IgG4相關(guān)性內(nèi)分泌疾病的研究進(jìn)展

張?zhí)m 鄧敏 范小云

IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-RD)是一種由免疫介導(dǎo)的多系統(tǒng)、多器官的慢性炎癥性疾病，常表現(xiàn)為受累器官IgG4+漿細(xì)胞浸潤、纖維化和閉塞性靜脈炎，常伴有血清IgG4水平升高(≥135 mg/dl)[1-2]，臨床表現(xiàn)多樣、無特異性，糖皮質(zhì)激素治療效果較好。IgG4相關(guān)內(nèi)分泌疾病較為罕見，目前相關(guān)研究較少，尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方案。本文結(jié)合已有研究，介紹IgG4-RD在內(nèi)分泌各腺體中相關(guān)臨床表現(xiàn)和診治情況，以期提高臨床醫(yī)生對此類疾病的認(rèn)識。

一、IgG4-RD

IgG4-RD的報道可追溯到上世紀(jì)90年代末，2003年首次觀察到IgG4-RD患者的全身特征，引入IgG4-RD概念，隨后許多國家開展了相關(guān)的臨床研究，2010年IgG4-RD正式被命名，但其病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前研究認(rèn)為與在易感基因調(diào)控下，環(huán)境、感染或過敏等因素觸發(fā)免疫紊亂，以及Annexin A11[3]和galactin-3[4]等抗原驅(qū)動的免疫反應(yīng)有關(guān)。IgG4-RD的流行病學(xué)資料較少，該病全世界散發(fā)，亞洲報道病例數(shù)較多，估計日本IgG4-RD發(fā)病率為0.28～1.08/10萬人[5]。IgG4-RD可累及多器官、多系統(tǒng)，目前已知可達(dá)40多處。其臨床表現(xiàn)取決于疾病累及的器官、所處階段和持續(xù)時間。2012年Umehara等[6]提出了IgG4-RD的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)器官感染(以彌漫性或腫瘤性腫大的形式)或器官紊亂的特征性癥狀；(2)血清IgG4水平升高(>135 mg/dl)；(3)組織病理學(xué)檢查中觀察到淋巴漿細(xì)胞浸潤和纖維化：每高倍鏡下IgG4+細(xì)胞浸潤>10個，IgG4+/IgG+細(xì)胞比值>40%；同時滿足上述3條可確診，滿足(1)+(3)為可疑，滿足(1)+(2)為懷疑。需要注意的是，不同受累器官應(yīng)該有不同的IgG4陽性漿細(xì)胞計數(shù)標(biāo)準(zhǔn)。糖皮質(zhì)激素是目前治療IgG4-RD的一線藥物，Masaki等[7]建議應(yīng)用潑尼松龍0.6 mg·kg-1·d-1，每2周逐漸減少10%，維持10 mg/d至少3個月，再根據(jù)患者具體病情確定個體化后續(xù)維持劑量。硫唑嘌呤、霉酚酸酯和甲氨蝶呤常用作備選藥物和(或)糖皮質(zhì)激素治療后的維持治療[8]。對于復(fù)發(fā)或難治性IgG4-RD，也可考慮采用生物化合物(利妥昔單抗)或生長抑制劑(他莫昔芬)治療。

二、IgG4相關(guān)內(nèi)分泌疾病

IgG4-RD可累及多器官、多系統(tǒng)，內(nèi)分泌系統(tǒng)也被逐漸報道，但較為罕見[9]，甲狀腺受累報道相對較多[10]，但也僅占IgG4-RD病例的4%～6%，而垂體受累則僅占1.5%。此類疾病與IgG4-RD診斷標(biāo)準(zhǔn)相似，但目前沒有明確提出每高倍鏡下甲狀腺組織的IgG4陽性淋巴細(xì)胞細(xì)胞計數(shù)標(biāo)準(zhǔn)，IgG4水平升高也可能發(fā)生在其他疾病中，如慢性炎癥狀態(tài)、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等，同時病理組織難以獲得，且獲得的組織病理結(jié)構(gòu)和免疫組化檢查結(jié)果也可能與其他類型病變無顯著差異，使得IgG4相關(guān)內(nèi)分泌疾病的診斷較為困難。在治療方面，此類疾病與IgG4-RD相似，但在治療中需要評估，盡量做到個體化治療，如IgG4相關(guān)甲狀腺疾病主要以調(diào)整和盡早恢復(fù)甲狀腺激素水平為主，某些IgG4相關(guān)垂體炎使用小劑量糖皮質(zhì)激素也可發(fā)揮很好的臨床療效[11]。

1.IgG4相關(guān)性甲狀腺疾病

IgG4相關(guān)性甲狀腺疾病是近年來發(fā)現(xiàn)的一種新疾病，于2011年首次被提出,其分型包括里德爾甲狀腺炎(RT)、IgG4相關(guān)性橋本甲狀腺炎(IgG4-RHT)、纖維變異性橋本甲狀腺炎(FVHT)及IgG4水平升高的Graves病[12]。目前各類型疾病的流行病學(xué)和發(fā)病機(jī)制均不清楚，缺乏明確診斷標(biāo)準(zhǔn)?？偨Y(jié)各類型疾病特點見表1[13-15]。

表1 IgG4相關(guān)甲狀腺疾病臨床特點

RT也被稱為侵襲性纖維性甲狀腺炎，可出現(xiàn)甲狀腺外纖維化，如腹膜后纖維化、胰腺纖維化、縱隔纖維化、眼眶假瘤、硬化性膽管炎等，常被認(rèn)為與“多灶性纖維硬化”有關(guān)。對于RT存在甲狀腺功能減退的患者，主要使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合左旋甲狀腺素治療，F(xiàn)VHT主要補充左旋甲狀腺素以維持甲狀腺功能正常，目前尚無臨床證據(jù)證明糖皮質(zhì)激素在FVHT治療中的療效[16]，因此二者需要鑒別。主要鑒別點在于RT存在甲狀腺外的纖維化和閉塞性靜脈炎，無典型的Hürthle細(xì)胞化生。FVHT的抗甲狀腺抗體明顯升高，甲狀腺呈彌漫性纖維化，且病變局限在甲狀腺內(nèi)[17]。據(jù)此推測FVHT可能是IgG4-RHT的一種亞型，盡管目前還沒有明確的組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)來區(qū)分它們。

部分Graves病患者伴有血清IgG4水平升高，但目前報道較少且多為男性，組織學(xué)依據(jù)不足。此類疾病容易發(fā)展為Graves眼病[14]，對抗甲狀腺藥物非常敏感，抗甲狀腺治療后容易出現(xiàn)甲狀腺功能減退，不需要使用糖皮質(zhì)激素。

對于耐藥和具有侵襲性的甲狀腺疾病，需要警惕IgG4相關(guān)的甲狀腺疾病，并且應(yīng)對所有這些患者進(jìn)行免疫組化檢查以評估IgG4+/IgG[18]。在臨床環(huán)境中對其進(jìn)行正確的識別，對于進(jìn)一步了解其發(fā)病機(jī)制、病程及治療具有重要意義。

2.IgG4相關(guān)性垂體炎

垂體是IgG4-RD罕見的受累器官，IgG4相關(guān)性垂體炎(IgG4-RH)僅占全身IgG4-RD病例的1.5%。2004年，van der Vliet等[19]報告了首例IgG4-RH，為66歲女性，除唾液腺、胰腺和腹腔存在炎性假瘤外，CT發(fā)現(xiàn)蝶鞍腫塊，出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀腺功能減退。垂體活檢是診斷IgG4-RH的金標(biāo)準(zhǔn)，但其為侵入性檢查方法，為了避免經(jīng)蝶竇手術(shù)引發(fā)的并發(fā)癥，2011年Leporati等[20]提出了IgG4-RH替代診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)垂體單核細(xì)胞浸潤，淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞增多，每高倍鏡視野下可見10個以上的IgG4陽性細(xì)胞；(2)在垂體MRI中可見蝶鞍腫塊和(或)垂體柄增粗，其他組織活檢提示自身免疫性疾病，伴有IgG4陽性細(xì)胞浸潤；(3)血清中IgG4水平升高(>140 mg/dl)，糖皮質(zhì)激素治療后蝶鞍腫塊縮小，癥狀改善。Bernreuther等[21]回顧分析了29例最初被診斷為原發(fā)性垂體炎(淋巴細(xì)胞性垂體炎、肉芽腫性垂體炎和未明確診斷的垂體炎)的患者，根據(jù)組織學(xué)和免疫組化分析結(jié)果，12例(41.4%)可以重新歸類為IgG4-RH?？梢奍gG4-RH的病理結(jié)構(gòu)和免疫組化檢查結(jié)果可能與其他類型垂體炎無顯著差異，容易誤診。

目前IgG4-RH相關(guān)研究多以病例報道為主，回顧有關(guān)IgG4-RH臨床特點的相關(guān)綜述[20,22-25]，可以看出不同性別患者呈現(xiàn)出一些差異：男性發(fā)病率更高，年齡更大，血清IgG4水平更高，合并的受累器官更多；而女性則以孤立性垂體炎更多見。男性和女性在組織病理學(xué)特征和血漿細(xì)胞計數(shù)方面尚無法比較[26]，對糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)相當(dāng)。據(jù)此推測，IgG4-RH可能包括兩種不同形式：一種發(fā)生于中老年男性，主要是作為系統(tǒng)性IgG4-RD的一部分，具有高IgG4血清水平和其他器官的參與；另一種發(fā)生于年輕女性，可能為僅存在于垂體的一種自身免疫性疾病。Koide等[27]報道，1例女性分娩后不久出現(xiàn)IgG4-RH，接受潑尼松龍治療后垂體腫脹明顯緩解，垂體功能恢復(fù)，提示年輕女性垂體炎患者需要高度警惕IgG4-RH。

IgG4-RH尚缺乏全面的流行病學(xué)、臨床、血清學(xué)、組織病理學(xué)及免疫組化分析。IgG4-RH的診斷需謹(jǐn)慎，在沒有進(jìn)行垂體組織活檢時，建議只有在出現(xiàn)其他表現(xiàn)時[如其他器官受累和(或)血清IgG4升高時]，才可作出結(jié)論性診斷。此外，垂體炎和肥厚性硬腦膜炎是IgG4-RD顱內(nèi)受累的兩個主要表現(xiàn)，當(dāng)患者出現(xiàn)硬腦膜炎或因糖皮質(zhì)激素劑量減少而復(fù)發(fā)時，也應(yīng)考慮診斷IgG4-RH[28]。

3.IgG4相關(guān)性胰腺炎

IgG4相關(guān)性胰腺炎又稱為1型自身免疫性胰腺炎(AIP)，發(fā)病年齡多超過60歲，男性發(fā)病率約為女性的3倍，組織病理學(xué)特征包括大量漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤、胰周組織纖維化和部分胰腺內(nèi)外呈閉塞性靜脈炎表現(xiàn)。IgG4>140 mg/dl在1型AIP中具有很高的敏感性和特異性，目前IgG4>2倍的正常值(>280 mg/dl)已被用作國際共識診斷標(biāo)準(zhǔn)(ICDC)的1級標(biāo)準(zhǔn)[29]。1型AIP常表現(xiàn)為無痛性梗阻性黃疸，78%的1型AIP合并糖尿病，糖尿病可以發(fā)生在AIP之前(33%)、同時(52%)或在糖皮質(zhì)激素治療之后(14%)[30]，當(dāng)胰腺占位繼發(fā)糖尿病或既往糖尿病加重時應(yīng)該考慮此病。Yamada等[31]描述了1例79歲的女性1型AIP患者，糖尿病是其唯一表現(xiàn)，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療1個月后，其血糖水平控制平穩(wěn)，且并未使用降糖藥物?？梢?，AIP相關(guān)的高血糖癥狀可能在使用糖皮質(zhì)激素后完全消失。

4.IgG4相關(guān)的其他內(nèi)分泌腺疾病

與IgG4相關(guān)的腎上腺病變極為罕見，據(jù)報道其存在兩種形式，一種是IgG4相關(guān)的腎上腺鈣化纖維腫瘤[32]，病理表現(xiàn)為組織嚴(yán)重的纖維化、局灶性鈣化，只有稀疏的淋巴漿細(xì)胞浸潤；另一種是IgG4相關(guān)的腎上腺炎性假瘤[33]，病理檢查見有大量的IgG4陽性淋巴細(xì)胞，而沒有典型的纖維鈣化灶，這可能是腎上腺鈣化纖維瘤的前驅(qū)病變。目前報道的病例均為意外發(fā)現(xiàn)，無任何臨床癥狀，腎上腺皮質(zhì)激素正常，未記錄血清IgG4水平，采用手術(shù)切除治療，無糖皮質(zhì)激素治療數(shù)據(jù)。因此存在于腎上腺的無功能腫塊需要警惕IgG4相關(guān)的腎上腺病變，可能存在除手術(shù)以外的治療方法。

雖然與IgG4相關(guān)的甲狀旁腺病變目前尚無研究報道，早期報道RT可出現(xiàn)低鈣血癥，可能與甲狀旁腺參與了纖維炎癥有關(guān)[34]。有研究報道IgG4-RD患者出現(xiàn)明顯高鈣血癥[35]，甲狀旁腺素水平升高，但99mTc-MIBI顯像及甲狀腺超聲檢查未發(fā)現(xiàn)原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后甲狀旁腺激素和血清鈣水平逐漸恢復(fù)正常，表明高鈣血癥可能與IgG4-RD有關(guān)。

三、小結(jié)

IgG4-RD涉及多個系統(tǒng)病變，內(nèi)分泌腺病變相當(dāng)罕見。甲狀腺和垂體疾病在IgG4相關(guān)內(nèi)分泌疾病中所占比例最高，但其診斷仍存在困難。目前仍無足夠可靠的研究評估IgG4-RD與內(nèi)分泌疾病之間的聯(lián)系，但對于甲狀腺腫大伴或不伴甲狀腺功能減退、垂體占位伴或不伴垂體功能低下及胰腺占位繼發(fā)糖尿病或既往糖尿病加重均需考慮IgG4-RD的可能。