血管源性腦白質(zhì)高信號與血管性認(rèn)知障礙

費(fèi)貝妮 丁晶 汪昕

血管源性腦白質(zhì)高信號(WMH)在老年人群中的神經(jīng)影像學(xué)檢查中常見，是認(rèn)知障礙乃至癡呆的重要危險(xiǎn)因素之一。本文對血管源性WMH的定義、流行病學(xué)、病理學(xué)特征、影像學(xué)特點(diǎn)及與認(rèn)知障礙的關(guān)系進(jìn)行綜述，以供臨床參考。

一、血管源性腦白質(zhì)高信號的定義與流行病學(xué)

血管源性WMH為腦小血管病(CSVD)的影像學(xué)特征之一。根據(jù)STRIVE標(biāo)準(zhǔn)[1]，CSVD的神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物包括新發(fā)皮層下小梗死、推測為血管起源的腔隙、推測為血管起源的白質(zhì)高信號、血管周圍間隙和腦微出血[2]。WMH是白質(zhì)脫髓鞘的影像學(xué)表現(xiàn)，可由多種病因引起。而血管源性WMH特別指由血管疾病引起的白質(zhì)病變，不包括神經(jīng)免疫、神經(jīng)感染、代謝或中毒導(dǎo)致的白質(zhì)損傷，如多發(fā)性硬化癥、急性播散性腦脊髓炎、白質(zhì)營養(yǎng)不良或韋尼克氏腦病等。血管源性WMH在磁共振成像(MRI)上白質(zhì)區(qū)可見高信號區(qū)域，在計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)上在白質(zhì)區(qū)可見低密度區(qū)域。

血管源性WMH在老年人群中很常見。WMH的發(fā)生率在55歲前很低，在一項(xiàng)中位年齡為57歲的社區(qū)人群調(diào)查中僅為5.3%[3]，但在61歲之后隨年齡增長而急劇上升，在61～70歲人群中為63.8%，在71～80歲人群中為83%，而在81歲以上人群中可高達(dá)95%[4-5]。有研究根據(jù)不同腦區(qū)部位對WMH進(jìn)行分類，發(fā)現(xiàn)深層和皮層下WMH的患病率為20%～67%，腦室周圍WMH的患病率為15%～94%[6-7]。

二、血管源性腦白質(zhì)高信號的病理學(xué)特征

血管源性WMH的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，可能涉及多種因素，如血腦屏障滲漏、慢性低灌注、淀粉樣蛋白清除障礙、軸突損傷或鐵沉積等。Zhang等[8]在77例CSVD患者和39例健康對照者中研究了血腦屏障滲漏、WMH體積和認(rèn)知功能之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CSVD患者的血腦屏障滲漏體積越大，滲漏速率越低，則WMH體積越大，而在對照組中則沒有觀察到這種現(xiàn)象。Osborn等[9]檢測了148例平均年齡(72±6)歲老年人的腦脊液β-淀粉樣蛋白42(Aβ42)、高磷酸化tau蛋白、總tau蛋白和神經(jīng)原纖維素(NFL)。發(fā)現(xiàn)Aβ42(β=-0.001,P=0.007)和NFL(β=0.0003,P=0.010)濃度與WMH體積相關(guān)。Scott等[10]建立了一種線性混合效應(yīng)模型評估了認(rèn)知正常的老年人群基線腦脊液Aβ42、高血壓、年齡及其相互作用，結(jié)果顯示，隨著時(shí)間推移，淀粉樣蛋白負(fù)荷增高與WMH負(fù)荷增加相關(guān)，且高血壓患者表現(xiàn)出淀粉樣蛋白負(fù)荷和WMH負(fù)荷之間更強(qiáng)的相關(guān)性。Hernand等[11]調(diào)查了平均年齡為72.7歲的676例社區(qū)人群的認(rèn)知功能和多模態(tài)頭顱MRI，發(fā)現(xiàn)鐵沉積總體積與一般認(rèn)知功能呈顯著負(fù)相關(guān)(標(biāo)準(zhǔn)化β=-0.17,P<0.01)，與WMH體積呈顯著正相關(guān)(標(biāo)準(zhǔn)化β=0.13,P=0.03)。

三、血管源性腦白質(zhì)高信號的影像學(xué)進(jìn)展

根據(jù)2016年美國心臟協(xié)會(AHA)及美國卒中協(xié)會(ASA)共同發(fā)表的聲明[12]，血管源性WMH的影像學(xué)表現(xiàn)為白質(zhì)區(qū)(腦室周圍或皮層下)大小各異的信號異常灶，如T2-FLAIR上高信號或CT上低密度影，與腦脊液不同。皮質(zhì)下灰質(zhì)或腦干的病變不包括在其中。因此T1、T2及T2-FLAIR序列最常被用于對WMH進(jìn)行分析。目前存在多種自動或半自動計(jì)算WMH體積的工具或算法。早在2001年，Bokde等[13]基于解剖標(biāo)志應(yīng)用模板對腦白質(zhì)高信號進(jìn)行自動分割，在10例受試者頭顱MRI應(yīng)用中與人工相比存在1.4%～5.2%的相對誤差。隨著人工智能等計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，已經(jīng)有多種基于體素的計(jì)算機(jī)分析方案[14-16]。Ribaldi等[17]比較了多種自動化WMH分割算法(包括分割工具算法、生長算法和預(yù)測算法)，并與人工分割進(jìn)行對比，其體積差中值(ml)分別為-0.22[四分位間距(IQR)=0.50]、-0.12(IQR=0.57)、-0.09(IQR=0.53)，空間精度(Dice系數(shù))分別為0.29(IQR=0.31)、0.33(IQR=0.26)和0.41(IQR=0.23)。

隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，除了使用傳統(tǒng)MRI外，彌散磁共振成像可進(jìn)一步顯示W(wǎng)MH的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性損害，如彌散張量成像(DTI)、神經(jīng)突起方向離散度與密度成像(NODDI)、擴(kuò)散峰度成像(DKI)等。Jiaerken等[18]應(yīng)用DTI觀察WMH的微觀結(jié)構(gòu)的動態(tài)變化，在對40例受試者長達(dá)2年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，擴(kuò)大的WMH的FA值高于恒定的WMH。Fu等[19]應(yīng)用NODDI研究輕度認(rèn)知障礙(MCI)和阿爾茨海默病(AD)患者白質(zhì)的顯微結(jié)構(gòu)改變，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，MCI組和AD組的NDI、ODI值顯著降低，Viso值顯著升高，并提出NODDI對AD的診斷優(yōu)于DTI。Wang等[20]應(yīng)用高角分辨率擴(kuò)散成像(HARDI)比較了26例可能的AD患者和16例正常對照老年人的腦白質(zhì)連接特征，發(fā)現(xiàn)AD組的全局效率和局部效率均顯著降低，但聚類系數(shù)和平均最短路徑長度均有所增加，且AD患者的多個(gè)局部皮層和皮層下區(qū)域，如顳葉、海馬和丘腦的連接較弱。Konieczny等[21]通過對54例散發(fā)SVD患者進(jìn)行磁共振檢查，比較了多種彌散磁共振模型的指標(biāo)對WMH的微觀結(jié)構(gòu)改變和認(rèn)知功能的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)DKI和NODDI的影像學(xué)指標(biāo)與認(rèn)知障礙(執(zhí)行功能)有更好的相關(guān)性，DTI和DKI指標(biāo)在檢測短期疾病進(jìn)展方面表現(xiàn)最佳。DTI和DKI指標(biāo)的重復(fù)性更好，而NODDI模型的指標(biāo)的重復(fù)性不佳。

四、血管源性腦白質(zhì)高信號與血管性認(rèn)知障礙

血管源性WMH與血管性認(rèn)知障礙(VCI)的相關(guān)性已被多項(xiàng)研究證實(shí)。Hu等[22]的Meta分析納入36項(xiàng)前瞻性研究共19 040例受試者，發(fā)現(xiàn)WMH患者認(rèn)知障礙和全因癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加了14%。WMH還使AD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了25%、血管性癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加了73%。同時(shí)，血管源性WMH對特定認(rèn)知域的影響更大，如記憶、注意力、執(zhí)行功能等。Kynast等[23]調(diào)查了849例21～79歲的社區(qū)人群，發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，輕中度WMH患者的整體認(rèn)知功能下降，而重度WMH患者表現(xiàn)出社會認(rèn)知、注意力和記憶力顯著下降。一項(xiàng)納入了12項(xiàng)AD橫斷面研究和10項(xiàng)MCI研究(9項(xiàng)橫斷面研究，1項(xiàng)縱向研究)的Meta分析結(jié)果顯示，WMH體積與整體認(rèn)知的相關(guān)性在MCI[相關(guān)系數(shù)(r)=-0.25， 95%CI-0.36～-0.14]中顯著強(qiáng)于AD(r=-0.11， 95%CI-0.14～-0.08),P< 0.05)；在AD和MCI兩組中，注意力、執(zhí)行功能(r=-0.26，95%CI-0.36～-0.15)和處理速度(r=-0.21，95%CI-0.35～-0.12)最為顯著[24]。

位于不同腦區(qū)的WMH分布與相應(yīng)的認(rèn)知域下降存在關(guān)聯(lián)。一項(xiàng)通過智能算法分割不同腦區(qū)WMH的研究發(fā)現(xiàn)，放射冠、內(nèi)囊前肢、扣帶回與執(zhí)行功能相關(guān)，放射冠、內(nèi)囊前肢、丘腦輻射與注意力相關(guān)[25]。Zeng等[26]對321例社區(qū)人群行MRI檢查，并對認(rèn)知功能進(jìn)行多維度評估，發(fā)現(xiàn)WMH的嚴(yán)重程度與工作和情景記憶的表現(xiàn)具有顯著負(fù)相關(guān)性，小腦上腳和左丘腦后輻射的低各向異性(FA值)主要與情景記憶有關(guān)，小腦中腳與工作記憶有關(guān)。一項(xiàng)調(diào)查了561例45～75歲人群的研究發(fā)現(xiàn)，記憶和執(zhí)行功能與整體WMH負(fù)荷顯著相關(guān)。在腦區(qū)分區(qū)上，較低的執(zhí)行表現(xiàn)主要與額葉區(qū)較高的深度WMH負(fù)荷有關(guān)，與枕葉區(qū)、頂葉區(qū)和顳葉區(qū)也具有較低程度的負(fù)相關(guān)。較差的情景記憶表現(xiàn)與額葉和枕葉深區(qū)較高的WMH負(fù)擔(dān)相關(guān)[27]。Lampe等[28]認(rèn)為，WMH病變部位影響患者的認(rèn)知和行為:位于額腦室附近的額葉WMH主要影響執(zhí)行功能，側(cè)腦室后角附近的頂葉-顳葉WMH影響記憶功能，而位于深部白質(zhì)的WMH影響運(yùn)動速度。

血管源性WMH與認(rèn)知功能障礙相關(guān)的原因尚不清楚。一種可能是WMH促進(jìn)皮質(zhì)萎縮，進(jìn)而影響認(rèn)知。Rizvi等[29]研究了519例老年人大腦皮質(zhì)厚度在WMH和認(rèn)知之間的作用，發(fā)現(xiàn)整體皮層厚度和內(nèi)側(cè)顳葉厚度介導(dǎo)了WMH體積與整體認(rèn)知和記憶功能的相關(guān)性。Mayer等[30]測量了930例45～74歲社區(qū)人群(中位年齡64歲)的T1加權(quán)圖像上的皮層厚度和FLAIR圖像上的WMH分割，發(fā)現(xiàn)WMH與皮層厚度的減少有關(guān)(P=0.009)，且這種關(guān)聯(lián)僅在腦室周圍WMH中發(fā)現(xiàn)(P=0.001)。

五、VCI的干預(yù)

與大多數(shù)其他認(rèn)知障礙類似，血管源性WMH導(dǎo)致VCI的全面管理強(qiáng)調(diào)對患者和照料者的教育、咨詢和支持以及家庭安全教育和護(hù)理。對于非藥物干預(yù)，2016年的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)研究表明，每周3次有氧運(yùn)動對輕度VCI患者的認(rèn)知功能有好處，與常規(guī)護(hù)理加教育組相比，有氧運(yùn)動訓(xùn)練組的認(rèn)知評估成績有顯著改善，盡管在長期隨訪中這種好處有所減少[31]。地中海飲食預(yù)防研究(PREDIMED)[32]納入447例健康志愿者進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)試驗(yàn)，證明了在老年人群中，補(bǔ)充橄欖油或堅(jiān)果的地中海飲食與改善認(rèn)知功能有關(guān)。芬蘭的FINGER研究[33]調(diào)查了多領(lǐng)域干預(yù)(飲食、鍛煉、認(rèn)知訓(xùn)練、血管風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測)對認(rèn)知功能的影響，經(jīng)過2年隨訪發(fā)現(xiàn)，干預(yù)組認(rèn)知功能評分高于對照組，論證多領(lǐng)域干預(yù)可以改善或維持普通人群中高危老年人的認(rèn)知功能。

2016 AHA/ASA聲明[12]建議對于年齡范圍內(nèi)WMH過高的患者(包括開始融合或融合WMH的患者)建議評估常見的血管危險(xiǎn)因素，包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙和運(yùn)動。在PROGRESS試驗(yàn)[34]中，積極降壓組的卒中復(fù)發(fā)率和癡呆的風(fēng)險(xiǎn)分別減低了34%和45%。但也有研究表明降低血壓對認(rèn)知功能并無影響，Pearce等[35]的研究發(fā)現(xiàn)近期發(fā)生腔隙性腦卒中的年輕患者，短期雙抗血小板治療或降低血壓對其認(rèn)知功能沒有影響。Blum等[36]調(diào)查了65歲以上的CSVD患者，發(fā)現(xiàn)是否降低收縮壓至130mmHg以下對認(rèn)知功能的影響無差異，但在WMH負(fù)擔(dān)較高的人群中，較低的收縮壓目標(biāo)對血管結(jié)局更有利。一項(xiàng)納入178例老年糖尿病患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，糖化白蛋白/糖化血紅蛋白比值升高與WMH體積獨(dú)立相關(guān)，可導(dǎo)致老年糖尿病患者認(rèn)知功能和生活自理能力下降[37]。

乙酰膽堿酯酶抑制劑被認(rèn)為通過增加突觸間隙乙酰膽堿的可用性來改善AD患者的認(rèn)知功能。然而在臨床試驗(yàn)中，乙酰膽堿酯酶抑制劑對VCI的效果并不一致。一項(xiàng)納入7項(xiàng)研究的Meta分析結(jié)果顯示，乙酰膽堿酯酶抑制劑維持了卒中后認(rèn)知障礙和血管性癡呆患者改善認(rèn)知功能的穩(wěn)定模式，且不增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)[38]。此外，乙酰膽堿酯酶抑制劑對血管性癡呆患者的整體功能沒有明顯的好處。一項(xiàng)多中心RCT研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，多奈哌齊對認(rèn)知功能有顯著改善，但整體功能沒有改善[39]。因此，乙酰膽堿酯酶抑制劑尚未被美國食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療VCI。其他藥物如西洛他唑[40]、愛維治[41]、尼莫地平[42]和美金剛[43]的益處尚不清楚。

綜上所述，血管源性WMH是老年人群中常見的影像學(xué)表現(xiàn)，也是導(dǎo)致認(rèn)知障礙的重要原因之一。目前對VCI尚無療效明確的藥物治療，因此對其的早期識別尤為重要。