達5%的患者在注射促胰液素后可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、皮膚潮紅和(或)腹痛等不良反應(yīng),但同時也提出S-MRCP在鑒別PD與胰腺囊性病變或IPMN時有良好的效果。因此,S-MRCP可能更適合作為可疑病例的進一步辨認或鑒別手段。

    考慮到S-MRCP在臨床普及中可能存在的諸多不便,EUS或許可作為PD及相關(guān)疾病診斷的另一選擇。 Shen等[20]通過大數(shù)據(jù)檢索分析得出可信區(qū)間內(nèi)MRCP診斷PD的靈敏度為59%,特異度為99%;S-MRCP靈敏度為83%,特異度為99%;EUS靈敏度為85%,特異度為97%。同樣在Kushnir等[21]的研究中,EUS對PD的診斷靈敏度高達86.7%,明顯高于多層螺旋CT(15.5%)及MRCP(60%)。即使放射科專家對多層螺旋CT結(jié)果進行復(fù)核,使其靈敏度提升至83.3%,對比EUS仍未見優(yōu)勢。除外對PD診斷的高靈敏度,EUS的優(yōu)點還包括在診斷過程中可取病理組織及時送檢,并且能夠?qū)崟r動態(tài)檢查病變區(qū)及周邊組織,尤其適合作為其他橫斷面影像研究的補充。

    四.治療手段

    目前對于無癥狀PD,學(xué)術(shù)界普遍認為無需治療,但胰腺分裂作為先天性畸形,自幼時即可觀測。若能通過基因檢測或常規(guī)篩檢等方式,提前掌握患者潛在的風(fēng)險因素,可能對未來癥狀發(fā)作時獲得及時有效的治療有所幫助。PD的內(nèi)科治療包括炎癥控制、腸內(nèi)營養(yǎng)維持、生長抑素及類似物的使用、給予鞘內(nèi)止痛藥或腹腔神經(jīng)叢阻滯等,其總體有效率為31%~92%,在緩解胰性腹痛等癥狀時有所幫助,但內(nèi)鏡治療可能是更為長效且有益的治療方式,尤其適用于ARP的患者[22]。對于有癥狀且內(nèi)科治療無法緩解或緩解后復(fù)發(fā)的PD患者可嘗試外科干預(yù),而外科手術(shù)治療被普遍認為是最后一道防線。

    1.內(nèi)鏡治療:內(nèi)鏡治療主要包括內(nèi)鏡下副乳頭括約肌切開術(shù)、副乳頭括約肌擴張術(shù)和胰背導(dǎo)管支架置入術(shù)等方式。傳統(tǒng)PD治療多選用副乳頭括約肌切開術(shù),伴或不伴導(dǎo)管支架置入。術(shù)后長期隨訪中患者生活質(zhì)量可見明顯改善,然而術(shù)中插管困難與術(shù)后不良事件高發(fā)生率是不容忽視的[8]。Yamamoto等[23]的研究表明,16例PD患者內(nèi)鏡下括約肌氣囊擴張術(shù)成功率達100%,對ARP與CP均實現(xiàn)了臨床癥狀改善,且相較于括約肌切開術(shù)更為安全易行。雖然該研究存在局限性,如樣本數(shù)較少、未考慮樣本間基礎(chǔ)狀態(tài)的差別等,但仍提示內(nèi)鏡下括約肌擴張術(shù)有著較高可行性。此外,若術(shù)中副乳頭插管困難,可于內(nèi)鏡超聲引導(dǎo)下行胰管穿刺聯(lián)合ERCP插管治療[24]。目前內(nèi)鏡治療PD存在的幾個爭議點包括(1)內(nèi)鏡綜合治療PD的有效率約為67.5%,通過緩解胰管壓力的機制,對ARP患者治療效果顯著,有效率可上升至76%,但對CP、胰腺纖維化或?qū)Ч懿豢赡嫘詳U張的患者效果不佳[1]。(2)ERCP聯(lián)合內(nèi)鏡治療術(shù)后胰腺炎、副乳頭括約肌出血等不良事件發(fā)生率較高,且兒童與成人的風(fēng)險概率無明顯差異[14]。在一項大型前瞻性研究中,對16 855例患者ERCP術(shù)后情況進行評估,約有6.85%的患者出現(xiàn)了源于ERCP的并發(fā)癥,其中胰腺炎約占3.47%[25]。由于PD的治療涉及胰背導(dǎo)管插管或括約肌切開等操作,難度與復(fù)雜性相對較高,這一概率將上升至10.6%[26]。(3)為改善療效及降低ERCP術(shù)后胰腺炎等相關(guān)風(fēng)險,臨床普遍應(yīng)用ERCP聯(lián)合胰背導(dǎo)管支架置入。胰背導(dǎo)管支架分為臨時與長期兩種,臨時支架多于2周后自發(fā)脫落,未脫落者可于內(nèi)鏡檢查下取出。臨時支架置入對預(yù)防術(shù)后胰腺炎有較高的價值,然而面對PD患者反復(fù)發(fā)作的胰腺炎無法獲得長遠療效。長期支架的效果雖持久,對ARP患者改善率可高達80%,卻容易導(dǎo)致導(dǎo)管閉塞、畸形、穿孔甚至假性囊腫的形成[27]。(4)由于PD患者常合并ARP,癥狀易出現(xiàn)反復(fù),內(nèi)鏡治療后再干預(yù)的概率較高。通過對56項研究中涉及的1 887例患者的定量分析,Hafezi等[28]對比了手術(shù)組與內(nèi)鏡組的各項差異,其中內(nèi)鏡組再干預(yù)率高達28.3%。若進行多次干預(yù),患者的經(jīng)濟壓力、心理負擔(dān)與組織不可逆慢性損傷是難以避免的。結(jié)合以上因素,對PD患者應(yīng)強調(diào)個體化治療。單純ARP患者或首次出現(xiàn)癥狀的PD患者可嘗試內(nèi)鏡下治療,對于CP、胰腺纖維化、胰膽管擴張或明顯狹窄、內(nèi)鏡治療失敗或可疑腫瘤的患者,應(yīng)考慮早期手術(shù)干預(yù)[29-31]。

    2.手術(shù)治療:手術(shù)干預(yù)PD的主要原則為降低胰管壓力,優(yōu)化胰液引流以及治療相關(guān)并發(fā)癥。常見術(shù)式包括經(jīng)十二指腸副乳頭括約肌成形術(shù)、胰頭次全或全部切除+胰空腸吻合術(shù)、胰管縱向切開+胰空腸側(cè)側(cè)吻合術(shù)(Frey手術(shù))、保留幽門的胰十二指腸切除術(shù)(pylorus-preserving pancreaticoduo-denectomy,PPPD)、保留十二指腸的胰頭切除術(shù)(duodenum-preserving pancreatic head resection,DPPHR)及胰頭十二指腸全切除術(shù)(即Whipple術(shù))等。研究表明,括約肌成形術(shù)成功率較低,約為63%[29],且對比內(nèi)鏡治療無明顯優(yōu)勢,不建議作為首選方式。DPPHR與胰腺局部切除+胰空腸吻合術(shù)是目前應(yīng)用較為普遍的術(shù)式。若PD患者病變區(qū)域未見明顯纖維化,胰腺部分切除聯(lián)合胰管空腸吻合術(shù)或許較為合適,不僅可以有效改善胰管引流,緩解胰管負荷,同時對機體正常結(jié)構(gòu)破壞較輕。若患者CP征象較為明顯或合并炎性腫塊,DPPHR則具有更大的選用價值[30,32]。纖維化的胰腺組織可能是疼痛的來源,適當(dāng)切除可以更好地改善患者術(shù)后生活質(zhì)量,同時保留十二指腸有利于維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)與營養(yǎng)均衡。對于解剖結(jié)構(gòu)不清、可疑惡性腫瘤或存在腹腔手術(shù)史,局部粘連較重的PD患者,可視情況選用PPPD或Whipple手術(shù)。相關(guān)研究統(tǒng)計,PPPD與Whipple術(shù)治療PD患者成功率約為80%,病死率為2%~5%,較高的手術(shù)風(fēng)險與較長的康復(fù)周期應(yīng)在制定手術(shù)方案前被納入考慮[33]。對于胰管明顯擴張,輕中度炎性改變且無惡性證據(jù)的PD患者,F(xiàn)rey術(shù)式比較適合。Frey術(shù)式通過縱向剖開胰管,與空腸實現(xiàn)側(cè)側(cè)吻合,由于術(shù)中無需橫斷胰頸,可顯著降低出血概率及手術(shù)時長,同時該入路引流較為充分,可順帶去除胰管結(jié)石及部分纖維化組織,術(shù)后疼痛控制也有良好的趨勢[34]。此外,近期一些研究顯示從膽系入手,側(cè)面干預(yù)胰腺分裂也有很廣泛的研究前景。Izzo等[35]發(fā)現(xiàn)PD患者均存在膽汁淤積的現(xiàn)象,接受腹腔鏡膽囊切除術(shù)治療的患者,疼痛明顯緩解且32個月隨訪期內(nèi)未見胰腺炎發(fā)作。該結(jié)果可能與高濃度膽汁阻礙背側(cè)胰管引流相關(guān),但需要進一步的研究證實。

    綜上所述,PD是最常見的先天性胰管畸形,多合并ARP、CP及胰性腹痛等癥狀。PD可能是ARP的潛在病因,與胰腺癌及CP的關(guān)系有待進一步研究。CFTR等遺傳因素將顯著提高PD患者病程中ARP的易感性。MRCP應(yīng)作為診斷及篩查的首選方式,而S-MRCP及EUS可作為鑒別診斷及確診時的選擇。PD患者的治療應(yīng)強調(diào)個體化,單純ARP及首發(fā)癥狀的PD患者可嘗試內(nèi)鏡治療。若存在適應(yīng)證,則應(yīng)早期手術(shù)干預(yù),此時Frey手術(shù)可能是較好的方案之一。對PD的研究仍有許多未知領(lǐng)域,如基因水平預(yù)測及膽系干預(yù)等方面,有待進一步探索。

    利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

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