• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)骨壞死

    2021-11-29 13:56:46耿雅璐張風(fēng)肖林瑋王佳蘭
    關(guān)鍵詞:骨細(xì)胞疾病水平

    耿雅璐,張風(fēng)肖,林瑋,王佳蘭

    系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種慢性自身免疫性疾病,可累及全身各個(gè)器官或組織。遺傳、激素、環(huán)境等多種因素在疾病的發(fā)展和活動(dòng)中相互作用,從而引起機(jī)體先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)功能紊亂,產(chǎn)生多種自身抗體、形成致病性免疫復(fù)合物、進(jìn)而激活補(bǔ)體,最終造成廣泛的組織、器官損傷[1]。在SLE的發(fā)生發(fā)展過程中,常出現(xiàn)感染、動(dòng)脈硬化、骨質(zhì)疏松、骨壞死(osteonecrosis,ON)等并發(fā)癥。有研究報(bào)道在自身免疫性疾病中,SLE伴發(fā)ON的發(fā)病率居于首位[2]。ON是多種原因?qū)е鹿墙M織破壞的結(jié)果,表現(xiàn)為骨關(guān)節(jié)疼痛,骨骼破壞和功能喪失[3],是SLE致殘的主要原因,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。隨著SLE診治水平的提高,預(yù)防并發(fā)癥成為新挑戰(zhàn),但SLE患者的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,至今未明確。本文通過復(fù)習(xí)近年發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn),對SLE并發(fā)ON的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    1 流行病學(xué)特點(diǎn)

    SLE患者ON發(fā)病率文獻(xiàn)報(bào)道差異較大。Metry等[4]觀察到966例SLE患者中19例(1.98%)發(fā)生ON,而Oinuma[5]隨訪接受糖皮質(zhì)激素治療的72例SLE患者,5個(gè)月內(nèi)ON的發(fā)生率可達(dá)44%。Nevskaya等[6]一項(xiàng)Meta分析報(bào)道,有癥狀ON平均患病率為8.96%,其中股骨頭壞死最多(占8%),無癥狀ON的平均患病率為28.52%。在種族差異方面,其中非裔美國人比其他種族更容易發(fā)生ON。在我國,欠發(fā)達(dá)地區(qū)SLE并發(fā)ON發(fā)生率高,且發(fā)病早,可能與醫(yī)療資源分布不均衡、激素使用不規(guī)范及欠發(fā)達(dá)地區(qū)重體力勞動(dòng)者居多有關(guān)[2]。對于患病率差異的原因尚不完全明確,可能與研究方法、診斷標(biāo)準(zhǔn)、研究對象(種族、生活方式、地域)等不同有關(guān)。

    2 病因和發(fā)病機(jī)制

    SLE并發(fā)ON病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣,至今未完全明確。其中糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC)的應(yīng)用是導(dǎo)致ON的肯定危險(xiǎn)因素,但是并非所有應(yīng)用GC的SLE患者均出現(xiàn)ON[5],而且有的SLE并發(fā)ON的患者從未進(jìn)行GC治療,自身免疫因素、基因易感性等也與SLE并發(fā)ON發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

    2.1 SLE與骨壞死

    2.1.1 血管炎及內(nèi)皮細(xì)胞凋亡

    Tektonidou等[7]研究發(fā)現(xiàn)血管炎是SLE并發(fā)ON的重要原因之一。自身抗體與自身抗原形成的免疫復(fù)合物沉積在血管壁,通過激活補(bǔ)體引起炎癥反應(yīng),導(dǎo)致炎性細(xì)胞在血管壁聚集,造成血管及組織損傷,繼而引起凝血和纖溶系統(tǒng)紊亂,從而引發(fā)血栓形成甚至血管閉塞,最終導(dǎo)致ON。Rajagopalan等[8]在SLE年輕女性患者血液中發(fā)現(xiàn)凋亡的內(nèi)皮細(xì)胞明顯升高,且與患者循環(huán)中組織因子水平升高及血管功能異常密切有關(guān),提示內(nèi)皮細(xì)胞凋亡增多可能在SLE血栓形成中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn),SLE患者血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin,TM)水平升高,且SLE疾病活動(dòng)度高的患者TM水平更高[9]。

    2.1.2 凝血功能異常

    SLE患者出血及凝血系統(tǒng)處于失衡狀態(tài)。SLE的病理基礎(chǔ)是血管炎,一方面血管壁受到炎性細(xì)胞侵襲損傷后釋放組織因子(TF)促進(jìn)血液凝固[8],另一方面Dhillon等[10]報(bào)道,SLE患者體內(nèi)組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)水平降低,而纖溶酶原激活物抑制劑1(PAI-1)和凝血酶激活的纖溶抑制劑(TAFI)水平升高,導(dǎo)致纖溶活性降低。凝血系統(tǒng)亢進(jìn)及纖溶系統(tǒng)受損,SLE 患者血液處于高凝狀態(tài),促進(jìn)了血栓形成。此外,抗磷脂抗體是SLE患者常見的自身抗體,其可通過激活內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、單核細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞及補(bǔ)體系統(tǒng)促使TF過度表達(dá)、抑制蛋白質(zhì)C/蛋白質(zhì)S活性導(dǎo)致凝血系統(tǒng)活躍,同時(shí)還可引起t-PA/PAI-1比例失衡導(dǎo)致纖維蛋白溶解水平的下調(diào)等[11]。綜上所述,凝血功能亢進(jìn)、纖溶功能降低與SLE并發(fā)ON的發(fā)生密切相關(guān)。

    2.1.3 骨代謝

    OPG/RANK/RANKL是參與骨代謝的信號通路,三者屬于腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)及其受體超家族,在骨代謝及免疫方面均起到重要作用。核因子κB受體活化因子(receptor activator of nuclear factor-κB,RANK)表達(dá)于破骨細(xì)胞前體細(xì)胞的表面,RANK是 RANK配體(receptor activator of nuclear factor-κB ligand,RANKL)的唯一受體,RANKL通過與RANK結(jié)合來促進(jìn)破骨細(xì)胞的發(fā)育和增殖,而骨保護(hù)素(osteoprotegerin,OPG)競爭性的與RANKL結(jié)合,使其失去結(jié)合RANK的能力,從而抑制破骨細(xì)胞的活性,減少骨丟失[12]。因此,骨骼穩(wěn)定主要由RANKL/OPG平衡控制,RANKL與OPG的比值升高可能導(dǎo)致過度的骨吸收,相反則導(dǎo)致過度的骨形成。Carmona-Fernandes 等[13]通過對比103例SLE患者及114例健康對照者發(fā)現(xiàn),SLE患者血清OPG 蛋白表達(dá)水平較對照組低,且在SLE患者中還觀察到抗dsDNA抗體與OPG水平之間呈負(fù)相關(guān),抗Sm抗體與sRANKL(可溶性RANKL)/OPG比值呈正相關(guān),提示SLE疾病本身對骨代謝有著一定影響。

    SLE繼發(fā)的骨質(zhì)疏松在ON過程中起著一定作用。骨質(zhì)疏松形成骨內(nèi)高壓,導(dǎo)致骨小梁減少、強(qiáng)度減低,造成骨內(nèi)微血管數(shù)量減少、血管壁通透性下降、血管腔縮窄等微循環(huán)障礙[14],最終可能引發(fā)ON。

    2.1.4 維生素D缺乏

    維生素D是一種脂溶性類固醇激素,可從食物中獲取,也可通過紫外線照射皮膚中的7-脫氫膽固醇生成。維生素D對于調(diào)節(jié)機(jī)體的鈣磷平衡具有重要作用,隨著研究的深入,發(fā)現(xiàn)其在調(diào)節(jié)免疫功能方面也有一定作用。維生素D的生物活性形式1,25‐二羥基維生素D3[1, 25(OH)2D3]可以促進(jìn)T調(diào)節(jié)(Treg)細(xì)胞的分化,同時(shí)刺激活化的B細(xì)胞和樹突細(xì)胞凋亡,從而抑制了漿細(xì)胞和自身抗體的產(chǎn)生。Guan等[15]的薈萃分析顯示,與健康對照組相比,SLE患者的循環(huán)25-羥基維生素D[25(OH)D]水平顯著降低,且25(OH)D水平與SLEDAI呈負(fù)相關(guān)。維生素D的缺乏,會(huì)引起機(jī)體的鈣磷代謝調(diào)節(jié)失衡,加劇骨質(zhì)疏松癥并增加骨折的風(fēng)險(xiǎn),造成骨微循環(huán)障礙,甚至ON。

    2.2 糖皮質(zhì)激素與骨壞死

    GC是SLE基礎(chǔ)用藥,也是SLE患者并發(fā)ON的肯定危險(xiǎn)因素。Nevskaya 等[6]報(bào)道GC的累積用量及沖擊治療與ON的發(fā)生有關(guān),但平均每日用量、應(yīng)用時(shí)間與ON未見明顯關(guān)聯(lián)。朱亞男等[16]一篇Meta分析結(jié)果顯示,短期大劑量應(yīng)用GC及沖擊療法會(huì)增加SLE患者并發(fā)ON的風(fēng)險(xiǎn),但長期累積量及平均用量與ON發(fā)生的關(guān)系不明顯。目前關(guān)于ON與GC用法、用量的關(guān)系尚無統(tǒng)一定論。已有研究發(fā)現(xiàn)激素相關(guān)的ON與細(xì)胞凋亡、脂質(zhì)代謝紊亂、骨質(zhì)疏松、凝血功能異常等密切相關(guān)。

    2.2.1 成骨與破骨失衡

    人體內(nèi)生理水平的GC對骨骼的發(fā)育、形成、代謝至關(guān)重要,但超過正常水平的GC可以誘導(dǎo)成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的凋亡,并抑制骨祖細(xì)胞的成熟分化[17]。Zhao等[18]從兔骨中提取成骨細(xì)胞,并用甲潑尼松龍進(jìn)行處理,結(jié)果顯示自噬基因Beclin1、MAP1LC3、Atg-5、Atg-12 及OFD1的mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)水平有明顯的上調(diào),而IFT20則表現(xiàn)出下調(diào)。糖皮質(zhì)激素通過改變自噬基因mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)水平來抑制成骨細(xì)胞初級纖毛形成并促進(jìn)自噬,最終導(dǎo)致ON。激素導(dǎo)致ON的分子機(jī)制方面發(fā)現(xiàn),GC可抑制成骨細(xì)胞前細(xì)胞系MC3T3-E1細(xì)胞中低氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)和丙酮酸脫氫酶激酶(PDK1)的表達(dá)水平,HIF-1α通過PDK1/AKT/mTOR信號通路刺激成骨作用,而激素誘發(fā)的 HIF-1α活性降低可能在ON的發(fā)展中發(fā)揮作用[19]。GC還可促進(jìn)骨吸收,最終導(dǎo)致ON。研究發(fā)現(xiàn)地塞米松可刺激新生小鼠顱骨骨吸收,并伴隨破骨細(xì)胞分化標(biāo)志物降鈣素受體(CTR)、耐酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)、組織蛋白酶 K 和碳酸酐酶的 mRNA 表達(dá)水平增加,提示地塞米松對促進(jìn)破骨細(xì)胞祖細(xì)胞增殖和分化有一定影響,同時(shí)GC可增加RANKL的產(chǎn)生,從而使破骨細(xì)胞的數(shù)量和活性均增加[20]。

    2.2.2 脂質(zhì)代謝紊亂

    脂質(zhì)代謝紊亂在ON的發(fā)生發(fā)展中有一定作用。GC可降低肝脂肪酶活性,使總膽固醇、甘油三酯、游離脂肪酸等升高,造成血液黏滯、血流緩慢,易使脂肪栓子沉積,形成脂肪栓塞,從而閉塞營養(yǎng)骨的血管,使骨細(xì)胞缺血壞死[21]。研究發(fā)現(xiàn),GC可誘導(dǎo)骨髓基質(zhì)細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞并表達(dá)脂肪特異性基因,抑制成骨細(xì)胞基因的表達(dá),同時(shí)GC可使骨細(xì)胞中脂質(zhì)累積、骨髓脂肪浸潤[22]。骨細(xì)胞中累積的脂滴逐漸將細(xì)胞核壓縮到細(xì)胞漿的一側(cè),同時(shí)細(xì)胞膜完整性被破壞,隨后細(xì)胞崩解,最終導(dǎo)致骨細(xì)胞的死亡。骨髓脂肪細(xì)胞體積增大,骨內(nèi)壓升高,血流速度下降,引起動(dòng)脈灌注減少,影響骨組織血供,導(dǎo)致ON。

    2.2.3 內(nèi)皮細(xì)胞損傷和凝血途徑激活

    GC可導(dǎo)致SLE患者血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷,其可激活凝血系統(tǒng),易引發(fā)血管內(nèi)血栓的形成,最終導(dǎo)致ON。Gao等[23]發(fā)現(xiàn)GC可引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)的蛋白表達(dá)上調(diào),通過激活PERK-CHOP 信號通路誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡,加重血管損傷及凝血功能異常。GC可降低天然抗凝物抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)水平,血液抗凝活性減低,打破t-PA/PAI之間的平衡致纖溶功能受抑。此外,GC所致的脂質(zhì)水平升高,使血液黏度增加、血流緩慢,且激活血液中主要促凝物血漿纖維蛋白原等,有利于血栓形成,導(dǎo)致ON[21]。

    2.3 基因遺傳與骨壞死

    韓國學(xué)者發(fā)現(xiàn)一氧化氮合酶 3(nitric oxide synthase 3,NOS3)外顯子6中的Asp258Asp和外顯子7中的Glu298Asp基因多態(tài)性[24]以及2型補(bǔ)體受體(complement receptor 2,CR2)基因的3個(gè)單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP),即非翻譯區(qū)的rs3813946、內(nèi)含子1的rs311306、外顯子10的rs17615[25],均與SLE并發(fā)ON易感性有關(guān)。我國研究發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素1β(IL1β)rs2853550 增加了激素誘導(dǎo)ON的風(fēng)險(xiǎn),而IL1βrs1143630 及多耐藥基因 1 (ATP-binding cassette transporter B1,ABCB1)的rs1045642有利于降低了ON風(fēng)險(xiǎn)[26-27]。

    2.4 其他

    代謝因素及氧化應(yīng)激可能影響SLE并發(fā)ON。在ON患者血漿中同型半胱氨酸水平升高,同時(shí)維生素B6和B12水平降低[28],同型半胱氨酸可促進(jìn)破骨細(xì)胞形成,增強(qiáng)骨吸收,導(dǎo)致骨質(zhì)流失。有文獻(xiàn)報(bào)道,與對照組相比,給予糖皮質(zhì)激素的小鼠股骨中超氧化物歧化酶(superoxide dismutade,SOD)和過氧化氫酶、線粒體轉(zhuǎn)錄因子A(TFAM)的表達(dá)均降低[29]。SOD及過氧化氫酶屬于抗氧化酶,TFAM對線粒體DNA的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定及功能調(diào)節(jié)具有一定作用,提示線粒體損傷和氧化應(yīng)激可能與激素導(dǎo)致ON有關(guān)。

    3 危險(xiǎn)因素

    研究發(fā)現(xiàn),SLE患者疾病活動(dòng)時(shí)的部分臨床特征與ON有關(guān),包括皮膚血管炎、腎臟損傷、神經(jīng)精神損害、漿膜炎、口腔潰瘍、關(guān)節(jié)炎、雷諾現(xiàn)象等,但研究結(jié)果不盡相同,存在較大爭議。Zhang等[30]針對SLE疾病活動(dòng)度及ON的薈萃分析發(fā)現(xiàn),SLE患者中ON的發(fā)生率受疾病活動(dòng)性的影響,較高的疾病活動(dòng)分?jǐn)?shù)與ON的發(fā)生率顯著相關(guān)。而Nevskaya等[6]發(fā)現(xiàn)SLE疾病活動(dòng)指數(shù)(SLEDAI)與ON無相關(guān)性。因此SLE疾病活動(dòng)程度對ON的影響仍需進(jìn)一步研究。

    多項(xiàng)研究表明,環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤等免疫抑制劑為SLE患者發(fā)生ON的危險(xiǎn)因素,但機(jī)制尚不明確。Kwon等[31]發(fā)現(xiàn)SLE患者應(yīng)用GC累積量>20 g但未使用免疫抑制劑組發(fā)生ON風(fēng)險(xiǎn)增加了3.08倍,使用免疫抑制劑但GC累積量<20 g組ON風(fēng)險(xiǎn)增加了4.34倍,同時(shí)存在兩個(gè)危險(xiǎn)因素組ON風(fēng)險(xiǎn)增加了15.44倍。但該文獻(xiàn)同時(shí)指出免疫抑制劑被推薦用于治療高疾病活動(dòng)度的SLE患者,如狼瘡腎炎和神經(jīng)精神狼瘡,很難排除SLE本身的疾病活動(dòng)或SLE并發(fā)癥在ON發(fā)展中的作用。此外,部分研究發(fā)現(xiàn)羥氯喹對SLE患者發(fā)生ON具有保護(hù)作用[32],可能與羥氯喹的降脂、抗凝、改善SLE疾病活動(dòng)及預(yù)防SLE復(fù)發(fā)作用有關(guān)。

    4 臨床及影像學(xué)特征

    SLE并發(fā)ON多見于青壯年,股骨頭是最常見的受累部位,常為雙側(cè)受累,也可同時(shí)出現(xiàn)多部位ON。ON缺乏特征性的臨床表現(xiàn),可隱匿起病,早期主要表現(xiàn)為負(fù)重時(shí)局部疼痛,休息后緩解,晚期則出現(xiàn)骨折,導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能障礙,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[33]。SLE疾病活動(dòng)時(shí)可出現(xiàn)關(guān)節(jié)肌肉疼痛,因此SLE并發(fā)ON需與SLE自身疾病活動(dòng)相鑒別。

    ON的X線表現(xiàn)為骨質(zhì)吸收、碎裂、囊性變及壞死骨周圍出現(xiàn)硬化帶;CT表現(xiàn)為骨質(zhì)碎裂變形,碎骨片間有骨吸收區(qū),骨小梁不規(guī)則增粗;骨掃描表現(xiàn)為壞死灶中央核聚集減低甚至無核聚集,壞死骨周圍核聚明顯增加;MRI:彌漫性骨髓水腫表現(xiàn)為T1WI低信號,T2WI高信號,這對于診斷早期ON意義重大。皮質(zhì)骨負(fù)重區(qū)下ON表現(xiàn)為特征性雙線征,即T1WI呈線樣低信號,T2WI出現(xiàn)線樣高信號,隨著病情進(jìn)展,壞死病灶在T1WI、T2WI均為低信號,骨皮質(zhì)塌陷[3]。X線、CT、MRI、骨掃描均有助于ON的診斷,但MRI對于早期病變的靈敏度高、特異度強(qiáng),可檢測出無癥狀ON,是最可靠的檢查方法[22]。有研究發(fā)現(xiàn),SLE發(fā)生 ON 的實(shí)際時(shí)間在大劑量GC治療的第一個(gè)月內(nèi),5個(gè)月后發(fā)生ON可能性較低[5]。因此建議 SLE患者在激素治療開始后應(yīng)定期行 MRI 篩查,可半年左右篩查一次髖關(guān)節(jié)[33],一旦出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)疼痛,盡早行MRI檢查。

    5 治療

    SLE 并發(fā)ON尚無有效的治療方法,治療的目的是緩解患者的癥狀,控制病情的進(jìn)展,改善生活質(zhì)量,預(yù)防骨折與殘疾。

    5.1 保守治療

    對于無癥狀ON或MRI僅見骨髓水腫的患者,多可自行緩解,定期隨訪[33]。保守治療包括物理療法、藥物治療和干細(xì)胞治療。物理療法包括高壓氧、體外沖擊波和脈沖電磁療法等,可延遲疾病進(jìn)展并實(shí)現(xiàn)部分逆轉(zhuǎn)。藥物治療主要是針對ON發(fā)病機(jī)制所進(jìn)行的降脂、抗凝、抗骨質(zhì)疏松,GC撤減,控制SLE活動(dòng)等。研究發(fā)現(xiàn),服用他汀類藥物對接受GC治療患者的骨骼具有保護(hù)作用,依諾肝素的使用可抑制ON的進(jìn)展,雙膦酸鹽可降低疼痛程度和ON發(fā)生率[34]。自體骨髓干細(xì)胞移植可改善早期ON的癥狀,抑制疾病進(jìn)展,目前間充質(zhì)干細(xì)胞治療ON尚在研究中。

    5.2 外科治療

    對于早期未塌陷的ON患者,可采用骨髓減壓、骨移植的方法。對于出現(xiàn)塌陷的晚期ON的患者,可行截骨術(shù)或關(guān)節(jié)置換術(shù)[33]。

    綜上所述,SLE并發(fā)ON的發(fā)病機(jī)制尚不明確,其中GC的應(yīng)用、自身免疫因素、基因易感性、代謝因素、氧化應(yīng)激等均可能與之相關(guān)。ON會(huì)對骨和關(guān)節(jié)造成不可逆的損傷,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,給患者及其家庭帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),但至今無有效治療方法和預(yù)防措施。加強(qiáng)對SLE并發(fā)ON危險(xiǎn)因素、病因和發(fā)病機(jī)制的探討,應(yīng)該受到高度重視。

    猜你喜歡
    骨細(xì)胞疾病水平
    機(jī)械應(yīng)力下骨細(xì)胞行為變化的研究進(jìn)展
    張水平作品
    調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞功能的相關(guān)信號分子的研究進(jìn)展
    進(jìn)擊的疾病
    尿碘與甲狀腺疾病的相關(guān)性
    易與豬大腸桿菌病混淆的腹瀉類疾病鑒別診斷
    夏季養(yǎng)生之疾病篇
    加強(qiáng)上下聯(lián)動(dòng) 提升人大履職水平
    骨細(xì)胞在正畸牙移動(dòng)骨重塑中作用的研究進(jìn)展
    機(jī)械力對骨細(xì)胞誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化作用的影響
    日韩精品青青久久久久久| 精品久久久久久久久久久久久| 大型av网站在线播放| 在线免费观看的www视频| 亚洲成人国产一区在线观看| 久久中文看片网| 88av欧美| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 色综合站精品国产| 99国产精品一区二区蜜桃av| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 人人妻,人人澡人人爽秒播| 午夜a级毛片| 精品国产乱码久久久久久男人| 久久午夜亚洲精品久久| 午夜久久久久精精品| 国产伦在线观看视频一区| 一区二区三区激情视频| 亚洲国产精品999在线| 十八禁网站免费在线| 欧美成人性av电影在线观看| 国产亚洲欧美98| 国产探花在线观看一区二区| 我的老师免费观看完整版| 91麻豆精品激情在线观看国产| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 久久这里只有精品中国| 免费搜索国产男女视频| 两人在一起打扑克的视频| 免费在线观看黄色视频的| 久久中文字幕一级| 哪里可以看免费的av片| 免费在线观看完整版高清| 麻豆国产97在线/欧美 | www国产在线视频色| 国产高清videossex| 成人欧美大片| 亚洲欧美日韩东京热| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 久久久久亚洲av毛片大全| 欧美午夜高清在线| 一个人免费在线观看的高清视频| 69av精品久久久久久| 午夜精品在线福利| 国产区一区二久久| 国产激情久久老熟女| 国产精品电影一区二区三区| 日本黄大片高清| 天堂动漫精品| 在线观看免费日韩欧美大片| 日韩大尺度精品在线看网址| 18禁观看日本| 丝袜美腿诱惑在线| 精品久久久久久成人av| 国产亚洲av高清不卡| 色综合亚洲欧美另类图片| 欧美黑人巨大hd| 亚洲av电影不卡..在线观看| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 日韩欧美三级三区| 国产欧美日韩一区二区精品| 欧美最黄视频在线播放免费| 99国产极品粉嫩在线观看| 亚洲性夜色夜夜综合| 99热6这里只有精品| 看片在线看免费视频| 老熟妇仑乱视频hdxx| 国产av不卡久久| 欧美乱妇无乱码| 91老司机精品| 亚洲精品中文字幕在线视频| 亚洲精品国产精品久久久不卡| а√天堂www在线а√下载| 亚洲免费av在线视频| 久久精品国产综合久久久| 悠悠久久av| 99精品欧美一区二区三区四区| 俺也久久电影网| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 亚洲av五月六月丁香网| 精品乱码久久久久久99久播| 麻豆国产av国片精品| 国产精品野战在线观看| 男女午夜视频在线观看| 我要搜黄色片| 欧美大码av| 成人特级黄色片久久久久久久| 国产精品免费一区二区三区在线| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 91九色精品人成在线观看| 国产亚洲精品第一综合不卡| 日韩av在线大香蕉| 久久热在线av| 亚洲精品在线观看二区| 欧美zozozo另类| 国产成人啪精品午夜网站| av免费在线观看网站| 国产精品免费一区二区三区在线| 国产成人av教育| 可以在线观看毛片的网站| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 亚洲av第一区精品v没综合| 午夜福利成人在线免费观看| 亚洲熟女毛片儿| 国产成年人精品一区二区| 好男人在线观看高清免费视频| 亚洲 欧美一区二区三区| 精品电影一区二区在线| 国产精品精品国产色婷婷| 亚洲成a人片在线一区二区| 亚洲专区字幕在线| 少妇人妻一区二区三区视频| 日韩大码丰满熟妇| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 成人国产一区最新在线观看| 最近最新中文字幕大全免费视频| 观看免费一级毛片| 久久人人精品亚洲av| 国产黄色小视频在线观看| 色综合欧美亚洲国产小说| 精品福利观看| 国产黄a三级三级三级人| 三级毛片av免费| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 亚洲黑人精品在线| 欧美最黄视频在线播放免费| 国产三级在线视频| www.www免费av| 日日夜夜操网爽| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 亚洲av第一区精品v没综合| 99热6这里只有精品| 91大片在线观看| 麻豆成人av在线观看| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 亚洲免费av在线视频| 欧美日韩精品网址| 欧美性猛交黑人性爽| 中出人妻视频一区二区| 国产精品免费视频内射| 久久久国产精品麻豆| 国产视频内射| 一级黄色大片毛片| 久久久精品欧美日韩精品| 午夜福利成人在线免费观看| 日本免费一区二区三区高清不卡| 亚洲一码二码三码区别大吗| 真人做人爱边吃奶动态| 精品国产美女av久久久久小说| tocl精华| 亚洲最大成人中文| 亚洲18禁久久av| 很黄的视频免费| www日本在线高清视频| 在线永久观看黄色视频| 午夜激情福利司机影院| 午夜激情av网站| 88av欧美| 两人在一起打扑克的视频| 日本熟妇午夜| 亚洲成人国产一区在线观看| 国内精品久久久久久久电影| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 他把我摸到了高潮在线观看| 天堂√8在线中文| 亚洲精华国产精华精| 一本一本综合久久| 男女那种视频在线观看| 国产成人精品久久二区二区免费| av福利片在线观看| 欧美av亚洲av综合av国产av| a级毛片a级免费在线| 久久香蕉激情| 国产探花在线观看一区二区| 天天一区二区日本电影三级| 久久这里只有精品19| 国产久久久一区二区三区| 国产午夜精品论理片| 久久精品人妻少妇| 1024香蕉在线观看| 一个人免费在线观看电影 | 好男人电影高清在线观看| 美女午夜性视频免费| 十八禁网站免费在线| 亚洲av第一区精品v没综合| 欧美日韩一级在线毛片| 91大片在线观看| 日本黄色视频三级网站网址| 他把我摸到了高潮在线观看| 亚洲av第一区精品v没综合| 男人的好看免费观看在线视频 | 999久久久精品免费观看国产| 午夜福利18| 久久久久久国产a免费观看| 99riav亚洲国产免费| 久久午夜综合久久蜜桃| 在线a可以看的网站| 午夜影院日韩av| 欧美一区二区国产精品久久精品 | 国模一区二区三区四区视频 | 国内揄拍国产精品人妻在线| 国产黄色小视频在线观看| aaaaa片日本免费| 女人被狂操c到高潮| 在线观看舔阴道视频| 美女大奶头视频| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 两性夫妻黄色片| 色尼玛亚洲综合影院| 亚洲午夜理论影院| 亚洲一区二区三区色噜噜| av中文乱码字幕在线| 亚洲av电影在线进入| 在线观看日韩欧美| 九色国产91popny在线| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 欧美又色又爽又黄视频| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 久久久久性生活片| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 欧美日韩福利视频一区二区| 最近在线观看免费完整版| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 欧美黄色淫秽网站| 在线播放国产精品三级| 岛国在线观看网站| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 日本免费a在线| 俺也久久电影网| 日韩欧美国产在线观看| 久久国产精品影院| 欧美在线黄色| 99国产精品一区二区蜜桃av| 国产区一区二久久| 国产成人精品久久二区二区免费| 一区二区三区高清视频在线| 国产精品av视频在线免费观看| 欧美日韩乱码在线| 在线观看日韩欧美| 婷婷丁香在线五月| 正在播放国产对白刺激| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 国产又色又爽无遮挡免费看| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 国内精品久久久久久久电影| 不卡av一区二区三区| 国产精品98久久久久久宅男小说| 最好的美女福利视频网| 精品国产美女av久久久久小说| 国产亚洲欧美在线一区二区| 制服丝袜大香蕉在线| 在线观看午夜福利视频| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 国产成人精品久久二区二区免费| 悠悠久久av| 亚洲一区二区三区色噜噜| 亚洲专区国产一区二区| 日本熟妇午夜| 亚洲午夜理论影院| 中文字幕久久专区| 黄色丝袜av网址大全| 可以在线观看的亚洲视频| 老鸭窝网址在线观看| 免费看美女性在线毛片视频| 99精品欧美一区二区三区四区| 日韩成人在线观看一区二区三区| 成人特级黄色片久久久久久久| 又黄又爽又免费观看的视频| 91在线观看av| 看免费av毛片| 久久久久久九九精品二区国产 | 国产精品日韩av在线免费观看| 久久亚洲精品不卡| 国产黄片美女视频| 国产99久久九九免费精品| 成人手机av| 亚洲精品久久国产高清桃花| 性色av乱码一区二区三区2| 国产一区二区在线av高清观看| 香蕉av资源在线| 国产不卡一卡二| 亚洲自拍偷在线| 日本免费一区二区三区高清不卡| 亚洲国产高清在线一区二区三| 国产黄片美女视频| 天天一区二区日本电影三级| 在线观看舔阴道视频| 一级毛片高清免费大全| 国产在线精品亚洲第一网站| 高清在线国产一区| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 国产精品亚洲av一区麻豆| 国产麻豆成人av免费视频| 麻豆国产av国片精品| 久久性视频一级片| 亚洲精品久久国产高清桃花| av片东京热男人的天堂| 亚洲欧美激情综合另类| 国产麻豆成人av免费视频| 麻豆成人午夜福利视频| 麻豆国产av国片精品| 韩国av一区二区三区四区| 国产野战对白在线观看| av国产免费在线观看| 在线视频色国产色| 少妇熟女aⅴ在线视频| 国产亚洲精品一区二区www| 亚洲av成人一区二区三| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 淫妇啪啪啪对白视频| 两个人看的免费小视频| 久久人妻av系列| 精品第一国产精品| 级片在线观看| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 国产av一区在线观看免费| 日韩欧美在线二视频| 亚洲精品国产一区二区精华液| 精品午夜福利视频在线观看一区| 国产69精品久久久久777片 | 久久久久久久精品吃奶| 亚洲av熟女| 亚洲一码二码三码区别大吗| 69av精品久久久久久| 狠狠狠狠99中文字幕| 亚洲一码二码三码区别大吗| cao死你这个sao货| 国产成人精品无人区| 两个人视频免费观看高清| 国产伦人伦偷精品视频| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 成人午夜高清在线视频| 国产成人精品久久二区二区91| 99国产精品一区二区蜜桃av| 国产成人精品无人区| 日本 欧美在线| 午夜免费激情av| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 俄罗斯特黄特色一大片| 中文字幕最新亚洲高清| 又紧又爽又黄一区二区| 国产一级毛片七仙女欲春2| 老熟妇仑乱视频hdxx| 99国产极品粉嫩在线观看| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 午夜精品久久久久久毛片777| 最近在线观看免费完整版| 国产麻豆成人av免费视频| x7x7x7水蜜桃| 欧美一级毛片孕妇| 一边摸一边做爽爽视频免费| 俄罗斯特黄特色一大片| 亚洲avbb在线观看| 人妻夜夜爽99麻豆av| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 国产片内射在线| 久久婷婷成人综合色麻豆| 免费观看人在逋| 男女那种视频在线观看| av中文乱码字幕在线| av超薄肉色丝袜交足视频| 91在线观看av| 老汉色av国产亚洲站长工具| 精品日产1卡2卡| 亚洲一区二区三区色噜噜| 欧美成人性av电影在线观看| 中文字幕高清在线视频| 岛国视频午夜一区免费看| 免费在线观看黄色视频的| av福利片在线观看| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 制服人妻中文乱码| 午夜福利18| 好男人在线观看高清免费视频| 国产精品亚洲av一区麻豆| 精品久久久久久成人av| 精品国产乱子伦一区二区三区| 中文字幕高清在线视频| 成人国产综合亚洲| 麻豆久久精品国产亚洲av| 亚洲真实伦在线观看| 国产精品久久久人人做人人爽| 国产av不卡久久| 久久精品国产亚洲av高清一级| 男插女下体视频免费在线播放| 久久久久性生活片| 日韩欧美在线二视频| 久久 成人 亚洲| 欧美精品亚洲一区二区| 日韩欧美 国产精品| 老鸭窝网址在线观看| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 久久午夜亚洲精品久久| 成人欧美大片| 精品人妻1区二区| 日本免费a在线| 国产激情久久老熟女| 国产视频一区二区在线看| 成在线人永久免费视频| 国产精华一区二区三区| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 免费一级毛片在线播放高清视频| 国产精品一区二区精品视频观看| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 国产欧美日韩一区二区三| 天天添夜夜摸| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 精品久久蜜臀av无| 成人欧美大片| 亚洲熟女毛片儿| 亚洲成人精品中文字幕电影| 十八禁网站免费在线| 99久久无色码亚洲精品果冻| 免费在线观看亚洲国产| 久久久久久久久免费视频了| 日本五十路高清| 俺也久久电影网| 日日夜夜操网爽| 男女午夜视频在线观看| 真人一进一出gif抽搐免费| 精品久久久久久久久久免费视频| 999精品在线视频| 听说在线观看完整版免费高清| 国产精品九九99| 99riav亚洲国产免费| 99久久综合精品五月天人人| 中文字幕高清在线视频| 久久久久久免费高清国产稀缺| 国产不卡一卡二| 我要搜黄色片| 精品无人区乱码1区二区| 国产高清videossex| 又黄又爽又免费观看的视频| 久久久久国内视频| 99久久综合精品五月天人人| 国产1区2区3区精品| 色哟哟哟哟哟哟| 美女黄网站色视频| 亚洲五月天丁香| 老司机午夜福利在线观看视频| 久久久久久久久中文| 亚洲成人久久性| 美女黄网站色视频| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 久久精品综合一区二区三区| 国产精品av久久久久免费| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 亚洲专区字幕在线| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 99精品欧美一区二区三区四区| 久久久久国内视频| 亚洲av电影不卡..在线观看| 又黄又粗又硬又大视频| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 五月玫瑰六月丁香| 日本一二三区视频观看| 国产av一区在线观看免费| 欧美日韩精品网址| 亚洲国产看品久久| 亚洲七黄色美女视频| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 日韩欧美在线乱码| 波多野结衣高清无吗| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 精品欧美国产一区二区三| 制服人妻中文乱码| 久久香蕉精品热| 久久中文看片网| 日本一二三区视频观看| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 欧美激情久久久久久爽电影| av国产免费在线观看| 岛国在线免费视频观看| 欧美黄色淫秽网站| 中文字幕高清在线视频| 亚洲国产高清在线一区二区三| 亚洲成人国产一区在线观看| 一本久久中文字幕| 国产精品一区二区免费欧美| 国产午夜福利久久久久久| 精品国产美女av久久久久小说| 啪啪无遮挡十八禁网站| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 国产人伦9x9x在线观看| 91麻豆精品激情在线观看国产| 18美女黄网站色大片免费观看| 亚洲国产中文字幕在线视频| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| av国产免费在线观看| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 一进一出抽搐gif免费好疼| 国产av一区二区精品久久| 亚洲av熟女| 久久久久精品国产欧美久久久| 亚洲中文字幕日韩| 久久久水蜜桃国产精品网| 国产成人aa在线观看| 在线观看舔阴道视频| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 亚洲黑人精品在线| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 国产精品一区二区精品视频观看| 久久精品国产清高在天天线| 午夜精品在线福利| 男男h啪啪无遮挡| 国产成人系列免费观看| 在线观看日韩欧美| 国产精品影院久久| 欧美丝袜亚洲另类 | 在线a可以看的网站| 高清毛片免费观看视频网站| 不卡一级毛片| 99精品久久久久人妻精品| 久久婷婷成人综合色麻豆| 香蕉国产在线看| 波多野结衣高清无吗| 中文字幕精品亚洲无线码一区| av中文乱码字幕在线| 婷婷丁香在线五月| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 日韩有码中文字幕| 亚洲国产欧美一区二区综合| 可以在线观看毛片的网站| 欧美一区二区国产精品久久精品 | 国产69精品久久久久777片 | 亚洲天堂国产精品一区在线| ponron亚洲| 精品国产乱码久久久久久男人| 亚洲av电影不卡..在线观看| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 国产一区二区激情短视频| 久久草成人影院| 女同久久另类99精品国产91| 久久久久久久午夜电影| 欧美丝袜亚洲另类 | 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 亚洲五月天丁香| 免费一级毛片在线播放高清视频| 国产成人系列免费观看| 又大又爽又粗| 91在线观看av| 1024香蕉在线观看| 国产视频内射| 成人特级黄色片久久久久久久| 午夜福利免费观看在线| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 色哟哟哟哟哟哟| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 最近最新中文字幕大全电影3| 成人国产一区最新在线观看| 亚洲av熟女| 麻豆一二三区av精品| 日韩欧美精品v在线| 欧美成狂野欧美在线观看| 久久久久免费精品人妻一区二区| 国产高清激情床上av| 欧美日韩福利视频一区二区| 亚洲av五月六月丁香网| 亚洲国产欧美人成| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 午夜福利在线在线| 男女之事视频高清在线观看| 中文字幕久久专区| avwww免费| 国产日本99.免费观看| 午夜两性在线视频| 嫁个100分男人电影在线观看| 国产精品免费视频内射| 午夜福利在线观看吧| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 亚洲av熟女| 又黄又爽又免费观看的视频| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 亚洲在线自拍视频| 亚洲激情在线av| www.熟女人妻精品国产| av在线播放免费不卡| 精品第一国产精品| 九九热线精品视视频播放| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 亚洲精华国产精华精| 亚洲精品中文字幕在线视频| 成人手机av| 男人舔女人的私密视频| 无人区码免费观看不卡| 在线视频色国产色| 亚洲男人的天堂狠狠| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 中文字幕最新亚洲高清| 国产高清激情床上av| 精品欧美一区二区三区在线| 久久久久久人人人人人| 在线观看免费日韩欧美大片| 曰老女人黄片| 免费看美女性在线毛片视频| 麻豆一二三区av精品| 五月玫瑰六月丁香| 久久久久精品国产欧美久久久| 国产成人系列免费观看| 亚洲欧美激情综合另类| 国产高清视频在线播放一区| 久久久久国内视频| 白带黄色成豆腐渣| av视频在线观看入口| 国产伦一二天堂av在线观看| 欧美性猛交黑人性爽| 精品国内亚洲2022精品成人| 日韩欧美三级三区| 中文字幕最新亚洲高清| 欧美黑人精品巨大| 亚洲一区高清亚洲精品|