生物制劑的嚴重過敏反應

顧建青

生物制劑是指從生物來源生產(chǎn)或提取的含有活性物質的藥物，它們通過調節(jié)免疫系統(tǒng)，作用于炎癥和細胞增殖發(fā)揮作用。在過去的一二十年中，生物制劑迅猛發(fā)展，在腫瘤、自身炎癥性疾病、免疫性疾病等多種疾病的治療中彰顯出傳統(tǒng)藥物所不具備的明顯優(yōu)勢。

生物制劑通常包括單克隆抗體、融合蛋白和細胞因子三大類，它們是一種高分子量的蛋白質，因此，都具有潛在的引起過敏反應的特性。但由于生物制劑這類具有高度免疫原性的蛋白質不經(jīng)過代謝直接作用于免疫系統(tǒng)，因此，它們引起的不良反應明顯不同于以往常見的化學藥物，也不適合按照對超敏反應的傳統(tǒng)分類方法對生物制劑的不良反應進行分類[1]。嚴重過敏反應一種由于肥大細胞、嗜堿性粒細胞和其他免疫細胞的介質釋放而導致臨床上出現(xiàn)嚴重的、全身性(系統(tǒng)性)的、可危及生命的或致死性的超敏反應，可累及皮膚、呼吸、胃腸、神經(jīng)和心血管等多個系統(tǒng)。通過研究發(fā)現(xiàn)，有些應用生物制劑治療的患者雖然表現(xiàn)出與嚴重過敏反應相一致的癥狀，但并沒有發(fā)現(xiàn)針對該生物制劑的特異性IgE抗體。

2006年，學者Pichler[2]提出了一種新的分類方法用于描述生物制劑相關的不良反應。這些反應分為5種類型，定義如下：

α型反應是指細胞因子釋放綜合征，即通過外源性給藥或內源性細胞激活引起細胞因子釋放。嚴重的細胞因子風暴(大量促炎性細胞因子釋放和補體激活)可導致多器官功能障礙。

β型反應是超敏反應?？捎蒊gE、IgG、補體或T細胞的參與。

γ型反應是由藥物本身活性導致的免疫抑制或免疫失衡，從而引起感染、惡性腫瘤或者出現(xiàn)自身免疫性或炎癥性疾病。

δ型反應是由于不同組織中表達的相同抗原的交叉反應。

ε型反應是指與免疫系統(tǒng)不相關的反應。例如抗TNF-α藥物導致的血栓形成和心力衰竭的加重。

實際上，前兩種類型，α型(細胞因子釋放綜合征)和β型(IgE介導和非IgE介導)反應均可出現(xiàn)符合嚴重過敏反應診斷標準的癥狀。α型的癥狀通常在輸液后1～2 h內發(fā)病，最常見于第一次給藥期間，患者通常表現(xiàn)為疲勞、頭痛、瘙癢、呼吸困難、皮膚潮紅、發(fā)熱、心動過速、低血壓、關節(jié)痛、惡心、嘔吐、腹瀉和精神狀態(tài)改變，減緩輸液速度或預防性使用抗組胺藥、孟魯司特、全身性類固醇激素或者充分的水化可能緩解這些癥狀。IgE介導的嚴重過敏反應通常存在致敏期，也就是第一個療程不出現(xiàn)反應，而在后續(xù)的治療中突發(fā)出現(xiàn)嚴重過敏反應的癥狀，表現(xiàn)為蕁麻疹、血管性水腫、胸悶喘息，腹痛腹瀉，嚴重時可引起低血壓休克，可通過生物制劑的皮膚點刺試驗或者血清特異性IgE檢測明確是否存在特異性的IgE抗體對這類反應作出診斷，同時還應該考慮到生物制劑的人源化程度，制備來源的細胞系以及其中可能具有的過敏性輔料成分等容易誘發(fā)過敏的因素[3]。β型反應中由非IgE介導的嚴重過敏反應在癥狀上與IgE介導的過敏反應無法區(qū)分，目前認為抗原特異性IgG可通過FcγRIII激活巨噬細胞和嗜堿性粒細胞，導致大量血小板活化因子(PAF)釋放，引起休克的發(fā)生，或者通過與肥大細胞、嗜堿性粒細胞和吞噬細胞的補體受體結合，激活并觸發(fā)其釋放介質，從而引起嚴重過敏反應的相關癥狀[4]。

總之，基于生物制劑具有的特殊的治療效果，它們將繼續(xù)在全球醫(yī)療實踐中扮演越來越重要的角色，盡管生物制劑引起的嚴重過敏反應不是最常見的不良反應，但仍然是導致患者中止用藥的一個重要原因[5]。因此，對其發(fā)生機制以及預防和管理方面的研究仍是一個長期的過程。